ES2276045T3 - Composiciones farmaceuticas para inhibidores de proteasa viral de hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica, que comprende: (a) un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la cual: ------ indica un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13 y 14; R 1 es H, halo, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, haloalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, cicloalcoxi C3 - 6, hidroxi o N(R 5 )2, en donde cada R 5 es independientemente H, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6; R 2 es H, halo, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, haloalquilo C1 - 6, tioalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, cicloalcoxi C3 - 6, alcoxialquilo C2 - 7, arilo C6 ¿ o 10 o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; estando dicho cicloalquilo, arilo o Het opcionalmente sustituido con R 6 , en donde R 6 es H, halo, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, alcoxi C1 - 6, cicloalcoxi C3 - 6, NO2, N(R 7 )2, NH-C(O)-R 7 o NH-C(O)-NH-R 7 , en donde cada R 7 es independientemente: H, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6; o R 6 es NH-C(O)-OR 8 en donde R 8 es alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6; R 3 es R 9 O- o R 9 NH-, en donde R 9 es alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 6; R 4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o tioalquilo C1 - 6 o un tautómero del mismo; (b) aproximadamente 0, 1 a 10% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas farmacéuticamente aceptables; y (c) uno o más aceites, vehículos o disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables; y cuando (c) es uno o más aceites farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica comprende adicionalmente: (d) opcionalmente, uno o más disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables; (e) opcionalmente, uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables; y (f) opcionalmente, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
Description
Composiciones farmacéuticas para inhibidores de
proteasa viral de hepatitis C.
La presente invención se refiere en general a
composiciones farmacéuticas de inhibidores de proteasa viral de
hepatitis C que tienen una biodisponibilidad mejorada, y a métodos
que usan estas composiciones para inhibir la replicación del virus
de la hepatitis C (HCV) y para el tratamiento de una infección por
HCV.
Recientemente se ha descubierto que ciertos
compuestos macrocíclicos son inhibidores potentes y específicos de
la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV). En particular, se ha
encontrado que los compuestos de la siguiente fórmula I son una
clase especialmente potente de inhibidores frente a la
NS3-serina-proteasa del HCV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- - - - - - indica
un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13
y 14;
R^{1} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
hidroxi o N(R^{5})_{2}, en donde cada R^{5} es
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{2} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, tioalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, alcoxialquilo
C_{2-7}, arilo C_{6 \ ó \ 10} o Het, en donde
Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete
miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está
opcionalmente sustituido con R^{6},
en donde R^{6} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-6}, NO_{2},
N(R^{7})_{2},
NH-C(O)-R^{7} o
NH-C(O)-NH-R^{7},
en donde cada R^{7} es independientemente H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o R^{6} es
NH-C(O)-OR^{8} en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{3} es R^{9}O- o R^{9}NH-, en donde
R^{9} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{4} es H o de uno a tres sustituyentes en
cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10,
11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente
independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o
tioalquilo C_{1-6}.
Véase Tsantrizos et al, solicitud de
EE.UU. nº de Serie 09/760.943, presentada el 16 de Enero de 2001 y
el documento WO 00/59929 (ambos Boehringer Ingelheim (Canada),
Ltd.), a los que ambos se denominan colectivamente en lo sucesivo
"Tsantrizos et al.".
Una característica estructural de los compuestos
de fórmula I es la presencia de la funcionalidad de ácido
carboxílico C-terminal, que se mostró que era
responsable no solamente de la potencia y reversibilidad observadas
para esta serie de inhibidores, sino también de la excelente
especifidad por la proteasa de HCV en comparación con otras
serina/cisteína-proteasas. Un inhibidor de
serina-proteasa de HCV como los compuestos de
fórmula I sería de esperar que fuera un agente antiviral que actúa
a través de un mecanismo nuevo, es decir, el bloqueo de la función
esencial codificada por virus para la replicación de HCV. Un fármaco
que actúe a través de este mecanismo suprimiría la replicación
viral de todos los genotipos de HCV y, por lo tanto, proporcionaría
ventajas apreciables para pacientes con hepatitis C crónica.
Un problema común entre los inhibidores de
proteasas es que estos compuestos son lipófilos y tienen una baja
solubilidad acuosa. Debido a la escasa solubilidad acuosa, las
preparaciones farmacéuticas convencionales sólidas y líquidas que
contienen estos inhibidores pueden no ser absorbidas por el paciente
de una manera satisfactoria. De los diversos factores que pueden
afectar a la biodisponibilidad de un fármaco cuando se administra
por vía oral (que incluyen la solubilidad acuosa, absorción del
fármaco a través del tracto gastrointestinal, resistencia de la
dosificación y efecto del primer paso), la solubilidad acuosa se
encuentra a menudo que está entre los factores más importantes. Los
compuestos escasamente solubles en agua exhiben a menudo una
absorción errática o incompleta en el tracto digestivo y, por tanto,
producen una respuesta menos que deseable.
Los compuestos de fórmula I son de iones
híbridos y son capaces de formar sales con ácidos y bases fuertes.
Los intentos de identificar las sales de estos compuestos en formas
sólidas, que mejorarían sustancialmente la solubilidad acuosa, no
han sido satisfactorios. Diversas sales de estos compuestos se ha
encontrado que son muy higroscópicas, reduciendo la estabilidad de
los compuestos. Además, las formulaciones de sales de estos
compuestos generalmente son propensas a la precipitación del ácido
libre parental en el tracto gastrointestinal. Los compuestos
representativos de fórmula I han mostrado una escasa
biodisponibilidad cuando se administran a animales en forma de una
suspensión acuosa, sugiriendo que las formulaciones convencionales
que contienen estos inhibidores pueden no ser absorbidas de una
manera satisfactoria. Por tanto, hay una necesidad en la técnica de
composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula I que tengan
una biodisponibilidad mejorada.
Se han descrito previamente métodos para
formular ciertos compuestos macrocíclicos lipófilos en forma de
formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, Cavanak, en la patente de
EE.UU. nº 4.388.307, describe la preparación de formulaciones
emulsionadas de ciclosporinas disponibles en el comercio, y Hauer
et al., en la patente de EE.UU. nº 5.342.625 y Meizner et
al. en el documento WO 93/20833 describen la preparación de
microemulsiones de ciclosporina y pre-concentrados
de microemulsiones. Komiya et al., patente de EE.UU. nº
5.504.068, describe adicionalmente la preparación de formulaciones
tópicas mejoradas de ciclosporina.
Ejemplos de formulaciones
"auto-emulsionantes" de compuestos lipófilos
incluyen los de Lipari et al., documento WO 96/36316, que
describe un pre-concentrado
auto-emulsionable que comprende un compuesto
lipófilo, succinato de
d-alfa-tocoferil-polietilenglicol
1000 (TPGS) y una fase lipófila. Gao et al., en la patente de
EE.UU. nº 6.121.313, describe una formulación
auto-emulsionable de un inhibidor de
piranona-proteasa que comprende el compuesto de
piranona, una mezcla de mono- y di-glicéridos, uno o
más disolventes y uno o más tensioactivos; y Gao et al., en
la patente de EE.UU. nº 6.231.887 B1 describen una formulación
auto-emulsionable de un inhibidor de
piranona-proteasa que comprende el compuesto de
piranona, una amina, uno o más disolventes y uno o más
tensioactivos.
Yu et al., en las patentes de EE.UU. nº
5.360.615 y 5.071.643, describen la preparación de un sistema
disolvente para aumentar la solubilidad de compuestos ácidos
básicos o anfóteros por ionización parcial, que comprende una
mezcla de polietilenglicol, hidróxido o ion de hidrógeno y agua.
Morton et al., en la patente de EE.UU. nº 5.376.688
describen soluciones de agentes farmacéuticos ácidos, básicos o
anfóteros que comprenden el agente farmacéutico, una especie iónica
y un sistema disolvente. Bhagwat et al., en la patente de
EE.UU. nº 6.056.977 explica el uso de una matriz basada en
polisacáridos para la liberación sostenida de una sulfonilurea. A
pesar de estos avances, continúa habiendo una necesidad en la
técnica de composiciones orales de los compuestos de iones híbridos
de fórmula I que tengan una biodisponibilidad mejorada.
La presente invención supera los problemas
anteriormente mencionados proporcionando composiciones farmacéuticas
de los compuestos de fórmula I que tienen una biodisponibilidad
mejorada en comparación con las formulaciones farmacéuticas
convencionales. En particular, las composiciones específicas de la
presente invención han demostrado excelentes perfiles de disolución
in vitro y tienen aumentos considerables conseguidos en la
biodisponibilidad en comparación con las formulaciones
farmacéuticas convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención abarcan una amplia diversidad de tipos de composiciones,
pero todas comprenden un compuesto de fórmula I junto con una o más
aminas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones de la
presente invención pueden incluir uno o más ingredientes adicionales
dependiendo del tipo de composición contemplada, por ejemplo,
disolventes farmacéuticamente aceptables, tensioactivos, aceites,
polímeros, etc., como se describirá más en detalle con
posterioridad. La presente invención se dirige también a métodos
para elaborar estas composiciones, como se describe con
posterioridad.
En una realización general, la composición
farmacéutica de la presente invención comprende:
(a) un compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
- - - - - - indica
un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13
y 14;
R^{1} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
hidroxi o N(R^{5})_{2}, en donde cada R^{5} es
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{2} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, tioalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, alcoxialquilo
C_{2-7}, arilo C_{6 \ ó \ 10} ó Het, en donde
Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete
miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está
opcionalmente sustituido con R^{6},
en donde R^{6} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-6}, NO_{2},
N(R^{7})_{2},
NH-C(O)-R^{7} o
NH-C(O)-NH-R^{7}
en donde cada R^{7} es independientemente H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o R^{6} es
NH-C(O)-OR^{8} en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{3} es R^{9}O- o R^{9}NH-, en donde
R^{9} es alquilo C_{1-6} o
cicloalqui-lo C_{3-6};
R^{4} es H o de uno a tres sustituyentes en
cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10,
11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente
independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o
tioalquilo C_{1-6}
o un tautómero del mismo;
(b) aproximadamente 0,1 a 10% en peso de una
amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas
farmacéuticamente aceptables; y
(c) uno o más aceites, vehículos o disolventes
hidrófilos farmacéuticamente aceptables;
y cuando (c) es uno o más aceites
farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica comprende
adicionalmente:
(d) opcionalmente, uno o más disolventes
hidrófilos farmacéuticamente aceptables;
(e) opcionalmente, uno o más polímeros
farmacéuticamente aceptables; y
(f) opcionalmente, uno o más tensioactivos
farmacéuticamente aceptables;
y cuando (c) es uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica comprende
adicionalmente:
(d) opcionalmente, uno o más tensioactivos
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto importante de la presente invención
incluye un método para inhibir la replicación del virus de la
hepatitis C exponiendo el virus a una cantidad inhibidora de
NS3-proteasa viral de la hepatitis C de una
composición farmacéutica de la presente invención.
Otro aspecto importante de la presente invención
incluye un método para tratar una infección viral de hepatitis C en
un mamífero administrando al mamífero que lo necesita una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la
presente invención.
La Figura 1 muestra los perfiles de disolución
in vitro de tres formulaciones según la presente invención
que contienen trometamina (SEDDS y dispersión sólida) y una
formulación comparativa sin trometamina (1% de CMC/0,2% de Tween
20).
La Figura 2 muestra los perfiles de disolución
in vitro de una formulación de granulación húmeda según la
presente invención que contiene trometamina y una formulación
comparativa sin trometamina.
A los términos no específicamente definidos en
la presente memoria descriptiva se les debe proporcionar los
significados que se les proporcionaría por un experto en la técnica
teniendo en cuenta la descripción y el contexto. Sin embargo, como
se usan en la presente memoria descriptiva, salvo que se especifique
lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen el
significado indicado y están adheridas a los mismos las siguientes
convenciones.
En los grupos, radicales y restos definidos con
posterioridad, el número de átomos de carbono está especificado a
menudo después del grupo, por ejemplo, alquilo
C_{1-6} significa un grupo o radical alquilo que
tiene 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que
comprenden dos o más subgrupos, el grupo nombrado en último lugar
es el punto de unión del radical, por ejemplo, "tioalquilo"
significa un radical monovalente de fórmula
HS-Alk-. Salvo que se especifique otra cosa con
posterioridad, el control de las definiciones de términos
convencionales y valencias de átomos estables convencionales son
supuestos y conseguidos en todas las fórmulas y grupos.
El término "alquilo
C_{1-6}", como se usa en la presente memoria
descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente, significa
sustituyentes de alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada,
que contienen de uno a seis átomos de carbono e incluye, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo hexilo,
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo y
1,1-dimetiletilo.
El término "cicloalquilo
C_{3-6}", como se usa en la presente memoria
descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente, significa
un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de
carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término "alcoxi
C_{1-6}", como se usa en la presente memoria
descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente, significa
el sustituyente alquilo C_{1-6}-O-
en el que el grupo alquilo se define como anteriormente y contiene
hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi,
1-metiletoxi, butoxi y
1,1-dimetiletoxi. Este último sustituyente es
conocido comúnmente como terc-butoxi.
El término "cicloalcoxi
C_{3-6}", como se usa en la presente memoria
descriptiva, solo o en combinación con otro sustituyente, significa
el sustituyente cicloalquilo
C_{3-6}-O- que contiene de 3 a 6
átomos de carbono.
El término "halo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa un sustituyente de halógeno
seleccionado entre bromo, cloro, flúor o yodo.
El término "haloalquilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, solo o en combinación con
otro sustituyente, sustituyentes de alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen uno o más átomos de hidrógeno sustituidos con
un halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor o yodo.
El término "tioalquilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, solo o en combinación con
otro sustituyente, sustituyentes de alquilo acíclicos de cadena
lineal o ramificada que contienen un grupo tiol (HS) como
sustituyente. Un ejemplo de un grupo tioalquilo es tiopropilo, por
ejemplo, HS-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, que es un
ejemplo de un grupo tiopropilo.
El término "arilo C_{6} o C_{10}", como
se usa en la presente memoria descriptiva, solo o en combinación
con otro sustituyente, significa un sistema monocíclico aromático
que contiene 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico aromático
que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye un
sistema de anillos fenilo o naftilo.
El término "Het", como se usa en la
presente memoria descriptiva, solo o en combinación con otro
sustituyente, significa un sustituyente monovalente derivado de la
separación de un átomo de hidrógeno de un heterociclo saturado o
insaturado (incluidos los aromáticos) de cinco, seis o siete
miembros que contiene átomos de carbono y de uno a cuatro
heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre. Ejemplos de heterociclos adecuados incluyen:
tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano,
morfolina, pirimidina o
El término "Het" incluye también un
heterociclo como se definió anteriormente condensado a uno o más de
otros ciclos, ya sean heterociclos o cualquier otro ciclo. Uno de
estos ejemplos incluye
tiazolo[4,5-b]piridina. Aunque
generalmente está abarcado por el término "Het", el término
"heteroarilo", como se usa en la presente memoria descriptiva,
define precisamente un heterociclo insaturado para el que los
enlaces dobles forman un sistema aromático. Ejemplos adecuados de
un sistema aromático incluyen: quinolina, indol, piridina,
El término "oxo" significa un grupo con
enlace doble (=O) unido como un sustituyente.
El término "tio" significa un grupo con un
enlace doble (=S) unido como un sustituyente.
La expresión "compuestos de la invención",
y expresiones equivalentes, están destinadas a abarcar los
compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente memoria
descriptiva, incluidos sus tautómeros e isómeros, cuando el
contexto lo permita. En general, los compuestos de la invención y
las fórmulas que indican los compuestos de la invención se entiende
que incluyen solamente los compuestos estables de los mismos y
excluyen los compuestos inestables, incluso si un compuesto
inestable puede considerarse que está literalmente abarcado por la
fórmula del compuesto.
La expresión "compuesto estable" significa
un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el
aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de
reacción y la formulación en forma de una composición farmacéutica
eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tuviera una "valencia
libre" o que fuera un "carbanión" no es un compuesto
contemplado por la invención.
La expresión "composición farmacéutica de la
invención" y las expresiones equivalentes están destinadas a
abarcar todos los diversos tipos de composiciones farmacéuticas que
se describen con posterioridad, a menos que esté claro a partir del
contexto que se esté haciendo referencia a un tipo particular de
composición farmacéutica dentro del alcance de la invención.
La expresión "farmacéuticamente aceptable",
con respecto a una sustancia, como se usa en la presente memoria
descriptiva, significa una sustancia que, dentro del alcance de un
criterio médico adecuado, es adecuada para ser usada en contacto
con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una
toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y similares,
compatible con una relación ventaja/riesgo razonable, y eficaz para
el uso previsto cuando la sustancia se usa en una composición
farmacéutica.
El término "semi-sólido"
significa un material que no es sólido (comportamiento elástico) ni
líquido (comportamiento viscoso) y posee las características tanto
de viscosidad como de elasticidad. Ejemplos de materiales
semi-sólidos incluyen geles, ungüentos, cremas y
líquidos altamente viscosos.
El término "aproximadamente" significa
dentro de 20%, preferentemente dentro de 10% y, más preferentemente,
dentro de 5% de un valor o intervalo dado. Por ejemplo,
"aproximadamente 10%" significa de 8% a 12%, preferentemente
de 9% a 11% y, más preferentemente, de 9,5% a 10,5%. cuando el
término "aproximadamente" está asociado con un intervalo de
valores, por ejemplo, "aproximadamente X a Y%", el término
"aproximadamente" está destinado a modificar los valores tanto
inferiores (X) como superiores (Y) del intervalo citado. Por
ejemplo, "aproximadamente 0,1 a 10%" es equivalente a
"aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%".
Todos los porcentajes citados para las
cantidades de ingredientes en las composiciones son porcentajes en
peso con respecto a la composición completa.
Los términos "isómeros" o
"estereoisómeros" significan compuestos que tienen el mismo
número y clase de átomos y, por tanto, el mismo peso molecular,
pero difieren con respecto a la disposición o configuración de los
átomos en el espacio. El término incluye isómeros ópticos e isómeros
geométricos.
La expresión "isómero óptico" significa un
isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o de rotación
restringida que da lugar a planos disimétricos perpendiculares (por
ejemplo, ciertos bifenilos, alenos y
espiro-compuestos) y puede rotar en el plano de la
luz polarizada. Como existen centros asimétricos y otras estructuras
químicas en los compuestos de fórmula I que pueden dar lugar a
isomerismo óptico, la invención contempla sus isómeros ópticos y
mezclas. Los compuestos de fórmula I incluyen átomos de carbono
asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros
aislados, racematos y como mezclas de enantiómeros y
diastereoisómeros. Normalmente, estos compuestos se prepararán en
forma de una mezcla racémica. Sin embargo, si se desea, estos
compuestos pueden ser preparados o aislados como isómeros ópticos
puros, es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros
individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Los
estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan por
síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos que
contienen los centros quirales deseados o por preparación de
mezclas de productos enantiómeros seguida de separación, como
conversión en una mezcla de diastereoisómeros seguida de separación
o recristalización, técnicas cromatográficas, uso de agentes
quirales de resolución o separación directa de los enantiómeros en
columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de una
estereoquímica particular están disponibles en el comercio o bien se
preparan mediante los métodos descritos con posterioridad y son
resueltos por técnicas bien conocidas en el estado de la
técnica.
El término "enantiómero" significa un par
de isómeros ópticos que no son imágenes especulares superponibles
uno de otro.
El término "diastereoisómeros" significa
isómeros ópticos que no son imágenes especulares uno de otro.
La expresión "mezcla racémica" significa
una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros
individuales.
La expresión "mezcla no racémica" significa
una mezcla que contiene partes no iguales de enantiómeros o
estereoisómeros individuales.
La expresión "isómeros geométrico"
significa un isómero estable que resulta de la libertad de rotación
restringida alrededor de enlaces dobles (por ejemplo,
cis-2-buteno y
trans-2-buteno) o en una estructura
cíclica (por ejemplo,
cis-1,3-diclorociclobutano y
trans-1,3-diclorociclobutano). Como
los enlaces dobles carbono-carbono (olefínicos),
estructuras cíclicas y similares pueden estar presentes en los
compuestos de fórmula I, la invención contempla cada uno de los
diversos isómeros geométricos estables y sus mezclas que resultan de
la disposición de los sustituyentes alrededor de estos enlaces
dobles y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los
isómeros se nombran usando la convención cis/trans.
Algunos de los compuestos de fórmula I pueden
existir en más de una forma tautómera. Como se mencionó
anteriormente, los compuestos de fórmula I incluyen todos estos
tautómeros.
En general, todas las formas tautómeras y formas
isómeras y mezclas de las mismas, por ejemplo isómeros geométricos
individuales, estereoisómeros, isómeros ópticos o mezclas racémicas
o no racémicas de isómeros, de una estructura química o compuesto
están incluidas, salvo que la estereoquímica o forma isómera
específica esté específicamente indicada en el nombre o estructura
del compuesto.
El término "paciente" incluye mamíferos
tanto humanos como no humanos.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad de compuesto según la invención
que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, es
suficiente para efectuar el tratamiento de la infección viral de
hepatitis C. Esta cantidad terapéuticamente eficaz puede ser
determinada rutinariamente por un experto ordinario en la técnica
que tome en consideración sus propios conocimientos, la técnica
anterior y esta descripción.
Los términos "tratar" o "tratamiento"
significan el tratamiento de una infección viral de hepatitis C en
un paciente, e incluyen:
- (i)
- prevenir la aparición de la infección viral de hepatitis C en un paciente, en particular cuando este paciente está predispuesto a tal estado de enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado que la tenga;
- (ii)
- inhibir o mejorar la infección viral de hepatitis C, es decir, detener o ralentizar su desarrollo; o
- (iii)
- aliviar la infección viral de hepatitis C, es decir, provocar una regresión o cura del estado de enfermedad.
Una primera realización que se denomina en la
presente memoria descriptiva sistema
"co-disolvente" se dirige a una composición
farmacéutica que comprende:
(a) un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- - - - - - indica
un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13
y 14;
R^{1} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
hidroxi o N(R^{5})_{2}, en donde cada R^{5} es
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{2} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, tioalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, alcoxialquilo
C_{2-7}, arilo C_{6 \ ó \ 10} ó Het, en donde
Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete
miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está
opcionalmente sustituido con R^{6},
en donde R^{6} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-6}, NO_{2},
N(R^{7})_{2},
NH-C(O)-R^{7} o
NH-C(O)-NH-R^{7}
en donde cada R^{7} es independientemente H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o R^{6} es
NH-C(O)-OR^{8} en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{3} es R^{9}O- o R^{9}NH-, en donde
R^{9} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{4} es H o de uno a tres sustituyentes en
cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10,
11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente
independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o
tioalquilo C_{1-6};
o un tautómero del mismo;
(b) aproximadamente 0,1 a 10% en peso de una
amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas
farmacéuticamente aceptables; y
(c) uno o más disolventes hidrófilos
farmacéuticamente aceptables.
La cantidad del ingrediente activo (compuesto de
fórmula (I)) que puede estar presente en la composición del sistema
de co-disolvente puede variar ampliamente o ser
ajustada ampliamente dependiendo de la vía de administración
prevista, la potencia del ingrediente activo particular que se esté
usando, la gravedad de la infección viral de hepatitis C y la
concentración requerida. En una realización particular, el compuesto
de fórmula (I) está presente en la composición del sistema
co-disolvente en una cantidad de aproximadamente 1%
a 50% en peso, preferentemente de aproximadamente 5% a 30% en peso,
más preferentemente de aproximadamente 5% a 15% en peso.
Las aminas farmacéuticamente aceptables útiles
en las composiciones incluye, por ejemplo, alquilamina
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amina o tri-(alquil
C_{1-6})-amina, en las que uno o
más grupos alquilo de las mismas pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos hidroxi, o alquilendiamino
C_{1-6}, un aminoácido básico o hidróxido de
colina, o sus mezclas. Aminas específicas incluyen etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina,
tris(hidroximetil)aminometano, etilendiamina o
dimetilaminoetanol, o sus mezclas. Una amina preferida es
tris(hidroximetil)aminometano (también denominado
"Tris" o "Trometamina"). La amina está presente en una
cantidad de aproximadamente 0,1 a 10% en peso, más preferentemente
en una cantidad de aproximadamente 0,5% a 7% en peso; incluso más
preferentemente de aproximadamente 0,5% a 5% en peso.
Los disolventes hidrófilos farmacéuticamente
aceptables útiles en la composición incluyen, por ejemplo,
propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol (por ejemplo,
PEG 400), glicerol, etanol, dimetil-isosórbido,
glicofurol, carbonato de propileno,
dimetil-acetamida, agua o sus mezclas;
preferentemente, propilenglicol, polietilenglicol, etanol, agua o
sus mezclas. Un disolvente preferido es una mezcla de
propilenglicol, etanol y agua. La cantidad de disolvente(s)
en la composición puede variar dentro de un amplio intervalo y la
cantidad óptima para una composición particular dependerá del tipo
y la cantidad de los demás ingredientes en la composición, como se
puede determinar fácilmente por el correspondiente experto. Sin
embargo, en general, el (o los) disolvente(s) está(n)
presente en una cantidad de aproximadamente 40% a 99% en peso,
preferentemente de aproximadamente 80% a 99% en peso, más
preferentemente de aproximadamente 80% a 90% en peso.
Una realización particular del sistema
co-disolvente se dirige a una composición
farmacéutica, que comprende:
- (a)
- aproximadamente 5% a 30% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,5% a 7% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; y
- (c)
- aproximadamente 40% a 99% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
Una realización particular adicional del sistema
co-disolvente se dirige a una composición
farmacéutica, que comprende:
- (a)
- aproximadamente 5% a 15% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,5% a 5% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; y
- (c)
- aproximadamente 80% a 99% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
Una realización particular adicional del sistema
co-disolvente se dirige a una composición
farmacéutica, que comprende:
- (a)
- aproximadamente 5% a 15% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,5% a 5% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable; y
- (c)
- aproximadamente 80% a 90% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
La composición del sistema
co-disolvente se puede preparar de una manera
convencional, por ejemplo, disolviendo la o las aminas en el o los
disolventes farmacéuticamente aceptables, añadiendo el compuesto de
fórmula (I) a la solución resultante y mezclando seguidamente la
solución resultante hasta que todo o sustancialmente todo el
compuesto de fórmula I se solubiliza en la solución. Este método
para preparar la composición constituye otro aspecto de la presente
invención. La solución resultante se formula seguidamente en la
forma de dosificación deseada como formas de dosificación tópica,
parenteral y, en particular, oral.
Una segunda realización que se denomina en la
presente memoria descriptiva el "sistema basado en lípidos" se
dirige a una composición farmacéutica que comprende:
\newpage
(a) un compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
- - - - - - indica
un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13
y 14;
R^{1} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
hidroxi o N(R^{5})_{2}, en donde cada R^{5} es
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{2} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, tioalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, alcoxialquilo
C_{2-7}, arilo C_{6 \ ó \ 10} o Het, en donde
Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete
miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está
opcionalmente sustituido con R^{6},
en donde R^{6} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-6}, NO_{2},
N(R^{7})_{2},
NH-C(O)-R^{7} o
NH-C(O)-NH-R^{7}
en donde cada R^{7} es independientemente H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o R^{6} es
NH-C(O)-OR^{8} en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{3} es R^{9}O- o R^{9}NH-, en donde
R^{9} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{4} es H o de uno a tres sustituyentes en
cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10,
11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente
independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o
tioalquilo C_{1-6} o un tautómero del mismo;
(b) aproximadamente 0,1 a 10% en peso de una
amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas
farmacéuticamente aceptables;
(c) uno o más aceites farmacéuticamente
aceptables;
(d) opcionalmente, uno o más disolventes
hidrófilos farmacéuticamente aceptables;
(e) opcionalmente, uno o más polímeros
farmacéuticamente aceptables; y
(f) opcionalmente, uno o más tensioactivos
farmacéuticamente aceptables.
La cantidad del ingrediente activo (compuesto de
fórmula (1) que puede estar presente en la composición del sistema
basado en lípidos puede variar ampliamente o ser ajustada
ampliamente dependiendo de la vía de administración prevista, la
potencia del ingrediente activo particular que se esté usando, la
gravedad de la infección viral de hepatitis C y la concentración
requerida. En una realización particular, el compuesto de fórmula
(1) está presente en el sistema basado en lípidos en una cantidad
de aproximadamente 1% a 50% en peso, preferentemente de
aproximadamente 5% a 30% en peso, más preferentemente de
aproximadamente 10% a 20% en peso.
Las aminas farmacéuticamente aceptables útiles
en esta composición incluyen algunas aminas como se describió
anteriormente para el sistema de
"co-disolvente". La amina está presente en una
cantidad de aproximadamente 0,1 a 10% en peso, más preferentemente
en una cantidad de aproximadamente 0,1% a 7% en peso; incluso más
preferentemente de aproximadamente 0,1% a 5% en peso.
Los aceites farmacéuticamente aceptables útiles
en la composición incluyen una amplia gama de materiales inmiscibles
con agua como, por ejemplo, mono-, di- o
tri-glicéridos de cadena media o larga, aceites
vegetales como aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de
escualeno, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de canola,
aceite de maíz, aceite de soja, aceite de alazor y aceite de soja,
aceites de pescados, aceites aromatizados, vitaminas insolubles en
agua, ácidos grasos y sus mezclas. Los aceites más preferidos
incluyen mono-, di- o tri-glicéridos de ácidos
grasos caprílicos; mono-, di- o tri-glicéridos de
ácidos grasos cápricos; ácido oleico y sus mezclas. Algunos aceites
preferidos incluyen los disponibles en el comercio bajo los nombres
comerciales: Capmul MCM, Capmul MCM C-8, Capmul MCM
C-10, Capmul PG-8, Miglyol 810,
Captex 355, Miglyon 812, Captex 200, Myvacet, Myverol
18-92, Maisine y Arlacel 186. La cantidad de
aceite(s) en la composición puede variar dentro de un amplio
intervalo, y la cantidad óptima para una composición particular
dependerá del tipo y la cantidad de los demás ingredientes en la
composición, como se puede determinar por un técnico farmacéutico
experto. Sin embargo, en general el aceite farmacéuticamente
aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 99%
en peso, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 20%
a 70% en peso.
En ciertas circunstancias, por ejemplo, para los
fines de aumentar la solubilidad o mejorar la dispersabilidad, se
pueden usar opcionalmente en la composición disolventes hidrófilos
farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo,
propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol (por ejemplo,
PEG 400), glicerol, etanol, dimetil-isosórbido,
glicofurol, carbonato de propileno,
dimetil-acetamida, agua o sus mezclas;
preferentemente, propilenglicol, polietilenglicol, etanol, agua o
sus mezclas. Un disolvente preferido es una mezcla de
propilenglicol, etanol y agua. La cantidad de disolvente en la
composición puede variar dentro de un amplio intervalo y la
cantidad óptima para una composición particular dependerá del tipo y
la cantidad de los demás ingredientes en la composición, como se
puede determinar fácilmente por un experto. Sin embargo, en general
el (o los) disolvente(s) está(n) presente en una cantidad
hasta 70% en peso, preferentemente de aproximadamente 10 a 30% en
peso.
Para ajustar la viscosidad de las formulaciones
o para mejorar la estabilidad, se pueden usar opcionalmente en la
composición polímeros farmacéuticamente aceptables que incluyen, por
ejemplo, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 1000, PEG 1500, PEG
3350, PEG 6000 y PEG 8000), polivinilpirrolidonas (Por ejemplo,
Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF,
Kollidon 90 PF etc.), poli(alcoholes vinílicos), derivados
de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropil-celulosa (HPC)), poliacrilatos,
polimetacrilatos, azúcares (por ejemplo, lactosa), polioles y sus
mezclas. Cuando se usa en la composición, el polímero
farmacéuticamente aceptable está presente preferentemente en una
cantidad hasta 50% en peso, preferentemente de aproximadamente 1 a
20% en peso.
Para facilitar la auto-emulsión,
se pueden usar opcionalmente en la composición tensioactivos
farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, derivados
de vitaminas como vitamina E TPGS (succinato de
d-alfa-tocoferil-polietilenglicol
1000), aceites de polioxil-ricino (por ejemplo,
Cremophor EL), aceites de ricino
polioxil-hidrogenados, polisorbatos (por ejemplo,
Tween 80), peglicol 6-oleato, poli(estearatos
de oxietileno), glicéridos poliglicolisados (por ejemplo, Gelucire
44/14) o poloxámeros (por ejemplo, Pluronic F68),
lauril-sulfato de sodio y sus mezclas. Los
tensioactivos preferidos incluyen vitamina E TPFS, aceite de ricino
polioxil 40-hidrogenado o aceite de ricino polioxil
35, y sus mezclas.
Cuando se usa en la composición, el tensioactivo
está presente preferentemente en una cantidad hasta aproximadamente
70% en peso, preferentemente de aproximadamente 20% a 50% en peso.
Este tipo de sistema basado en lípidos de la presente invención,
que incorpora adicionalmente un tensioactivo, se denomina
generalmente en la presente memoria descriptiva "sistema de
suministro de fármacos auto-emulsionante" o
"SEDDS".
Una realización particular de la composición de
SEDDS según la presente invención se dirige a una composición
farmacéutica, que comprende:
- (a)
- aproximadamente 5% a 30% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,1% a 7% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable;
- (c)
- aproximadamente 1% a 99% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable;
- (d)
- hasta aproximadamente 70% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable;
- (e)
- opcionalmente, hasta aproximadamente 50% en peso de un polímero farmacéuticamente aceptable; y
- (f)
- hasta aproximadamente 70% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Una realización particular adicional de la
composición de SEDDS según la presente invención se dirige a una
composición farmacéutica, que comprende:
- (a)
- aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,1% a 5% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable;
- (c)
- aproximadamente 20% a 70% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable;
- (d)
- aproximadamente 10% a 30% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable;
- (e)
- opcionalmente, aproximadamente 1% a 20% en peso de un polímero farmacéuticamente aceptable; y
- (f)
- aproximadamente 20% a 50% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Una realización particular adicional de la
composición de SEDDS según la presente invención se dirige a una
composición farmacéutica, que comprende:
- (a)
- aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,1% a 5% en peso de tris(hidroximetil)aminometano;
- (c)
- aproximadamente 20% a 70% en peso de un mono- o di-glicérido de ácido graso caprílico o un mono- o di-glicérido de ácido graso cáprico, o mezclas de los mismos;
- (d)
- aproximadamente 10% a 30% en peso de una mezcla de propilenglicol, etanol y, opcionalmente, agua; disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable;
- (e)
- opcionalmente, aproximadamente 1% a 20% en peso de polietilenglicol o polivinilpirrolidona; y
- (f)
- aproximadamente 20% a 50% en peso de succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000 o aceite de polioxil 35-ricino (Cremophor EL).
La composición de sistema basado en lípidos se
puede preparar de una manera convencional, por ejemplo, mediante un
método que comprende: mezclar conjuntamente los componentes
líquidos, por ejemplo, el o los aceites farmacéuticamente
aceptables y cualquier tensioactivo o tensioactivos y disolventes;
disolver la o las aminas y polímeros farmacéuticamente aceptables
en la mezcla resultante; calentar opcionalmente la mezcla obtenida
si es necesario lo suficiente para fundir uno o más de los
componentes de la mezcla; añadir el compuesto de fórmula (I) a la
mezcla resultante y mezclar adicionalmente hasta que todo o
sustancialmente todo el compuesto de fórmula I se solubilice. Este
método para preparar la composición constituye otro aspecto de la
presente invención. La solución resultante se formula seguidamente
de forma opcional en la forma de dosificación deseada, por ejemplo,
cápsulas, que incluyen cápsulas de envoltura dura o de gelatina
blanda (por ejemplo, cápsulas de gelatina duras o blandas), por
medio de una tecnología de elaboración conocida. La composición
puede estar también en la forma de una solución líquida o
semi-sólida para una administración oral,
parenteral, rectal o tópica. Ejemplos de estas cápsulas de gelatina
blanda que pueden ser usadas incluyen las descritas en el documento
EP 649.651 B1 y en la patente de EE.UU. 5.985.321.
La presente invención contempla e incluye
también diversas formas de dosificación sólidas de la composición
de la presente invención, como dispersiones y granulaciones
sólidas.
La dispersión sólida de la composición de la
presente invención comprende:
(a) un compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
- - - - - - indica
un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13
y 14;
R^{1} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
hidroxi o N(R^{5})_{2}, en donde cada R^{5} es
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{2} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, tioalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, alcoxialquilo
C_{2-7}, arilo C_{6 \ ó \ 10} o Het, en donde
Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete
miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en que dicho cicloalquilo, arilo o Het está
opcionalmente sustituido con R^{6},
en donde R^{6} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-6}, NO_{2},
N(R^{7})_{2},
NH-C(O)-R^{7} o
NH-C(O)-NH-R^{7}
en donde cada R^{7} es independientemente H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o R^{6} es
NH-C(O)-OR^{8} en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{3} es R^{9}O- o R^{9}NH-, en donde
R^{9} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{4} es H o de uno a tres sustituyentes en
cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10,
11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente
independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o
tioalquilo C_{1-6}
o un tautómero del mismo;
(b) aproximadamente 0,1 a 10% en peso de una
amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas
farmacéuticamente aceptables;
(c) uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables; y
(d) opcionalmente, uno o más tensioactivos
farmacéuticamente aceptables.
La cantidad del ingrediente activo (compuesto de
fórmula (I)) que puede estar presente en la composición de la
dispersión sólida puede variar ampliamente o ser ajustada
ampliamente dependiendo de la vía de administración prevista, la
potencia del ingrediente activo particular que se esté usando, la
gravedad de a infección viral de hepatitis C y la concentración
requerida. En una realización particular, el compuesto de fórmula
(I) está presente en la dispersión sólida en una cantidad de
aproximadamente 1% a 50% en peso, preferentemente de aproximadamente
5% a 30% en peso, más preferentemente de aproximadamente 10% a 20%
en peso.
Las aminas farmacéuticamente aceptables útiles
en esta composición incluyen, por ejemplo, las mismas aminas que se
describieron anteriormente para el sistema
"co-disolvente". La amina está presente en una
cantidad de aproximadamente 0,1 a 10% en peso, más preferentemente
en una cantidad de aproximadamente 0,1% a 7% en peso; incluso más
preferentemente de aproximadamente 0,1% a 5% en peso.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que
pueden ser usados en la composición incluyen cualquier sustancia
que pueda retener eficazmente el ingrediente activo de fórmula (I)
en estado dispersado en una forma de dosificación sólida final. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por
ejemplo, polímeros farmacéuticamente aceptables y ureas
farmacéuticamente aceptables. Los vehículos preferidos incluyen
polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG
4600, PEG 6000 y PEG 8000), polivinilpirrolidonas (por ejemplo,
Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF,
Kollidon 90 PF etc.), poli(alcoholes vinílicos), derivados
de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC)), poliacrilatos, polimetacrilatos,
glicéridos poliglicolizados, ureas, azúcares (por ejemplo, lactosa),
polioles y sus mezclas. El mejor vehículo para ser usado en una
composición particular dependerá de una diversidad de factores,
incluidos los demás ingredientes en la composición y el método
específico que va a ser empleado en la preparación de la
composición, por ejemplo, co-fusión o
co-precipitación, como se expone con posterioridad.
Por ejemplo, cuando se prepara la composición usando el
procedimiento de co-fusión, es deseable usar un
vehículo que se pueda fundir bajo condiciones de laboratorio
adecuadas, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100ºC,
preferentemente menos de aproximadamente 80ºC. Cuando se prepara la
composición usando el procedimiento de
co-precipitación, es deseable usar un vehículo que
pueda ser disuelto en un disolvente hidrófilo adecuado junto con los
demás ingredientes, de forma que pueda tener lugar la
co-precipitación.
La cantidad de vehículo farmacéuticamente
aceptable puede variar dentro de un amplio intervalo, y la cantidad
óptima para una composición particular dependerá nuevamente de los
ingredientes en la composición y del método de preparación que se
vaya a emplear, y puede ser fácilmente determinada por el experto
farmacéutico. Sin embargo, en general, el vehículo
farmacéuticamente aceptable puede estar presente en la composición
de la dispersión sólida en una cantidad hasta aproximadamente 1 a
99% en peso, preferentemente de forma aproximada 60% a 80% en
peso.
Con el fin de conseguir un rendimiento de
dispersión y disolución mejorado, se pueden usar opcionalmente
tensioactivos farmacéuticamente aceptables en la composición que
incluyen, por ejemplo, derivados de vitaminas como vitamina E TPGS
(succinato de
d-alfa-tocoferil-polietilenglicol
1000), aceites de polioxil-ricino (por ejemplo,
Cremophor EL), aceites de ricino
polioxil-hidrogenados, polisorbatos (por ejemplo,
Tween 20), peglicol 6-oleato, poli(estearatos
de oxietileno), glicéridos poliglicolizados como
lauroil-macroglicéridos (Gelucire 44/14),
poloxámeros como copolímero de bloques de
polioxipropileno-polioxietileno (Pluronic F68),
lauril-sulfato de sodio (SLS) y sus mezclas. Los
tensioactivos preferidos incluyen vitamina E PTGS, Pluronic F68 o
lauril-sulfato de sodio, y sus mezclas. Cuando se
usa en la composición, el tensioactivo está presente preferentemente
en una cantidad hasta aproximadamente 50% en peso, preferentemente
de aproximadamente 1% a 20% en peso.
Una realización particular de la composición de
dispersión sólida se dirige a una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- aproximadamente 5% a 30% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,1% a 7% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable;
- (c)
- aproximadamente 1% a 99% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- hasta aproximadamente 50% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Una realización particular adicional de la
composición de dispersión sólida se dirige a una composición
farmacéutica que comprende:
- (a)
- aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,1% a 5% en peso de una amina farmacéuticamente aceptable;
- (c)
- aproximadamente 60% a 80% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (d)
- aproximadamente 1% a 20% en peso de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
Una realización particular adicional de la
composición de dispersión sólida se dirige a una composición
farmacéutica que comprende:
- (a)
- aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,1% a 5% en peso de tris(hidroximetil)aminometano;
- (c)
- aproximadamente 60% a 80% en peso de polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lactosa o una mezcla de los mismos; y
- (d)
- aproximadamente 1% a 20% en peso de succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000, copolímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno o lauril-sulfato de sodio.
La composición de dispersión sólida se puede
preparar mediante dos métodos alternativos: el método de
co-fusión o el método de
co-precipitación, cada uno de los cuales constituye
otro aspecto de la presente invención.
El método de co-fusión
comprende:(a) mezclar el (o los) vehículo(s)
farmacéuticamente aceptables y el o los tensioactivos opcionales y
calentar la mezcla resultante para fundir suficientemente el o los
vehículos y tensioactivos; (b) añadir la o las aminas
farmacéuticamente aceptables y el compuesto de fórmula (I) a la
mezcla obtenida en la etapa (a) y mezclar hasta que todo o
sustancialmente todo el compuesto de fórmula (I) se solubilice. La
dispersión resultante se deja enfriar y que forme una dispersión
sólida o semi-sólida. La dispersión resultante es
opcionalmente formulada en la forma de dosificación deseada como,
por ejemplo, cápsulas, incluidas cápsulas de envoltura dura o de
gelatina blanda, mediante una tecnología de elaboración conocida.
Ejemplos de cápsulas de gelatina blanda que pueden ser usadas
incluyen las descritas en el documento EP 649651 B1 y en la patente
de EE.UU. 5.985.321.
El método de co-precipitación
comprende: (a) disolver la o las aminas farmacéuticamente
aceptables, el o los vehículos farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, el o los tensioactivos farmacéuticamente aceptables
en un disolvente hidrófilo adecuado; (b) añadir el compuesto de
fórmula (I) a la solución obtenida en la etapa (a) y mezclar para
disolver el compuesto de fórmula (I); y (c) evaporar el disolvente
hidrófilo para provocar la co-precipitación del
compuesto de fórmula (I), la o las aminas, el o los vehículos y el o
los tensioactivos opcionales. Los disolventes hidrófilos preferidos
para ser usados en este procedimiento incluyen etanol, metanol y
cloroformo. La dispersión sólida o semi-sólida
conjuntamente precipitada resultante, generalmente un polvo, es
seguidamente formulada de forma opcional en la forma de dosificación
deseada como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, incluidas
cápsulas de envoltura dura o de gelatina blanda, mediante una
tecnología de elaboración conocida. Ejemplos de cápsulas de
gelatina blanda que pueden ser usadas incluyen las descritas en el
documento EP 649651 B1 y en la patente de EE.UU. 5.985.321.
Las composiciones farmacéuticas de forma de
dosificación sólida de la presente invención pueden estar también
en la forma de granulaciones que se preparan usando técnicas de
granulación convencionales. Estas granulaciones pueden comprender
generalmente los mismos ingredientes en las mismas cantidades
anteriormente expuestas con respecto a las composiciones de
dispersiones sólidas según la presente invención. La granulación
resultante seguidamente es opcionalmente formulada en la forma de
dosificación deseada como, por ejemplo, comprimida en forma de
comprimidos o introducida en cápsulas, incluidas cápsulas de
envoltura dura, mediante una tecnología de elaboración
conocida.
conocida.
Las granulaciones se pueden preparar por dos
métodos alternativos: método de granulación en seco y método de
granulación en húmedo, cada uno de los cuales constituye otro
aspecto de la presente invención.
El método de granulación en seco comprende: (a)
triturar y mezclar en compuesto de fórmula (I), la o las aminas
farmacéuticamente aceptables, el o los vehículos farmacéuticamente
aceptables y, opcionalmente, el o los tensioactivos
farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla; y (b)
opcionalmente, añadir a la mezcla un lubricante, por ejemplo,
<1% en peso de estearato de magnesio. El polvo mezclado
resultante puede ser comprimido para formar comprimidos.
El método de granulación en húmedo comprende:
(a) mezclar el compuesto de fórmula (I), la o las aminas
farmacéuticamente aceptables, el o los vehículos farmacéuticamente
aceptables y, opcionalmente, el o los tensioactivos
farmacéuticamente aceptables mientras se añade agua u otro u otros
disolventes hidrófilos a la mezcla para obtener una pasta; (b)
secar la pasta de la etapa (a) hasta un nivel de sequedad
suficiente; y (c) hacer pasar la pasta seca a través de un tamiz.
Los gránulos resultantes pueden ser introducidos en cápsulas o
comprimidos en forma de
comprimidos.
comprimidos.
Si se desea, las composiciones según la presente
invención pueden incluir adicionalmente aditivos farmacéuticos
convencionales en la medida necesaria o deseable para obtener una
formulación adecuada, como antioxidantes, lubricantes,
disgregantes, conservantes, tampones, estabilizantes, agentes
espesantes, agentes colorantes, agentes aromáticos, fragancias,
etc. Los aditivos adicionales que pueden ser útiles en las
composiciones de la invención se describen por Tsantrizos et
al.
En una realización preferida, las composiciones
según la presente invención contienen adicionalmente uno o más
antioxidantes. Los antioxidantes preferidos incluyen, por ejemplo,
ácido ascórbico, sales de sulfátidos, ácido cítrico, galato de
propilo, dl-\alpha-tocoferol,
palmitato de ascorbilo, BHT o BHA. Si está presente, el
antioxidante está presente generalmente en una cantidad de
aproximadamente 0,01% a 1% en peso.
Realizaciones preferidas para los compuestos de
fórmula (I) en las composiciones son como se expone a
continuación.
Realizaciones preferidas incluyen compuestos de
fórmula I como se describió anteriormente, en la que el resto
ciclopropilo se selecciona entre los 2 diastereoisómeros diferentes
en los que el centro de carbono 1 del ciclopropilo tiene la
configuración R según se representa en las estructuras (i) y
(ii):
\vskip1.000000\baselineskip
- 14 sin respecto a la amida (i) \hskip1,2cm o \hskip1,2cm 14 sin respecto al COOH (ii).
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, la posición 14 está unida
al grupo ciclopropilo en la configuración sin respecto al grupo
COOH, como se representa en la estructura (ii).
\newpage
Por tanto, en una realización, en el compuesto
de fórmula (I), el siguiente resto:
tiene la configuración representada
por el siguiente
diastereoisómero:
en la que la posición 14 de la
configuración está unida en sin respecto al grupo
COOH.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I):
R^{1} es H, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, cloro o
N(R^{5})_{2}, en donde R^{5} es H o alquilo
C_{1-6}; y
R^{2} es H, tioalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fenilo
o Het seleccionado entre los siguientes:
en los que R^{6} es H, alquilo
C_{1-6}, NH-R^{7},
NH-C(O)-R^{7},
NH-C(O)-NH-R^{7},
en donde cada R^{7} es independientemente: H,
alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o
NH-C(O)-OR^{8}, en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6}.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): R^{1} es H o alcoxi C_{1-6}.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): R^{2} es alcoxi C_{1-4}, fenilo o Het,
seleccionado entre los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{6} es H, alquilo
C_{1-6}, NH-R^{7} o
NH-C(O)-R^{7};
en donde cada R^{7} es H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6},
o NH-C(O)-OR^{8}, en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6}.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): R^{2} es etoxi, o Het seleccionado entre los grupos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} es NHR^{7} o
NH-C(O)-R^{7}, en donde
R^{7} es H, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o R^{6} es
NH-C(O)-OR^{8}, en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6}.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): R^{2} se selecciona entre los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es NHR^{7}, en donde cada R^{7} es
independientemente: H, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-6}.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): R^{3} es R^{9}O-, en donde R^{9} es butilo, ciclobutilo o
ciclopentilo.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): el enlace en la posición 13-14 es un enlace
sencillo.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): el enlace en la posición 13-14 es un enlace
doble y dicho enlace doble es cis.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): R^{4} es H o alquilo C_{1-6}.
En otra realización, en el compuesto de fórmula
(I): R^{1} es metoxi;
R^{2} es, 100 en donde
R^{6} es NH-(alquilo C_{1-4}) o NH-(cicloalquilo
C_{3-6});
R^{3} es R^{9}O-, en donde R^{9} es
butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H o alquilo
C_{1-6};
y el siguiente resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tiene la configuración representada
por el siguiente
diastereoisómero:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la posición 14 de la
configuración está unida en sin al grupo
COOH.
Las siguientes tablas son listas de compuestos
representativos de los compuestos de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
dirigida a un único estereoisómero
en el resto ciclopropilo, en el que R, R^{4}, dicha posición en
enlace doble, el grupo ciclopropilo respecto a la estereoquímica
del enlace en la posición 14, y R^{1} y R^{2} se definen como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el enlace de la posición
14 al grupo ciclopropilo está en sin respecto al COOH, y X_{10},
X_{11} y X_{12} se definen como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
| Comp. nº | X_{10}: | X_{11}: | X_{12}: |
| 502 | CH_{2} | CH_{2} | CH_{2} |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el enlace de la posición
14 al grupo ciclopropilo está en sin respecto al COOH, y R^{1} y
R^{2} se definen como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el enlace de la posición
14 al grupo ciclopropilo está en sin respecto al COOH, y R^{4} en
enlace doble 13,14 y R^{2} se definen como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el enlace de la posición
14 al grupo ciclopropilo está en sin respecto al COOH, dicho enlace
doble 13,14 es cis y R^{3}, R^{4} y R^{2} se definen como
sigue:
en donde el enlace de la posición
14 al grupo ciclopropilo está en sin respecto al COOH, y R^{3},
R^{4} y R^{2} se definen como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos adicionales específicos que son
representativos de los compuestos de la presente invención se pueden
encontrar en la publicación de Tsantrizos et al.
Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar
por procedimientos completamente expuestos por Tsantrizos et
al.
Los compuestos de fórmula I son eficaces como
inhibidores de proteasa de HCV, y estos compuestos y composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos, por lo tanto, son
útiles para inhibir la replicación de HCV y en el tratamiento de
infecciones por HCV, como se expone en detalle por Tsantrizos et
al.
Como se expuso anteriormente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se pueden formular en una
diversidad de formas de dosificación dependiendo de la composición
particular contemplada. Análogamente, es posible una diversidad de
modos de administración dependiendo de la composición particular y
la forma de dosificación, aunque la administración oral por medio
de comprimidos, cápsulas o suspensiones es el modo preferido de
administración.
Los niveles de dosificación de los compuestos de
fórmula (I) y los diversos regímenes de tratamiento en la
monoterapia para la prevención y el tratamiento de infección por HCV
son como se expone por Tsantrizos, et al. Sin embargo, como
apreciará un experto en la técnica, son posibles dosificaciones
inferiores con las composiciones de la presente invención
dependiendo del nivel de mejora en la biodisponibilidad. La terapia
de combinación es también posible con uno o más agentes
terapéuticos o profilácticos adicionales, como se describe en
detalle por Tsantrizos, et al. El o los agentes adicionales
se pueden combinar con los compuestos de esta invención para crear
una forma de dosificación única o, alternativamente este o estos
agentes adicionales se pueden administrar separadamente a un
mamífero como parte de una forma de dosificación múltiple.
Con el fin de que esta invención se comprenda
más en detalle, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos
son para fines ilustrativos de realizaciones de esta invención.
Formulación nº
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Formulación nº
2
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar, se disolvió trometamina en una
mezcla de agua, etanol y propilenglicol en un recipiente
herméticamente tapado, y seguidamente se añadió compuesto nº 822 a
la solución y se continuó la agitación hasta que el fármaco se hizo
soluble.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación nº
3
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación nº
4
\newpage
Formulación nº
5
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación nº
6
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación nº
6A
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar, los componentes líquidos como
Capmul MCM, Cremophor EL, propilenglicol, agua y etanol se
mezclaron conjuntamente en un recipiente herméticamente tapado y
seguidamente se disolvieron en la mezcla trometamina y
antioxidante. Finalmente se añadió Compuesto nº 822 al recipiente y
se continuó la agitación hasta que el fármaco se solubilizó. Cuando
estaba V_{E} TPGS en la formulación, la mezcla se calentó a 40ºC
en un baño con agua para fundirlo antes de que se añadiera el
fármaco. Estas formulaciones se puede introducir en cápsulas de
envolturas duras o gelatina blanda.
\newpage
Formulación nº
7
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación nº
8
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron PEG y V_{E} TPGS en un recipiente
herméticamente tapado y se fundieron a 60ºC en un baño con agua.
Seguidamente se añadieron trometamina y Compuesto 822 al recipiente
y se continuó la agitación a la misma temperatura hasta que el
fármaco se solubilizó completamente. Estas formulaciones pueden ser
introducidas en cápsulas de envoltura dura o gelatina blanda.
Formulación nº
9
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación nº
10
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se disolvieron Kollidon 25 y otros excipientes
(por ejemplo, Tween 80 y trometamina) en una cantidad suficiente de
etanol en un recipiente de vidrio. Se añadió seguidamente Compuesto
nº 822 al recipiente y se agitó hasta que el compuesto se disolvió
completamente. El etanol se separó colocando el recipiente en una
estufa a vacío a T.A. Después de que el etanol se evaporó
completamente, se sacó el material sólido
(co-precipitado) del recipiente de vidrio y se hizo
pasar a través de un tamiz de 1 mm. El polvo se puede introducir en
cápsulas de envoltura dura o se puede comprimir adicionalmente en
forma de comprimidos. El disolvente usado para disolver el fármaco
y los excipientes pueden ser etanol, metanol o cloroformo.
Formulación nº
11
Formulación nº
12
En un mortero de vidrio, se trituraron los
ingredientes de la formulación durante aproximadamente 2 minutos
con una maja de vidrio. La mezcla se transfirió a una botella de
vidrio y se mezcló con un mezclador torbola durante 6 minutos. Se
añadió el estearato de magnesio al polvo y se continuó mezclando
durante otras 4 horas. El polvo se pudo comprimir en forma de
comprimidos a 6.6KN usando un ajuste de la matriz de 11 mm.
Formulación nº
13
Formulación nº
14
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación nº
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un mortero de vidrio se trituraron los
ingredientes de la formulación durante aproximadamente 2 minutos
con la maja de vidrio. Se añadió gota a gota agua caliente (80ºC) a
la mezcla mientras se agitaba con la maja. La adición de agua se
continuó hasta que se obtuvo una pasta. La pasta se secó en una
placa de Petri en una estufa a 45ºC. Después de 2 horas de secado,
la pasta se trituró y se hizo pasar a través de una malla nº 18. El
polvo se secó hasta que el peso fue constante e igual al peso
inicial. El polvo se pudo introducir en cápsulas de envoltura dura
o comprimir en forma de comprimidos.
Para valorar la dispersabilidad, cada
formulación preparada se diluyó con tampón a pH 2,0 (HCl/KCl 0,05 M)
y pH 6,8 (KH_{2}PO_{4} 0,05 M/K_{2}HPO_{4}), y la
dispersión se observó como una solución transparente, una
dispersión coloidal (emulsión o microemulsión) o una suspensión con
precipitación de fármaco. Se prefieren las formulaciones sin
precipitación de fármaco en los tampones y de velocidad de
dispersión mayor.
Se usó un aparato USP XXIII (método de paletas,
50 rpm) para obtener la liberación de fármaco a partir de
formulaciones seleccionadas en 900 ml de medio de disolución
tamponante a pH 2,0 (HCl/KCl 0,05 M) a 37ºC. Se retiraron muestras
de 10 ml a diversos intervalos de tiempo y se determinó la
concentración de fármaco por HPLC. Se prefieren las formulaciones
con una liberación de fármaco más rápida y más elevada.
La Figura 1 muestra los perfiles de disolución
in vitro de cuatro formulaciones de Compuesto nº 822: Una
suspensión convencional que contiene 1% de CMC/0,2% de Tween 80
(sin trometamina); Formulación nº 4 (SEDDS) según la presente
invención; Formulación nº 6A (SEDDS) según la presente invención y
Formulación nº 7 (dispersión sólida) según la presente invención.
El ensayo de disolución se realizó bajo las condiciones que se
describieron con anterioridad. Se puede observar que las
composiciones de la presente invención exhiben una disolución in
vitro superior en comparación con la suspensión
convencional.
Se encontró que la incorporación de una amina
básica en una forma de dosificación sólida mejora significativamente
la velocidad de disolución in vitro. El Compuesto nº 822 es
un compuesto escasamente soluble en agua. Su absorción oral y su
biodisponibilidad están limitadas por su disolución a partir de una
forma de dosificación sólida. La Figura 2 muestra los perfiles de
disolución in vitro de las formulaciones de granulación en
húmedo de Compuesto nº 822 con y sin trometamina (Tris), es decir,
Formulaciones nº 14 y nº 13, respectivamente. El ensayo de
disolución se realizó bajo las condiciones que se describieron
anteriormente.
Se comparó la biodisponibilidad de dos
formulaciones (Formulación nº 1 y Formulación nº 3) se comparó con
la de una suspensión acuosa que contenía 0,5% de CMC y 0,2% de Tween
80 en monos rhesus. Se usaron dos monos rhesus hembras en un diseño
cruzado con un período de lavado de dos semanas entre las
formulaciones. Los monos fueron dosificados por vía oral a 40
mg/kg. Los parámetros PK se resumen en la Tabla 1. La
biodisponibilidad para las formulaciones nº 1 y nº 3 fueron 15 y 20
veces mayores, respectivamente, que las de la suspensión de
CMC/Tween.
La biodisponibilidad de dos formulaciones ESDDS
(Formulación nº 4 y Formulación nº 6A) y una dispersión sólida
(Formulación nº 7) se compararon en perros beagle. Las formulaciones
se prepararon según los procedimientos anteriormente mencionados y
se introdujeron en cápsulas de gelatina dura.
Se usaron cuatro perros (1 macho y 3 hembras)
que pesaban entre 10,4 y 14,8 kg para el estudio cruzado. Cada
perro recibió una única cápsula que contenía 100 mg de Compuesto nº
822. Se tomaron muestras de sangre a los 0,30 minutos, 1, 1,5, 2,
3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosificación y se analizó la
concentración en plasma usando un sistema LC/MS/MS. Los parámetros
PK se muestran en la Tabla 2. La dispersión sólida proporcionó una
biodisponibilidad comparable con la de las formulaciones de
SEDDS.
Claims (35)
1. Una composición farmacéutica, que
comprende:
(a) un compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
- - - - - - indica
un enlace opcional que forma un enlace doble entre las posiciones 13
y 14;
R^{1} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
hidroxi o N(R^{5})_{2}, en donde cada R^{5} es
independientemente H, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{2} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-6}, tioalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, alcoxialquilo
C_{2-7}, arilo C_{6 \ ó \ 10} o Het, en donde
Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete
miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
estando dicho cicloalquilo, arilo o Het
opcionalmente sustituido con R^{6},
en donde R^{6} es H, halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-6}, NO_{2},
N(R^{7})_{2},
NH-C(O)-R^{7} o
NH-C(O)-NH-R^{7},
en donde cada R^{7} es independientemente: H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o R^{6} es
NH-C(O)-OR^{8} en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{3} es R^{9}O- o R^{9}NH-, en donde
R^{9} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
R^{4} es H o de uno a tres sustituyentes en
cualquier átomo de carbono disponible en las posiciones 8, 9, 10,
11, 12, 13 ó 14, estando seleccionado dicho sustituyente
independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o
tioalquilo C_{1-6}
o un tautómero del mismo;
(b) aproximadamente 0,1 a 10% en peso de una
amina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de aminas
farmacéuticamente aceptables; y
(c) uno o más aceites, vehículos o disolventes
hidrófilos farmacéuticamente aceptables;
y cuando (c) es uno o más aceites
farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica comprende
adicionalmente:
(d) opcionalmente, uno o más disolventes
hidrófilos farmacéuticamente aceptables;
(e) opcionalmente, uno o más polímeros
farmacéuticamente aceptables; y
(f) opcionalmente, uno o más tensioactivos
farmacéuticamente aceptables;
y cuando (c) es uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica comprende
adicionalmente:
(d) opcionalmente, uno o más tensioactivos
farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) está
presente en una cantidad de aproximadamente 1% a 50% en peso.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que la amina está presente en una
cantidad de aproximadamente 0,1% a 7% en peso.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que la amina es una
alquil C_{1-6}-amina, di-(alquil
C_{1-6})-amina o tri-(alquil
C_{1-6})-amina, en la que uno o
más grupos alquilo de la misma pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos hidroxi, o la amina es alquilen
C_{1-6}-diamina un aminoácido
básico o hidróxido de colina, o sus mezclas.
5. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que la amina se
selecciona entre etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
tris(hidroximetil)aminometano, etilendiamina o
dimetilaminoetanol, o sus mezclas.
6. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el uno o más aceites,
vehículos o disolventes hidrófilos farmacéuticamente aceptables
están presentes en una cantidad de aproximadamente 1% a 99% en
peso.
7. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el aceite
farmacéuticamente aceptable se selecciona entre: mono-, di- o
tri-glicéridos de cadena media o larga, vitaminas
insolubles en agua, ácidos grasos y sus mezclas.
8. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el aceite
farmacéuticamente aceptable se selecciona entre: mono-, di- o
tri-glicéridos de ácidos grasos caprílicos; mono-,
di- o tri-glicéridos de ácidos grasos cápricos;
ácido oleico y sus mezclas.
9. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo
farmacéuticamente aceptable se selecciona entre un polímero
farmacéuticamente aceptable y una urea farmacéuticamente
aceptable.
10. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo
farmacéuticamente aceptable se selecciona entre polietilenglicoles,
polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes vinílicos), derivados
de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos, glicéridos
poliglicolizados, ureas, azúcares, polioles y sus mezclas.
11. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable se selecciona
entre propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol,
glicerol, etanol, dimetil-isosórbido, glicofurol,
carbonato de propileno, dimetilacetamida, agua o sus mezclas.
12. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable se selecciona
entre propilenglicol, polietilenglicol, etanol, agua y sus
mezclas.
13. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero
farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de hasta
aproximadamente 50% en peso.
14. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero
farmacéuticamente aceptable se selecciona entre polietilenglicoles,
polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes vinílicos), derivados
de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos, azúcares, polioles y
sus mezclas.
15. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
tensioactivo farmacéuticamente aceptable está presente en una
cantidad de hasta aproximadamente 70% en peso.
16. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
tensioactivo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre
succinato de
d-alfa-tocoferil-polietilenglicol
1000, aceites de polioxil-ricino, polisorbatos,
peglicol-6-oleato,
poli(estearatos de oxietileno), glicéridos poliglicolizados
o poloxámeros, o lauril-sulfato de sodio y sus
mezclas.
17. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
tensioactivo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre
succinato de
d-alfa-tocoferil-polietilenglicol
1000, aceite de ricino
polioxil-40-hidrogenado, polioxil
35-aceite de ricino, copolímero de bloques de
polioxipropileno-polioxietileno o
lauril-sulfato de sodio y sus mezclas.
\newpage
18. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el
compuesto de fórmula (I), el siguiente resto:
tiene la configuración representada
por el siguiente
diastereoisómero:
en el que la posición 14 de la
configuración está unida en sin al grupo
COOH.
19. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el
compuesto de fórmula (I):
R^{1} es H, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, cloro o
N(R^{5})_{2}, en donde R^{5} es H o alquilo
C_{1-6}; y
R^{2} es H, tioalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fenilo
o Het seleccionado entre los siguientes:
en los que R^{6} es H, alquilo
C_{1-6}, NH-R^{7},
NH-C(O)-R^{7},
NH-C(O)-NH-R^{7},
en donde cada R^{7} es independientemente: H,
alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6};
o
NH-C(O)-OR^{8}, en donde
R^{8} es alquilo C_{1-6}.
20. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R^{2} se
selecciona entre los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es NHR^{7}, en donde cada R^{7} es
independientemente: H, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-6}.
21. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el
compuesto de fórmula (I):
R^{3} es R^{8}O-, en donde R^{8} es
butilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
22. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el
compuesto de fórmula (I) el enlace en la posición
13-14 es un enlace sencillo o un enlace doble y
dicho enlace doble es cis.
23. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el
compuesto de fórmula (I):
R^{4} es H o alquilo
C_{1-6}.
24. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que en el
compuesto de fórmula (I):
R^{1} es metoxi;
R^{2} es 101 , en donde R^{6}
es NH-(alquilo C_{1-4}) o NH-(cicloalquilo
C_{3-6});
R^{3} es R^{9}O-, en donde R^{9} es
butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H o alquilo
C_{1-6};
y el siguiente resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tiene la configuración representada
por el siguiente
diastereoisómero:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la posición 14 de la
configuración está unida en sin al grupo
COOH.
25. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
compuesto de fórmula (I) se selecciona entre los compuestos citados
en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
en donde el enlace de la posición
14 al grupo ciclopropilo está en sin respecto al COOH, dicho enlace
doble 13,14 es cis y R^{3}, R^{4} y R^{2} se definen como
sigue:
26. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 25, en la que el compuesto de fórmula (I) es
Compuesto 822.
27. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:
(A)
- (a)
- aproximadamente 5% a 15% en peso de un compuesto de fórmula (I):
- (b)
- aproximadamente 0,5% a 5% en peso de tris(hidroximetil)aminometano; y
- (c)
- aproximadamente 80% a 90% en peso de una mezcla de propilenglicol, etanol y, opcionalmente y agua;
o
(B)
- (a)
- aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de fórmula (I):
- (b)
- aproximadamente 0,1% a 5% en peso de tris(hidroximetil)aminometano;
- (c)
- aproximadamente 20% a 70% en peso de un mono- o di-glicérido de ácido graso caprílico o un mono- o di-glicérido de ácido graso cáprico, o mezclas de los mismos;
- (d)
- aproximadamente 10% a 30% en peso de una mezcla de propilenglicol, etanol y, opcionalmente, agua;
- (e)
- opcionalmente, aproximadamente 1% a 20% en peso de polietilenglicol o polivinilpirrolidona; y
- (f)
- aproximadamente 20% a 50% en peso de succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000 o aceite de polioxil 35-ricino
o
(C)
- (a)
- aproximadamente 10% a 20% en peso de un compuesto de fórmula (I);
- (b)
- aproximadamente 0,1% a 5% en peso de tris(hidroximetil)aminometano;
- (c)
- aproximadamente 60% a 80% en peso de polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lactosa o una mezcla de los mismos; y
- (d)
- aproximadamente 1% a 20% en peso de succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000, copolímero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno o lauril-sulfato de sodio.
28. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de una
forma de dosificación fluida seleccionada entre una cápsula de
envoltura dura o gelatina blanda o en la forma de una forma de
dosificación sólida seleccionada entre un polvo, un comprimido o una
cápsula.
29. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende
adicionalmente uno o más antioxidantes.
30. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 29, en la que el antioxidante está presente en una
cantidad de aproximadamente 0,01 a 1% en peso.
31. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 29, en la que el antioxidante se selecciona entre
ácido ascórbico, sales de sulfátidos, ácido cítrico, galato de
propilo, dl-\alpha-tocoferol,
palmitato de ascorbilo, BHT o BHA.
32. Un método para elaborar una composición
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
comprendiendo dicho método:
- (A)
\;
(a) - disolver la o las aminas en uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables; (b) añadir el compuesto de fórmula (I) a la solución obtenida en la etapa (a) y mezclar; o
- (B)
\;
(a) - mezclar conjuntamente el o los aceites, tensioactivos y disolventes farmacéuticamente aceptables; (b) disolver la o las aminas farmacéuticamente aceptables en la mezcla obtenida en la etapa (a); (c) opcionalmente, calentar la mezcla obtenida en la etapa (b) si es necesario para fundir suficientemente uno o más de los componentes de la mezcla; (d) añadir el compuesto de fórmula (I) a la mezcla obtenida en las etapas (b) o (c) y mezclar; o
- (C)
\;
(a) - disolver la o las aminas farmacéuticamente aceptables, el o los vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, el o los tensioactivos farmacéuticamente aceptables en un disolvente hidrófilo adecuado; (b) añadir el compuesto de fórmula (I) a la solución obtenida en la etapa (a) y mezclar para disolver el compuesto de fórmula (I); (c) evaporar el disolvente hidrófilo para provocar la co-precipitación del compuesto de fórmula (I), la o las aminas, el o los vehículos y el o los tensioactivos opcionales; o
- (D)
\;
(a) - mezclar el o los vehículos farmacéuticamente aceptables y el o los tensioactivos opcionales y calentar la mezcla resultante para fundir suficientemente el o los vehículos y tensioactivos; (b) añadir la o las aminas farmacéuticamente aceptables y el compuesto de fórmula (I) a la mezcla obtenida en la etapa (a) y mezclar; o
- (E)
\;
(a) - mezclar el compuesto de fórmula (I), la o las aminas farmacéuticamente aceptables, el o los vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, el o los tensiaoctivos farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla, y (b) opcionalmente, añadir un lubricante a la mezcla, o
- (F)
\;
(a) - mezclar el compuesto de fórmula (I), la o las aminas farmacéuticamente aceptables, el o los vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, el o los tensioactivos farmacéuticamente aceptables mientras se añade agua u otros disolventes hidrófilos a la mezcla para obtener una pasta; (b) secar la pasta de la etapa (a) hasta un nivel suficiente de sequedad; y (c) hacer pasar la pasta seca a través de un tamiz.
33. Uso de una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 31 para la fabricación de un medicamento para
inhibir la replicación del virus de la hepatitis C, exponiendo el
virus a una cantidad inhibidora de NS3-proteasa
viral de hepatitis C de la composición.
34. Uso de una composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 31 para la fabricación de un medicamento para
tratar una infección viral de hepatitis C en un mamífero, que
comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad
terapéuticamente eficaz de la composición.
35. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de una infección viral de
hepatitis C.
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