HRP20040720A2 - Pharmaceutical compositions for hepatitis c viralprotease inhibitors - Google Patents

Pharmaceutical compositions for hepatitis c viralprotease inhibitors

Info

Publication number
HRP20040720A2
HRP20040720A2 HR20040720A HRP20040720A HRP20040720A2 HR P20040720 A2 HRP20040720 A2 HR P20040720A2 HR 20040720 A HR20040720 A HR 20040720A HR P20040720 A HRP20040720 A HR P20040720A HR P20040720 A2 HRP20040720 A2 HR P20040720A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical preparation
compound
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HR20040720A
Other languages
English (en)
Inventor
Mei Xiaohui
Chen Schirlynn
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Publication of HRP20040720A2 publication Critical patent/HRP20040720A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Područje izuma
Prikazani izum se odnosi općenito na farmaceutske pripravke inhibitore proteaze virusa hepatitisa C, a koji posjeduju poboljšanu bioraspoloživost, te na postupke u kojima se koriste navedeni inhibitori replikacije virusa hepatitisa C (HCV) i na samo liječenje HCV infekcije.
Pozadina izuma
Nedavno je otkriveno da određeni makrociklički spojevi predstavljaju potentne i specifične inhibitore proteaze virusa hepatitisa C (HCV). Zabilježeno je da su spojevi slijedeće formule I, osobito potentna skupina inhibitora NS3 serinske proteaze HCV:
[image]
u kojoj:
----- označava po izboru vezu koja tvori dvostruku vezu između položaja 13 i 14;
R1 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, hidroksi, ili N(R5)2, u kojem svaki R5 nezavisno predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil;
R2 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6haloalkil, C1-6 tioalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, C2-7 alkoksialkil, C6 ili 10 aril ili Het, u kojem Het predstavlja petero, šestero ili sedmero člani zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora;
navedeni cikloalkil, aril i Het su po izboru supstituirani sa R6, u kojima R6 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; ili NH-C(O)-NH-R7, u kojima svaki R7 posebno predstavlja: H, C1-6alkil, C3-6 cikloalkil; ili R6 predstavlja NH-C(O)-OR8 u kojem R8 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R3 predstavlja R9O- ili R9NH-, u kojem R9 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R4 predstavlja H ili jedan do tri supstituenta na bilo kojem dostupnom atomu ugljika na položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a navedeni je supstituent nezavisno odabran iz skupine koja sadrži: C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio ili C1-6 tioalkil;
Vidi Tsantrizos i sur., U.S. Patentna prijava serijski broj 09/760,946, podnesena 16. siječnja 2001. godine, i WO 00/59929 (obje Boehringer Ingelheim (Kanada), Ltd.), a obje su obuhvaćene u cijelosti referencama u prikazanom izumu, a zajedno su navedene pod nazivom «Tsantrizos i sur».
Strukturna karakteristika spojeva formule I je prisustvo C-terminalne karboksilne funkcionalne skupine, za koju je utvrđeno, ne samo da je odgovorna za potentnost i reverzibilnost navedene serije inhibitora, već isto tako i za visoku specifičnost prema HCV proteazama u usporedbi sa drugim serin/cistein proteazama. Od inhibitor HCV serin proteaze, kao što su spojevi formule I, se očekuje da predstavlja antivirusno sredstvo koje djeluje putem novog mehanizma, tj. blokira virusom kodiranu esencijalnu funkciju replikacije HCV. Lijek koji djeluje putem navedenog mehanizma suprimira replikaciju virusa svih HCV genotipova i tako predstavlja izravan pozitivan učinak kod bolesnika oboljelih od kroničnog hepatitis C virusa.
Čest problem inhibitora proteaza predstavlja lipofilnost lijekova i slaba topljivost u vodi. Zbog slabe topljivosti u vodi, uobičajeni kruti i tekući farmaceutski pripravci koji sadrže navedene inhibitore ne apsorbiraju se u bolesniku na zadovoljavajući način. Od različitih čimbenika koji utječu na bioraspoloživost lijeka kod oralne primjene, (koji obuhvaćaju topljivost u vodi, apsorpciju lijeka u gastrointestinalnom sustavu, jačinu doze i učinak prvog prolaza kroz jetru), topljivost u vodi se smatra jednim od najvažnijih faktora. Spojevi koji se slabo tope u vodi, često pokazuju neopuzdanu ili nepotpunu apsorpciju iz probavnog trakta, te na taj način dovode do slabijeg terapijskog odgovora.
Spojevi formule I su zwitterioni i mogu tvoriti soli sa jakim kiselinama i bazama. Bezuspješni su bili pokušaji da se otkriju spojevi u krutom obliku, a koji bi imali poboljšanu topljivost u vodi. Različite soli navedenih spojeva su se pokazale higroskopska svojstva, smanjujući stabilnost spjeva. Pored toga, formulacije soli navedenih spojeva općenito su podložne precipitaciji u gastrointestinalnom traktu matične slobodne kiseline. Primjeri koji prikazuju glavne predstavnike spojeva formule I posjeduju lošu bioraspoloživost kada se primjenjuju kod životinja u obliku vodenih suspenzija, sugerirajući da se uobičajene formulacije koje sadrže navedene inhibitore, ne apsorbiraju na odgovarajući način. Zbog toga postoji potreba u struci za farmaceutskim pripravcima kao što su spojevi formule I, a koji imaju poboljšanu bioraspoloživost.
Postupci formuliranja određenih lipofilnih makrocikličkih spojeva u farmaceutske formulacije, već je otprije poznat. Na primjer, Cavanak, U.S. Pat. Br. 4,388,307, otkriva pripravke emulzificiranih formulacija na tržištu dostupnih ciklosporina, a Hauer i sur., U.S. Pat. Br. 5,342,625 i Meizner i sur. WO 93/20833 otkrivaju pripravljanje ciklosporinskih mikroemulzija i mikroemulzijskih prekoncentrata. Komiya i sur. U.S. Pat. Br. 5,504,068, nadalje otkriva pripravljanje pojačanih formulacija ciklosporina za lokalnu primjenu.
Primjeri «samo-emulzificirajućih» formulacija lipofilnih spojeva, obuhvaćeni su u Lipari i sur, WO 96/36316, koji otkriva samo-emulzificirajući pre-koncentrat koji sadrži lipofilni spoj, d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS) i lipofilnu fazu. Gao i sur, U.S. Pat. Br. 6,121,313 otkriva samo-emulzificirajuću formulaciju inhibitora piranonske proteaze koji sadrži piranonski spoj, smjesu mono-i di-glicerida, jedan ili više solvenata i jedan ili više surfaktanata; a Gao i sur, U.S. Pat. Br. 6,231,887 B1 otkriva samo-emulzificirajuću formulaciju inhibitora piranonske proteaze koja sadrži piranonski spoj, amin, jedan ili više solvenata i jedan ili više surfaktanata.
Yu i sur. U.S. Pat. Br. 5,360,615 i 5,071,643 otkriva pripravljanje sustava solventa za pojačavanje topljivosti kiselih, bazičnih ili amfoteričnih spojeva djelomičnom ionizacijom, a prikazuje smjesu polietilen glikola, hidroksida ili vodikova iona i vode. Morton i sur. U.S. Pat. Br. 5,376,688 prikazuje otopine kiselih, bazičnih ili amfeteričnih farmaceutskih agensa koje sadrže farmaceutsko sredstvo, vrstu iona i sustav solventa. Bhagwat i sur. U.S. Pat. Br. 6,056,977 prikazuje uporabu matriksa na osnovi polisaharida koji se koristi za produženo otpuštanje sulfonilureje.
Bez obzira na prikazani napredak, još uvijek postoji u struci potreba za oralnim farmaceutskim pripravcima zwitterionskih spojeva formule I poboljšane bioraspoloživosti.
Kratak sažetak izuma
Prikazani izum svladava prethodno navedene probleme putem farmaceutskih pripravaka formule I poboljšane bioraspoloživosti u usporedbi s uobičajenim farmaceutskim formulacijama. Osobito su specifični pripravci prikazanog izuma pokazali odlične in vitro karakteristike otapanja, sa značajno većom bioraspoloživosti u usporedbi sa uobičajenim farmaceutskim formulacijama.
Farmaceutski pripravci prikazanog izuma pokrivaju širok raspon različitih vrsta pripravaka, ali svi sadrže spoj formule I zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivim aminom. Pripravci prikazanog izuma mogu sadržavati jedan ili više dodatnih sastojaka ovisi o vrsti pripravka koji se namjerava pripraviti, npr., farmaceutski prihvatljive solvente, surfaktante, ulja, poilmere, itd., kao što je detaljno opisano u dijelu koji slijedi. Prikazani se izum isto tako odnosi na postupke proizvodnje navedenih pripravaka, kao što slijedi.
U općem ostvarenju, farmaceutski pripravak prikazanog izuma obuhvaća:
(a) spoj formule (I):
[image]
u kojoj :
----- označava po izboru dvostruku vezu između položaja 13 i 14;
R1 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, hidroksi, ili N(R5)2, u kojem svaki R5 nezavisno predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil;
R2 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6 tioalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, C2-7 alkoksialkil, C6 ili 10 aril ili Het, u kojem Het predstavlja petero, šestero ili sedmero člani zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora;
navedeni cikloalkil, aril i Het su po izboru supstituirani sa R6, u kojima R6 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; ili NH-C(O)-NH-R7, u kojima svaki R7 posebno predstavlja: H, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
ili R6 predstavlja NH-C(O)-OR8 u kojem R8 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R3 predstavlja R9O- ili R9NH-, u kojem R9 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R4 predstavlja H ili jedan do tri supstituenta na bilo kojem dostupnom atomu ugljika na položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a navedeni je supstituent nezavisno odabran iz skupine koja sadrži: C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio ili C1-6 tioalkil; ili njihov tautomer;
(b) približno 0.1 do 10% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina ili smjese farmaceutski prihvatljivih amina
(c) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja, nosača ili hidrofilnih solventa;
a kada (c) predstavlja jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja, farmaceutski pripravak nadalje sadrži:
(d) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih solvenata;
(e) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera; i
(f) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata;
a kada (c) predstavlja jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, farmaceutski pripravak nadalje sadrži:
(d) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata.
Drugi važan aspekt prikazanog izuma obuhvaća postupak inhibicije replikacije hepatitis C virusa izlaganjem hepatitisa C virusne NS3 proteaze inhibitornoj količini farmaceutskog pripravka prikazanog izuma.
Drugi važan aspekt prikazanog izuma obuhvaća, postupak liječenja infekcije hepatitis C virusom sisavaca primjenom terapijski učinkovite količine farmaceutskog pripravka prikazanog izuma, sisavcu kojem je navedeno liječenje neophodno.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje in-vitro profile otapanja tri formulacije u skladu s prikazanim izumom koje sadrže trometamin (SEDDS i krutu disperziju) i komparativnu formulaciju bez trometamina (1% CMC/0.2% Tween 80).
Slika 2 prikazuje in vitro profile otapanja vlažne granulacijske formulacije u skladu s izumom koja sadrži trometamin i komparativnu formulaciju bez trometamina.
Detaljan opis izuma
Definicija korištenih naziva i uvjeta
Nazivi koji nisu specifično definirani u prikazanom izumu, imaju značenja poznata osobi iz struke, a u skladu s izumom i dogovorenim uvjetima njihove primjene. Kao što se koristi u specifikaciji, te, ako nije specifično drugačije navedeno, slijedeći nazivi imaju prikazana značenja kojih se prema dogovoru potrebno držati.
A. Kemijska i farmaceutska nomenklatura, nazivi i konvencije
U definicijama skupina, radikala ili sredina, broj ugljikovih atoma, broj ugljikovih atoma je često naznačen prije skupine, na primjer, C1-6 alkil označava alkilnu skupinu ili radikal sa 1 do 6 atoma ugljika. Općenito, za skupine koje sadrže dvije ili više podskupina, zadnja navedena skupina predstavlja mjesto vezanja radikala, na primjer, «tioalkil» označava monovalentni radikal formule HS-Alk-. Ako drugačije nije navedeno, uobičajene definicije naziva i uobičajene valencije stabilnih atoma se podrazumijevaju i odnose se na sve formule i skupine.
Naziv «C1-6 alkil» kao što se ovdje koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim suspstituentom, označava aciklički, ravni ili razgranati lanac alkilnih supstituenata koji sadrže od jednog do šest atoma ugljika i obuhvaćaju, na primjer, metil, etil, propil, butil, heksil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil i 1,1-dimetiletil.
Naziv «C3-6 cikloalkil» kao što se ovdje koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava cikloalkilni supstituent koji. sadrži od tri do šest atoma ugljika, a obuhvaća ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Naziv «C1-6 alkoksi» kao što se ovdje koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava supstituent C1-6 alkil-O- u kojem je alkil u skladu s prethodno navedenom definicijom, a sadrži šest atoma ugljika. Alkoksi obuhvaća metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoksi, butoksi i 1,1-dimetiletoksi. Zadnji supstituent je opće poznat kao terc-butoksi.
Naziv «C3-6 cikloalkoksi» kao što se ovdje koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava supstituent C3-6 cikloalkil-O- koji sadrži od 3 do 6 atoma ugljika.
Naziv «halo» kao što se ovdje koristi označava halogeni supstituent odabran između bromo, kloro, fluoro ili jodo.
Naziv «haloalkil» kao što se ovdje koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava aciklički, ravni ili razgranati lanac alkilnih supstituenata s jednim ili više supstituiranih vodikovih atoma sa halogenom odabranim iz skupine bromo, kloro, fluoro ili jodo.
Naziv «tioalkil» kao što se ovdje koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava aciklički, ravni ili razgranati lanac alkilnih supstituenata koji sadrže tiolnu (HS) skupinu kao supstituent. Primjer tioalkilne skupine predstavlja tiopropil, npr. HS-CH2CH2CH2-, a jedan je od primjera tiopropilne skupine.
Naziv «C6 ili C10 aril» kao što se ovdje koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava aromatski monociklički sustav koji sadrži 6 atoma ugljika ili aromatski biciklički sustav koji sadrži 10 atoma ugljika. Na primjer aril obuhvaća fenilni ili naftilni - sustav prstenova.
Naziv «Het» kao što se ovdje koristi, sam ili u kombinaciji sa drugim supstituentom, označava monovalentni supstituent dobiven uklanjanjem atoma vodika iz petero, šestero ili sedmero članog zasićenog ili nezasićenog (uključujući aromatski) heterocikla koji sadrži atome ugljika i od jedan do četiri heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora. Primjeri prikladnih heterocikla obuhvaćaju: tetrahidrofuran, tiofen, diazepin, izoksazol, piperidin, dioksan, morfolin, pirimidin ili
[image]
Naziv «Het» isto tako obuhvaća heterocikl u skladu s prethodno navedenom definicijom spojen sa jednim ili više drugih prstenova, bilo heterociklom ili nekim drugim ciklom. Jedan takav primjer obuhvaća tiazolo[4,5-b]-piridin. Premda su općenito obuhvaćeni nazivom «Het», naziv «heteroaril» kao što se ovdje koristi, precizno definira nezasićeni heterocikl u kojem dvostruke veze tvore aromatski sustav. Prikladni primjeri heteroaromatskog sustava obuhvaćaju: kinolin, indol, piridin,
[image]
Naziv «okso» označava dvostruku vezu skupine (=O) vezanu na supstituent.
Naziv «tio» označava dvostruku vezu skupine (=S) vezanu na supstituent.
Naziv «spojevi izuma» i slični nazivi, obuhvaćaju spojeve Formule (I) u skladu s navedenom definicijom, uključujući i njihove tautomere i izomere, gdje to kontekst dopušta. Općenito, spojevi izuma i formule koje opisuju spojeve izuma obuhvaćaju samo stabilne spojeve, a isključuju nestabilne spojeve, čak i kada je nestabilni spoj literarno obuhvaćen formulom izuma.
Naziv «stabilan spoj» označava spoj koji je dovoljno otporan da preživi izolaciju iz reakcijske smjese i formulacije do odgovarajućeg korisnog stupnja čistoće učinkovitog farmaceutskog pripravka. Na primjer, spoj koji bi mogao imati «promjenjivu valenciju» ili predstavlja «karbanion», nije obuhvaćen izumom.
Naziv «farmaceutski pripravak izuma» i ekvivalentni nazivi označavaju različite vrste farmaceutskih pripravaka, ako nije jasno iz konteksta, referenca se odnosi na određenu vrstu farmaceutskog pripravka koji pripada dosegu izuma.
Naziv «farmaceutski prihvatljivi» obzirom na prethodno korištenu supstancu, označava supstancu koja pripada u doseg pravilne medicinske procjene, a prikladan je za primjenu koja obuhvaća kontakt s tkivima čovjeka i nižih sisavaca, a da pri tome ne izaziva neželjenu toksičnost, iritaciju, alergijski odgovor i slično, ima realan omjer dobrobiti i rizika i učinkovit je kao farmaceutski pripravak.
Naziv «polu-kruti» označava materijal koji nije niti kruti (elastično ponašanje), niti tekući (viskozno ponašanje), a ima viskozna i elastična svojstva. Primjeri polu-krutih materijala obuhvaćaju gelove, masti, kreme i tekućine visoke viskoznosti.
Naziv «približan» označava vrijednosti koje se kreću unutar 20%, prikladno unutar 10% i još prikladnije unutar 5% zadanog raspona vrijednosti. Na primjer, «približno 10%» označava od 8% do 12%, prikladno od 9% do 11%, a još prikladnije od 9.5% do 10.5%. Kada je naziv «približno» povezan sa rasponom vrijednosti, npr., «približno X do Y%», naziv «približno» modificira i nižu vrijednost (X) i višu vrijednost (Y) definiranog raspona. Na primjer, «približno 0.1 do 10%» označava isto kao i «približno 0.1% do približno 10%».
Svi postoci navedeni za količine sastojaka u pripravcima predstavljaju postotke masenog udjela sastojaka u odnosu na cijeli pripravak.
B. Nazivi izomeri i konvencije
Nazivi «izomeri» ili «stereoizomeri» označavaju spojeve iste vrste i broja atoma, odnosno iste molekulske težine, ali koji se razlikuju obzirom na raspored ili konfiguraciju atoma u prostoru. Naziv obuhvaća optičke izomere i geometrijske izomere.
Naziv «optički izomer» označava stabilni izomer koji ima najmanje jedan kiralni atom ili ograničenu rotaciju tvoreći perpendikularne disimetrične ravnine (npr. određeni bifenili, aleni, te spiro spojevi), a mogu rotirati ravninu polariziranog svijetla. Budući da asimetrični centri i druge kemijske strukture postoje u spojevima formule I koji mogu tvoriti optički izomerizam, izum isto tako obuhvaća optičke izomere i njihove smjese. Spojevi formule I obuhvaćaju asimetrične atome ugljika i tako mogu doći u obliku pojedinačnih stereoizomera, racemata, te kao smjese enantiomera i dijastereomera. Tipično, navedeni spojevi se mogu pripraviti kao racemične smjese. Unatoč tome, takvi se spojevi mogu pripraviti ili izolirati kao čisti optički izomeri, tj. kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, ili kao smjese obogaćene stereoizomerom. Pojedinačni stereoizomeri spojeva su pripravljeni sintezom iz optički aktivnih početnih materijala koji posjeduju željene kiralne centre ili pripravljanjem smjese enantiomerskih produkata nakon čega slijedi separacija, kao što je konverzija u smjesu dijastereomera potom separacija ili rekristalizacija, tehnikama kromatografije, primjenom sredstava za otapanje kiralnih centara, ili izravnim razdvajanjem enantiomera na kiralnim kromatografskim stupcima. Početni spojevi određenih stereokemijskih svojstava su dostupni na tržištu ili su pripravljeni prethodno opisanim postupcima i dobiveni dobro poznatim tehnikama iz struke.
Naziv «enantiomeri» označava par optičkih izomera koji predstavljaju nepreklapajuće zrcalne slike jedan drugoga.
Naziv «dijastereoizomeri» označava optičke izomere koji nisu zrcalna slika jedan drugoga.
Naziv «racemična smjesa» označava smjesu koja sadrži jednake dijelove pojedinačnih enantiomera.
Naziv «ne-racemična smjesa» označava smjesu koja sadrži nejednake dijelove pojedinačih enantiomera ili stereoizomera.
Naziv «geometrijski izomer» označava stabilni izomer koji je dobiven ograničenom rotacijom oko dvostrukih veza (npr. cis-2-buten i trans-2-buten) ili u cikličkoj strukturi (npr., cis-1,3-diklorociklobutan i trans-1,3-diklorociklobutan). Budući da ugljik-ugljik dvostruke (olefinske) veze, cikličke strukture i slično mogu biti prisutne u spojevima formule I, izum obuhvaća svaki od različitih stabilnih geometrijskih izomera i njihove smjese koje su nastale na temelju rasporeda supstituenata oko navedenih dvostrukih veza u navedenim cikličkim strukturama. Supstituenti i izorneri su označeni primjenom cis/trans konvencije.
Neki od spojeva formule I mogu doći u više tautomeričnih oblika. Kao što je prethodno navedeno, spojevi formule I obuhvaćaju sve navedene tautomere.
Općenito, svi tautomerski oblici, izomerički oblici i njihove smjese, na primjer, pojedinačni geometrijski izomeri, stereoizomeri, optički izomeri ili racemične ili ne-racemične smjese izomera, obuhvaćeni su prikazanom kemijskom strukturom ili spojem, ako nije posebno naveden u imenu spoja ili strukture specifični stereokemijski ili izomerični oblik.
C. Farmaceutska primjena i vrste liječenja i konvencije
Naziv «pacijent» obuhvaća ljude i ostale sisavce.
Naziv «terapijski učinkovita količina« označava količinu spoja u skladu s izumom koja je dostatna, kada se primjenjuje kod bolesnika kojemu je navedeno liječenje neophodno, da izazove liječenje hepatitis C virusnih infekcija. Navedena se terapijski učinkovita količina može odrediti rutinski od strane stručne osobe korištenjem vlastitog znanja, prethodno poznatih otkrića iz struke i prikazanog izuma.
Naziv «liječiti» ili «liječenje» označava liječenje infekcije hepatitis C virusa kod bolesnika, a obuhvaća:
(i) prevenciju nastanka hepatitis C virusne infekcije kod bolesnika, osobito kada je bolesnik sklon razvoju navedene bolesti-stanja, koje još nije dijagnosticirano;
(ii) inhibiciju ili razvoj hepatitis C virusne infekcije, tj. zaustavljanjem ili usporavanjem njezina razvoja; ili
(iii) smanjenje simptoma hepatitis C virusne infekcije, tj. dovodi do regresije ili izlječenja bolesti-stanja.
Prikladna ostvarenja izuma
I. Sustav ko-solventa
Prvo ostvarenje koje je u prikazanom izumu označeno kao «ko-solvent» sustav, odnosi se na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) spoj formule (I):
[image]
(I)
u kojoj:
----- označava po izboru dvostruku vezu između položaja 13 i 14;
R1 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, hidroksi, ili N(R5)2, u kojem svaki R5 nezavisno predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil;
R2 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6haloalkil, C1-6 tioalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, C2-7 alkoksialkil, C6 ili 10 aril ili Het, u kojem Het predstavlja petero, šestero ili sedmero člani zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora;
navedeni cikloalkil, aril i Het su po izboru supstituirani sa R6, u kojima R6 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; ili NH-C(O)-NH-R7, u kojima svaki R7 posebno predstavlja: H, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
ili R6 predstavlja NH-C(O)-OR8 u kojem R8 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R3 predstavlja R9O- ili R9NH-, u kojem R9 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R4 predstavlja H ili jedan do tri supstituenta na bilo kojem dostupnom atomu ugljika na položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a navedeni je supstituent nezavisno odabran iz skupine koja sadrži: C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio ili C1-6 tioalkil;
ili njihov tautomer;
(b) približno 0.1 do 10% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina ili smjese farmaceutski prihvatljivih amina
(c) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja, nosača ili hidrofilnih solventa.
Količina aktivnog sastojka (formula (I) spoja) koji može biti prisutan u sustavu co-solvent pripravka može varirati u širokom rasponu ili se može prilagoditi ovisno o određenom putu primjene, potentnosti određenog korištenog aktivnog sastojka, težine heptatitis C virusne infekcije i potrebnoj koncentraciji. U osobitom ostvarenju, spoj formule (I) se nalazi u sustavu co-solvent pripravka u količini od približno 1% do 50% masenog udjela, prikladno od približno 5% do 30% masenog udjela, prikladnije od približno 5% do 15% masenog udj ela.
Farmaceutski prihvatljivi amini koji se koriste u pripravcima obuhvaćaju, na primjer, C1-6 alkilamin, di-(C1-6 alkil)-amin ili tri-(C1-6 alkil)-amin, u kojem jedna ili više alkilnih skupina mogu biti po izboru supstituirane jednom ili više hidroksilnih skupina, ili C1-6 alkilendiaminom, bazičnom amino kiselinom ili kolinskim hidroksidom, ili njihovom smjesom. Specifični amini obuhvaćaju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, tris(hidroksimetil)aminometan, etilendiamin ili dimetilaminoetanol, ili njihova smjesa. Prikladan amin je tris(hidroksimetil)aminometan (isto tako poznat pod nazivom «Tris» ili «Trometamin»), Amin je prisutan u količini od približno 0.1 do 10% masenog udjela, prikladnije u količini od približno 0.5% do 7% masenog udjela; još prikladnije od približno 0.5% do 5% masenog udjela.
Farmaceutski prihvatljivi hidrofilni solventi korišteni u pripravcima obuhvaćaju, na primjer, propilen glikol, polipropilen glikol, polietilen glikol (npr. PEG 400), glicerol, etanol, dimetil izosorbid, glikofurol, propilen karbonat, dimetil acetamid, voda, ili njihova smjesa; prikladno, propilen glikol, polietilen glikol, etanol, voda, ili njihova smjesa. Prikladan solvent predstavlja smjesa propilen glikola, etanola i vode. Količina solventa u pripravku može varirati u širokom rasponu, a optimalna količina za određeni pripravak ovisi o vrsti i količini drugih sastojaka u pripravku, što može jednostavno odrediti osoba iz struke. Unatoč tome, solventi su prisutni u količini od približno 40% do 99% masenog udjela, prikladno od približno 80% do 99% masenog udjela, prikladnije, od približno 80% do 90% masenog udjela.
Osobito ostvarenje ko-solvent sustava se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) približno 5% do 30% masenog udjela spoja formule (I);
(b) približno 0.5% do 7% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina; i
(c) približno 40% do 99% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog solventa.
Daljnje osobito ostvarenje ko-solvent sustava se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) približno 5% do 15% masenog udjela spoja formule (I);
(b) približno 0.5% do 5% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina; i
(c) približno 80% do 99% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog solventa.
Daljnje osobito ostvarenje ko-solvent sustava se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) približno 5% do 15% masenog udjela spoja formule (I);
(b) približno 0.5% do 5% masenog udjela tris(hidroksimetil)aminometana; i
(c) približno 80% do 90% masenog udjela smjese propilen glikola, etanola i vode.
Sustav pripravka ko-solventa se može pripraviti na uobičajeni način, na primjer, otapanjem amina u farmaceutski prihvatljivom solventu, dodavanjem spoja formule (I) preostaloj otopini, a zatim miješanje dobivene otopine sve do potpunog ili gotovo potpunog otapanja spoja formule I u otopini. Navedeni postupak pripravljanja pripravka obuhvaća drugi aspekt prikazanog izuma. Dobivena je otopina zatim formulirana u željeni oblik doze kao što je oblik doze za lokalnu primjenu, parenteralu i osobito peroralnu primjenu.
II. Sustav na osnovi lipida
Drugo ostvarenje prikazanog izuma «Sustav na bazi lipida», odnosi se na farmaceutski pripravak koji obuhvaća:
(a) spoj formule (I):
[image]
u kojoj:
----- označava po izboru dvostruku vezu između položaja 13 i 14;
R1 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, hidroksi, ili N(R5)2, u kojem svaki R5 nezavisno predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil;
R2 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6haloalkil, C1-6 tioalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, C2-7 alkoksialkil, C6 ili 10 aril ili Het, u kojem Het predstavlja petero, šestero ili sedmero člani zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora;
navedeni cikloalkil, aril i Het su po izboru supstituirani sa R6, u kojima R6 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; ili NH-C(O)-NH-R7, u kojima svaki R7 posebno predstavlja: H, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
ili R6 predstavlja NH-C(O)-OR8 u kojem R8 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R3 predstavlja R9O- ili R9NH-, u kojem R9 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R4 predstavlja H ili jedan do tri supstituenta na bilo kojem dostupnom atomu ugljika na položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a navedeni je supstituent nezavisno odabran iz skupine koja sadrži: C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio ili C1-6 tioalkil; ili njihov tautomer;
(b) približno 0.1 do 10% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina ili smjese farmaceutski prihvatljivih amina;
(c) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja;
(d) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih solventa;
(e) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera; i
(f) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanta.
Količina aktivnog sastojka (formula (I) spoja) koji može biti prisutan u pripravku sustava s lipidnom osnovom može varirati u širokom rasponu ili se može prilagoditi ovisno o određenom načinu primjene, potentnosti određenog korištenog aktivnog sastojka, težini heptatitis C virusne infekcije i potrebnoj koncentraciji. U osobitom ostvarenju, spoj formule (I) u pripravku sustava sa lipidnom bazom dolazi u količini od približno 1% do 50% masenog udjela, prikladno od približno 5% do 30% masenog udjela, prikladnije od približno 10% do 20% masenog udjela.
Farmaceutski prihvatljivi amini korišteni u navedenom pripravku obuhvaćaju iste amine kao što je prethodno opisano za sustav «Co-solventa». Amin je prisutan u količini od približno 0.1% do 10% masenog udjela, prikladnije u količini od 0.1% do 7% masenog udjela; još prikladnije od približno 0.1% do 5% masenog udjela.
Farmaceutski prihvatljiva ulja korištena u navedenom pripravku obuhvaćaju široki spektar u vodi topljivih materijala kao što su, na primjer, srednje ili dugolančani morio-, di- ili trigliceridi, biljna ulja kao što su sojino ulje, ulje avokada, skvalensko ulje, sezamovo ulje, maslinovo ulje, ulje kanole, kukuruzno ulje, ulje sjemena repice, šafranovo ulje, suncokretovo ulje, riblja ulja, začinska ulja, u vodi topljivi vitamini, masne kiseline, te njihove smjese. Prikladnija ulja isto tako obuhvaćaju mono-, di- ili trigliceride kaprilnih masnih kiselina; mono-, di- ili trigliceride kaprinskih masnih kiselina; oleinska kiselina, i njihove smjese. Neka od prikladnih ulja obuhvaćaju na tržištu dostupna ulja pod nazivom: Capmul MCM, Capmul MCM C-8, Capmul MCM C-10, Capmul PG-8, Miglyol 810, Captex 355, Miglyol 812, Captex 200, Myvacel, Myverol 18-92, Maisine i Arlacel 186. Količina ulja u pripravku može varirati u širokom rasponu, a optimalna količina za određeni pripravak ovisi o vrsti i količini drugih sastojaka pripravka, a može je odrediti farmaceutski tehničar. Općenito, farmaceutski prihvatljivo ulje je prisutno u količini od približno 1% do 99% masenog udjela, prikladnije u količini od približno 20% do 70% masenog udjela.
U određenim okolnostima, npr. kako bi se povećala topljivost, poboljšala sposobnost disperzije, farmaceutski prihvatljivi hidrofilni solventi se mogu po izboru koristiti u pripravku, a obuhvaćaju na primjer, propilen glikol, polipropilen glikol, polietilen glikol (npr. PEG 400), glicerol, etanol, dimetilni izosorbid, glikofurol, propilen karbonat, dimetil acetamid, voda, ili njihova smjesa; prikladno, propilen glikol, polietilen glikol, etanol, voda, ili njihova smjesa. Prikladan solvent predstavlja smjesa propilen glikola, etanola i vode. Količina solventa u pripravku može varirati u širokom rasponu, a optimalna količina za određeni pripravak ovisi o vrsti i količini drugih sastojaka u pripravku, što može jednostavno odrediti osoba iz struke. Unatoč tome, solventi su prisutni u količini do približno 70% masenog udjela, prikladno od približno 10% do 30% masenog udjela.
Kako bi se prilagodila viskoznost formulacije ili poboljšala stabilnost, mogu se koristiti po izboru farmaceutski prihvatljivi polimeri u pripravku, a koji obuhvaćaju, na primjer polietilen glikole (npr., PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG 6000 i PEG 8000), polivinilpirolidoni (npr., Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF, Kollidon 90 PF itd.), polivinilalkoholi, derivati celuloze (npr., hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropil-celuloza (HPC)), poliakrilati, polimetakrilati, šećeri (npr. laktoza), polioli i njihove smjese. Kada se koristi u pripravku, farmaceutski prihvatljivi polimer je prikladno prisutan u količini do približno 50% masenog udjela, prikladno od 1 do 20% masenog udjela.
Kako bi se pospješilo samo emulzificiranje, u pripravku se mogu koristiti farmaceutski prihvatljivi surfaktanti koji obuhvaćaju, na primjer, vitaminske derivate kao što je Vitamin E TPGS (d-alfa tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat), polioksil ricinusova ulja (npr. Cremophor EL), polioksil hidrogenirana ricinusova ulja, polisorbati (npr., Tween 80), peglikol 6-oleat, polioksietilen stearati, poliglikolizirani gliceridi (npr. Gelucire 44/14) ili poloksameri (npr. Pluronic F68), natrijev lauril sulfat i njihova smjesa. Prikladni surfaktanti obuhvaćaju Vitamin E TPGS, polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje ili polioksil 35 ricinusovo ulje, te njihove smjese.
Kada se koristi u pripravku, surfaktant je prikladno prisutan u količini do približno 70% masenog udjela, prikladno od približno 20% do 50% masenog udjela. Navedena vrsta sustava prikazanog izuma na bazi lipida koja sadrži surfaktant općenito je poznata pod nazivom «samo-emulzificirajući sustav za prijenos lijekova» ili «SEDDS».
Posebno ostvarenje SEDDS pripravka u skladu s prikazanim izumom se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) približno 5% do 30% masenog udjela spoja formule (I);
(b) približno 0.1% do 7% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina;
(c) približno 1% do 99% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog ulja;
(d) do 70% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog solventa;
(e) po izboru do približno 50% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog polimera; i
(f) do približno 70% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog surfaktanta.
Daljnje osobito ostvarenje SEDDS pripravka u skladu s prikazanim izumom se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) približno 10% do 20% masenog udjela spoja formule (D ;
(b) približno 0.1% do 5% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina;
(c) približno 20% do 70% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog ulja;
(d) približno 10% do 30% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog solventa;
(e) po izboru približno 1% do 20% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog polimera; i
(f) do približno 20% do 50% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog surfaktanta.
Daljnje osobito ostvarenje SEDDS pripravka u skladu s prikazanim izumom se odnosi na farmaceutski pripavak koji sadrži:
(a) približno 10% do 20% masenog udjela spoja formule (I);
(b) približno 0.1% do 5% masenog udjela tris(hidroksimetil)aminometana;
(c) približno 20% do 70% masenog udjela mono- ili diglicerida kaprilne masne kiseline ili mono- ili diglicerida kaprinske masne kiseline, ili njihove smjese;
(d) približno 10% do 30% masenog udjela propilen glikola, etanola i po izboru vode;
(e) po izboru približno 1% do 20% masenog udjela polietilen glikola ili polivinilpirolidona; i
(f) do približno 20% do 50% masenog udjela tokoferil polietilen glicerol 1000 sukcinata ili polioksil 35 ricinusova ulja (Cremophor EL).
Sustav pripravka na bazi lipida se može pripraviti na uobičajeni način, na primjer, postupkom koji obuhvaća: miješanje lipidnih komponenti, npr., farmaceutski prihvatljivih ulja i bilo kojeg surfaktanta i solventa; otapanje farmaceutski prihvatljivog amina i polimera u dobivenoj smjesi; po izboru zagrijavanje dobivene smjese, kako bi se dovoljno rastopile jedna ili više komponenti smjese; dobivenoj smjesi se zatim dodaje spoj formule (I) i smjesa se dalje miješa sve do potpunog, ili gotovo potpunog otapanja spoja formule I. Navedeni postupak pripravljanja pripravka predstavlja još jedan od aspekata prikazanog izuma. Dobivena je otopina zatim po izboru formulirana u željeni oblik doze, na primjer, kapsule, uključujući tvrde ili meke gelatinske kapsule (npr., tvrde ili meke gelatinske kapsule), poznatom tehnologijom proizvodnje. Pripravak može isto tako doći u obliku tekuće otopine ili polukrutog pripravka za oralnu, parenteralnu, rektalnu ili lokalnu primjenu. Primjeri mekih gelatinskih kapsula koje se mogu koristiti obuhvaćaju primjere navedene u EP 649651 Bi i US Patentu 5,985,321.
III. Kruti oblici doze
Prikazani izum isto se tako odnosi i obuhvaća različite oblike doziranja pripravka prikazanog izuma, kao što su krute disperzije i granulacije.
A. Krute disperzije
Kruti disperzijski oblik pripravka prikazanog izuma sastoji se od:
(a) spoja formule (I):
[image]
(I)
u kojoj:
----- označava po izboru dvostruku vezu između položaja 13 i 14; gdje
R1 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, hidroksi, ili N(R5)2, u kojem svaki R5 nezavisno predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil;
R2 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6 tioalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, C2-7 alkoksialkil, C6 ili 10 aril ili Het, u kojem Het predstavlja petero, šestero ili sedmero člani zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora;
navedeni cikloalkil, aril i Het su po izboru supstituirani sa R6, u kojima R6 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; ili NH-C(O)-NH-R7, u kojima svaki R7 posebno predstavlja: H, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
ili R6 predstavlja NH-C(O)-OR8 u kojem R8 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R3predstavlja R9O- ili R9NH-, u kojem R9 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil;
R4 predstavlja H ili jedan do tri supstituenta na bilo kojem dostupnom atomu ugljika na položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a navedeni je supstituent nezavisno odabran iz skupine koja sadrži: C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio ili d-s tioalkil; ili njihov tautomer;
(b) približno 0.1 do 10% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina ili smjese farmaceutski prihvatljivih amina;
(c) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača; i
(d) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata.
Količina aktivnog sastojka (spoja formule (I)) koji može biti prisutan u pripravku krute disperzije može varirati u širokom rasponu ili se može prilagoditi ovisno o određenom načinu primjene, potentnosti određenog korištenog aktivnog sastojka, težini hepatitis C virusne infekcije i potrebnoj koncentraciji. U osobitom ostvarenju, spoj formule (I) je prisutan u krutoj disperziji u količini od približno 1% do 50% masenog udjela, prikladno od približno 5% do 30% masenog udjela, prikladnije od približno 10% do 20% masenog udjela.
Farmaceutski prihvatljivi amini korišteni u navedenom pripravku obuhvaćaju iste amine kao što je prethodno opisano za sustav «Co-solventa». Amin je prisutan u količini od približno 0.1% do 10% masenog udjela, prikladnije u količini od 0.1% do 7% masenog udjela; još prikladnije od približno 0.1% do 5% masenog udjela.
Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se mogu koristiti u pripravku obuhvaćaju bilo koju supstancu koja može učinkovito zadržati aktivnu komponentu formule (I) u dispergiranom stanju u konačnom krutom obliku doze. Prikladni farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvaćaju, na primjer, farmaceutski prihvatljive polimere i farmaceutski prihvatljive ureje. Priladni nosači obuhvaćaju polietilen glikole (npr., PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG 6000 i PEG 8000), polivinilpirolidone (npr., Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF, Kollidon 90 PF itd.), polivinilalkohole, derivate celuloze (npr., hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropil-celuloze (HPC)), poliakrilate, polimetakrilate, šećere (npr. laktoza), poliole i njihove smjese. Najprikladniji nosač za određeni pripravak ovisi o različitim faktorima koji obuhvaćaju ostale sastojke u pripravku kao i specifičan postupak primjenjen za pripravljanje pripravka, npr. istodobno taljenje ili istovremeno precipitiranje, kao što slijedi. Na primjer, kada je pripravak pripravlja korištenjem postupka istodobnog taljenja poželjno je koristiti nosač koji se može topiti u prikladnim laboratorijskim uvjetima, na primjer, na temperaturi nižoj od 100°C, prikladno nižoj od približno 80°C. Kada se pripravlja pripravak primjenom postupka istovremene precipitacije, prikladno je primjeniti nosač koji se može otopiti u povoljnom hidrofilnom solventu zajedno sa drugim sastojcima, tako da može doći do istovremene reakcije precipitacije.
Količina farmaceutski prihvatljivog nosača može varirati u širokom rasponu, a optimalna količina za pojedini pripravak će ponovno ovisiti o drugim sastojcima u pripravku i korištenom postupku pripravljanja, a može je jednostavno odrediti vješti farmaceutski tehničar. Općenito, farmaceutski prihvatljivi nosač je prisutan u pripravku krute disperzije u količini od približno 1% do 99% masenog udjela, prikladnije u količini od približno 60% do 80% masenog udjela.
Kako bi se poboljšala dispergentnost i sposobnost otapanja, mogu se po izboru u pripravku koristiti farmaceutski prihvatljivi surfaktanti, koji obuhvaćaju, na primjer, derivate vitamina , kao što je Vitamin E TPGS (d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), poioksil ricinusova ulja (npr., Kremofor EL), polioksil hidrogenirana ricinusova ulja, polisorbati (npr. Tween 80), peglikol 6-oleat, polioksietilen stearati, poliglikolizirani gliceridi kao što su lauroilni makrogogliceridi (Gelucire 44/14), poloksameri kao što su polioksipropilen-polioksietilenski blok kopolimera (Pluronik F68), natrijev lauril sulfat (SLS) i njihova smjesa. Prikladni surfaktanti obuhvaćaju Vitamin E TPGS, Pluronic F68, ili natrijev lauril sulfat i njihove smjese. Kada se koriste u pripravku, surfaktant je prikladno prisutan u količini do približno 50% masenog udjela, povoljno od približno 1% do 20% masenog udjela.
Osobito ostvarenje pripravka krute disperzije se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) približno 5% do 30% masenog udjela spoja formule (I);
(b) približno 0.1% do 7% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina;
(c) približno 1% do 99% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog nosača; i
(d) do 50% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog surfaktanta.
Daljnje osobito ostvarenje pripravka krute disperzije se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) približno 10% cio 20% masenog udjela spoja formule (I);
(b) približno 0.1% do 5% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina;
(c) približno 60% do 80% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog nosača; i
(d) približno 1% do 20% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog surfaktanta.
Daljnje osobito ostvarenje pripravka krute disperzije se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži:
(a) približno 10% do 20% masenog udjela spoja formule (I);
(b) približno 0.1% do 5% masenog udjela tris(hidroksimetil)aminometana;
(c) približno 60% do 80% masenog udjela polietilen glikola, polivinilpirolidona, laktoze ili njihove smjese; i
(d) približno 1% do 20% masenog udjela d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata, bloka polioksipropilen-polioksietilen kopolimera ili natrijeva lauril sulfata.
Pripravak krute disperzije se može pripraviti na dva alternativna načina: postupkom istodobnog topljenja ili postupkom istovremene precipitacije, a svaki navedenih postupaka tvori zaseban aspekt prikazanog izuma.
Postupak istodobnog topljenja obuhvaća: (a) miješanje farmaceutski prihvatljivih nosača i po izboru odabranog surfaktanta i zagrijavanje dobivene smjese kako bi se dovoljno rastopili nosači i surfaktant; (b) dodavanje u smjesu dobivenu pod (a) farmaceutski prihvatljivog amina i spoja formule (I), te njihovog miješanja do potpunog ili gotovo potpunog otapanja spoja formule (I). Dobivena disperzija je zatim ostavljena da se ohladi i tvori krutu ili polu-krutu disperziju. Dobivena je disperzija zatim po izboru formulirana u željeni oblik doze kao što su, na primjer, kapsule, uključujući tvrde i meke gelatinske kapsule, otprije poznatom tehnikom proizvodnje. Primjeri mekih gelatinskih kapsula se mogu naći u EP 649651 B1 i US Patentu 5,985,321.
Postupak istovremene precipitacije obuhvaća: (a) otapanje farmaceutski prihvatljivog amina, farmaceutski prihvatljivog nosača i po izboru farmaceutski prihvatljivog surfaktanta u prikladnom hidrofilnog solventu; (b) dodavanje spoja formule (I) otopini dobivenoj u koraku (a) i miješanjem dobivene smjese kako bi se otopio spoj formule (I); i (c) uparavanje hidrofilnog solventa kako bi se uzrokovala istodobna precipitacija spoja formule (I), amina, nosača i odabranog surfaktanta. Prikladni hidrofilni solventi korišteni u navedenom postupku obuhvaćaju etanol, metanol i kloroform. Dobivena istodobno precipitirana kruta ili polu-kruta disperzija, općenito se radi o prašku, zatim je po izboru formulirana u željeni oblik doze kao što su, na primjer, tablete ili kapsule, uključujući tvrde ili meke gelatinske kapsule, poznatom tehnikom proizvodnje. Primjeri mekih gelatinskih kapsula koje se mogu koristiti obuhvaćaju one navedene u EP 649651 Bi i US Patentu 5,985,321.
B. Granulacije
Kruti oblik doziranja farmaceutskih pripravaka prikazanog izuma može isto tako obuhvatiti granulacije koje su pripravljene korištenjem uobičajenih tehnika za pripravljanje granulacija. Navedene granulacije mogu općenito sadržavati iste sastojke u istim količinama kao što je prethodno navedeno za pripravke krute disperzije prikazanog izuma. Dobivena granulacija je zatim po izboru formulirana u željenom obliku doze tako što je, na primjer, komprimirana u tablete ili napunjena u kapsule, uključujući kapsule s tvrdom ovojnicom, poznatom tehnikom proizvodnje.
Granulacije se mogu pripraviti putem dva alternativna postupka: postupkom suhe granulacije i postupkom vlažne granulacije, a svaki od navedenih postupaka predstavlja poseban aspekt izuma.
Postupak suhe granualcije obuhvaća: (a) trituriranje i miješanje spoja formule (I), farmaceutski prihvatljivog amina, farmaceutski prihvatljivog nosača i po izboru farmaceutski prihvatljivog surfaktanta do nastanka smjese; i (b) po izboru dodatkom lubrikansa u smjesu, npr. «1% masenog udjela magnezijeva stearata. Dobivena smjesa prašaka, može se komprimirati u tablete.
Postupak vlažne granulacije obuhvaća: (a) miješanje spoja formule (I), farmaceutski prihvatljivog amina, farmaceutski prihvatljivog nosača i po izboru farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, uz dodatak vode ili drugog hidrofilnog solventa do nastanka paste; (b) sušenje paste iz koraka (a) do postizanja zadovoljavajućeg nivoa suhoće; i (c) propuštanjem osušene paste kroz sito. Dobivene se granule mogu puniti u kapsule ili komprimirati u tablete.
IV. Odabrani dodatni sastojci
Po želji, pripravci prikazanog izuma mogu nadalje obuhvaćati uobičajene farmaceutske aditive, neophodne za dobivanje prikladne formulacije, kao što su antioksidansi, lubrikansi, dezintegransi, konzervansi, puferi, stabilizirajuća sredstva, sredstva za povećanje gustoće, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje okusa, mirisi, itd. Dodatni aditivi koji se mogu koristiti u pripravcima izuma, prikazani su u Tsantrizos i sur.
U jednom prikladnom ostvarenju, pripravci izuma mogu nadalje sadržavati antioksidanse. Prikladni antioksidansi obuhvaćaju, na primjer, askorbinsku kiselinu, sulfatidne soli, limunsku kiselinu, propilni galat, dl-α-tokoferol, askorbil palmitat, BHT, ili BHA. Ako je prisutan, antioksidans se općenito nalazi u količini od približno 0.01% do 1% težine.
V. Spojevi Formule (I)
Prikladna ostvarenja spojeva formule (I) u navedenim pripravcima prikazana su kao što slijedi.
Prikladna ostvarenja obuhvaćaju spojeve formule I u skladu s prethodno navedenim opisom, u kojima je ciklopropilna skupina odabrana između 2 različita dijastereoizomera u kojima 1-ugljikov centar ciklopropila ima R konfiguraciju kao što je prikazano strukturama (i) i (ii):
[image]
14 sin u odnosu na amid (i), ili 14 sin u odnosu na COOH (ii).
Prikladnije, položaj 14 je vezan na ciklopropilnu skupinu konfiguracije sin u odnosu na COOH skupinu kao što je prikazano strukturom (ii).
Na taj način, u jednom ostvarenju, spoja formule (I), slijedeća skupina:
[image]
ima konfiguraciju prikazanu slijedećim dijastereoizomerom:
[image]
u kojoj je veza na položaju 14 sin u odnosu na COOH skupinu.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I):
R1 predstavlja H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, hidroksi, kloro, ili N(R5)2, u kojem R5 predstavlja H ili d-6 alkil; a
R2 predstavlja H, C1-6 tioalkil, C1-6 alkoksi, fenil ili Het odabran iz slijedeće skupine spojeva:
[image]
u kojima R6 predstavlja H, C1-6 alkil, NH-R7, NH-C(O)-R7, NH-C(O)-NH-R7, u kojima svaki R7 posebno označava: H, C1-6 alkil, ili C3-6 cikloalkil; ili NH-C(O)-OR8, u kojima R8 predstavlja C1-6 alkil.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I):
R1 predstavlja H ili C1-6alkoksi.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I):
R2 predstavlja C1-4 alkoksi, fenil ili Het odabran iz slijedeće skupine spojeva:
[image]
u kojima R6 predstavlja H, C1-6 alkil, NH-R7, ili NH-C(O)-R7; gdje svaki R7 zasebno predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil, ili NH-C(O)-OR8, u kojem R8 predstavlja C1-6 alkil.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I):
R2 predstavlja etoksi, ili je Het odabran iz slijedeće skupine spojeva:
[image]
u kojima R6 predstavlja NHR7 ili NH-C(O)-R7, u kojima R7 predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil;
ili R6 predstavlja NH-C(O)-OR8, u kojem R8 predstavlja C1-6 alkil.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I): R2 je odabran iz slijedeće skupine spojeva:
[image]
R6 predstavlja NHR7, u kojem svaki od R7 nezavisno predstavlja: H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I):
R3 predstavlja R9O-, u kojem R9 predstavlja butil, ciklobutil ili ciklopentil.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I): veza na položaju 13-14 predstavlja jednostruku vezu.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I): veza na položaju 13-14 predstavlja dvostruku vezu, a navedena dvostruka veza predstavlja cis.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I): R4 predstavlja H ili C1-6 alkil.
U drugom ostvarenju, u spoju formule (I): R1 predstavlja skupinu: R2 predstavlja
[image]
u kojoj R6 predstavlja NH-(C1-4alkil) ili NH-(C3-6cikloalkil);
R3 predstavlja R9O-, u kojem R9 predstavlja butil, ciklobutil ili ciklopentil;
R4 predstavlja H ili C1-6 alkil;
a slijedeća skupina:
[image]
ima konfiguraciju prikazanu slijedećim dijastereoizomerom:
[image]
u kojem je položaj 14 vezan na sin u odnosu na COOH skupinu.
Tabele spojeva
U slijedećim tabelama prikazani su spojevi formule (I).
Tabela 1:
[image]
se odnosi na pojedinačni stereoizomer sa ciklopropilnom skupinom, u kojem su R, R4, navedena dvostruka veza, ciklopropilna skupina na položaju 14 stereokemijske veze, te R1 i R2 u skladu sa slijedećom definicijom:
[image]
Tabela 2:
[image]
u kojoj je veza na položaju 14 ciklopropilne skupine sin u odnosu na COOH, X10, X11 i X12 su u skladu s definicijom kao što slijedi:
[image]
Tabela 3:
[image]
u kojoj je veza na položaju 14 ciklopropilne skupine sin u odnosu na COOH, a R1 i R2 su u skladu sa slijedećom definicijom:
[image]
Tabela 4:
[image]
u kojoj je veza na položaju 14 ciklopropilne skupine sin u odnosu na COOH, a R4, 13,14 dvostruka veza i R2 su u skladu sa slijedećom definicijom:
[image] [image] [image]
Tabela 5:
[image]
u kojoj je veza na položaju 14 ciklopropilne skupine sin u odnosu na COOH, a navedena 13,14 dvostruka veza predstavlja cis, R3, R4 i R2 su u skladu sa slijedećim definicijama:
[image]
[image]
[image]
Tabela 6:
[image]
u kojoj je veza na položaju 14 ciklopropilne skupine sin u odnosu na COOH, a R3, R4 i R2 su u skladu sa slijedećim definicijama:
[image]
[image]
[image]
Dodatni se specifični spojevi prikazanog izuma mogu naći u Tsantrizos i sur., a navedeni su spojevi obuhvaćeni i u referencama.
Spojevi formule I se mogu sintetizirati postupcima u cijelosti opisanim u Tsantrizos i sur., koji je isto tako obuhvaćen referencom.
Postupci terapijske primjene
Spojevi formule I učinkovito djeluju kao inhibitori HCV proteaze, te se navedeni spojevi, kao i farmaceutski pripravci koji ih sadrže koriste u inhibiciji replikacije HCV i u liječenju infekcija uzrokovanih HCV, kao što je detaljno opisano u Tsantrizos i sur., obuhvaćenim referencom.
U skladu s prethodno navedenim prikazom, farmaceutski pripravci prikazanog izuma mogu doći u različitim oblicima doza, ovisno o traženom pripravku. Isto tako, različiti načini primjene su mogući ovisno o vrsti pripravka i obliku doze, premda je oralna primjena putem tableta, kapsula ili suspenzija najprikladniji način primjene.
Doze spojeva formule (I) i različiti režimi monoterapije koji se koriste u prevenciji i liječenju HCV infekcije, prikazani su u Tsantrizos i sur. Kao što će se svaki stručnjak složiti, mogu se koristiti niže doze pripravaka prikazanog izuma, ovisno o stupnju poboljšanja bioraspoloživosti. Kombinirana terapija je isto tako moguća, s jednim ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih agensa kao što je u cijelosti opisano u Tsantrizos i sur. Dodatna se sredstva mogu kombinirati sa spojem prikazanog izuma kako bi se stvorio jedinstveni oblik doze, ili na drugi način, dodati se agensi mogu zasebno primjenjivati kod sisavaca kao dio multiplog oblika doziranja.
Kako bi se prikazani izum što bolje shvatio, navedeni su slijedeći primjeri. Njihova je svrha ilustracija ostvarenja prikazanog izuma, bez ograničenja dosega izuma na bilo koji način.
Primjeri
Formulacija #1 (Sustav Co-Solventa)
[image]
Formulacija #2 (Sustav Co-Solventa)
[image]
Pripravljanje Formulacija 112:
Prvo, je trometamin otopljen u smjesi vode, etanola i propilen glikola u čvrsto zatvorenom kontejneru, a potom je dodan Spoj #822 u otopinu i miješanje je nastavljeno sve dok lijek nije postao topljiv.
Formulacija #3 (SEDDS)
[image]
Formulacija #4 (SEDDS)
[image]
Formulacija #5 (Sustav na bazi lipida)
[image]
Formulacija #6 (SEDDS)
[image]
Formulacija #6A (SEDDS)
[image]
Pripravljanje Forumlacija 3, 4, 5, 6 i 6A:
Prvo, tekuće komponente kao što su Capamul MCM, Cremophor EL, propilen glikol, voda i etanol su zajedno promiješane u čvrsto zatvorenom kontejneru, a potom su Trometamin i antioksidans otopljeni u smjesi. Na kraju je dodan Spoj #822 u kontejner i miješanje je nastavljeno sve dok lijek nije u potpunosti otopljen. Kada se VE TPGS nalazi u formulaciji, smjesa je zagrijana na 40°C u vodenoj kupelji kako bi se rastopila prije dodavanja lijeka. Navedene se formulacije mogu napuniti u tvrde ili meke gelatinske kapsule.
Formulacija #7 (Kruta disperzija - Co-Melt)
[image]
Formulacija #8 (Kruta disperzija - Co-Melt)
[image]
Pripravljanje Formulacija 718:
PEG i VE TPGS su stavljeni u čvrsto zatvoreni kontejner i rastopljeni na 60°C u vodenoj kupelji. Zatim su dodani Trometamin i Spoj #822 u kontejner i miješanje je nastavljeno na istoj temperaturi sve do potpunog otapanja lijeka. Navedene se formulacije mogu puniti u tvrde i meke gelatinske kapsule.
Formulacija #9 (Kruta disperzija - Co-Precipitat - Formulacija za usporedbu)
[image]
Formulacija #10 (Kruta disperzija - Co-Precipitat Formulacija izuma)
[image]
Pripravljanje Formulacija 9 i 10:
Kollidon 25 i drugi ekscipijensi (npr., Tween 80 i trometamin) su otopljeni u dovoljnoj količini etanola u staklenom kontejneru. Spoj #822 je dodan u kontejner i miješanje je nastavljeno do potpunog otapanja spoja. Etanol je uklonjen stavljanjem kontejnera u vakuumsku peć na sobnoj temperaturi. Nakon što je etanol u potpunosti uklonjen, kruti je materijal (ko-precipitat) izvađen iz staklenog kontejnera i prosijan kroz 1-mm sito. Prah se može puniti u kapsule tvrde ovojnice ili dalje komprimirati u tablete. Solvent koji se koristi za otapanje lijeka i ekscipijensa može biti etanol, metanol ili kloroform.
Formulacija #11 (Suha granulacija)
[image]
Formulacija #12 (Suha granulacija)
[image]
Pripravljanje Formulacija #11 i #12:
U staklenoj posudi, formulirani sastojci su triturirani tijekom 2 minute sa staklenom mješalicom. Smjesa je prebačena u staklenu bocu i miješana sa torbola mikserom tijekom 6 minuta. U prah je dodan magnezijev stearat i miješanje je nastavljeno tijekom daljnje 4 minute. Prah se može komprimirati u tablete @ 6.6KN uporabom 11 mm kalupa.
Formulacija #13 (Vlažna granulacija)
[image]
Formulacija #14 (Vlažna granulacija)
[image]
Formulacija #15 (Vlažna granulacija)
[image]
Pripravljanje formulacija # 13, 14 i 15:
U staklenoj posudi, sastojci formulacije su triturirani tijekom 2 minute sa staklenom mješalicom. Dodana je kap po kap vruće vode (80°C) u smjesu uz miješanje sa mješalicom. Dodavanje vode je nastavljeno do nastanka paste. Pasta je isušena u petrijevoj posudici u peći na temperaturi od 45°C. Nakon 2 sata sušenja, pasta je triturirana i prosijana kroz sito veličine okna #18. Prah je isušen do postizanja konstantne težine koja je jednaka početnoj težini. Prah se može puniti u tvrde i meke gelatinske kapsule ili komprimirati u tablete.
In-vitro studije disperzije i otapanja
(1) Ispitivanje disperzije
Kako bi se postigla sposobnost disperzije, svaka pripravljena formulacija je razrijeđena sa pH 2,0 (0.05M HCl/KCl) i pH 6.8 puferom (0.05M KH2PO4/K2HPO), disperzija je uočena kao bistra otopina, koloidalna disperzija (emulzija ili mikroemulzija) ili suspenzija sa taloženjem lijeka. Prikladnije su formulacije bez taloženja lijeka u puferima i bržom stopom disperzije.
(2) Ispitivanje otapanja
USP XXIII aparat (metoda miješanja, 50 rpm) je korišten kako bi se otpustio lijek iz određenih formulacija u 900 ml pH 2.0 pufer (0.05M HCl/KCl) medij za otapanje na 37°C. Uzorci od po 10 ml su sakupljeni u različitim vremenskim intervalima, a koncentracija lijeka je određena putem HPLC. Prikladnije su formulacije sa bržim i većim otpuštanjem lijeka.
Slika 1 prikazuje in vitro profile otapanja četiri formulacije Spoja #822: Uobičajena otopina sadržaja 1%CMC/0.2% Tween 80 (bez trometamina); Formulacija #4 (SEDDS) u skladu s prikazanim izumom; Formulacija #6A (SEDDS) u skladu s prikazanim izumom; i Formulacija #7 (Kruta disperzija) u skladu s prikazanim izumom. Ispitivanje otapanja je provedeno pod prethodno opisanim uvjetima. Moguće je vidjeti da pripravci prikazanog izuma pokazuju bolju sposobnost otapanja in vitro u usporedbi sa uobičajenom suspenzijom.
Uočeno je da inkorporiranje bazičnog amina u kruti oblik doze značajno poboljšava in vitro stopu otapanja. Spoj #822 je u vodi slabo topljiv. Njegova oralna apsorpcija i bioraspoloživost su ograničeni otapanjem krutog oblika doze. Slika 2 prikazuje in vitro profile otapanja formulacija dobivenih vlažnom granulacijom Spoja #822 sa i bez trometamina (Tris), odnosno Formulacije #14 i #13. Ispitivanje otapanja je provedeno u skladu s prethodno opisanim uvjetima, uz izuzetak korištenja vode koja sadrži 0.2% natrijeva lauril sulfata (SLS) kao medija za otapanje.
Studije in-vivo bioraspoloživosti
(1) Ispitivanje bioraspoloživosti kod rhesus majmuna Bioraspoloživost dvije formulacije (Formulacija #1 i Formulacija #3) je uspoređena sa bioraspoloživosti vodene suspenzije koja sadrži 0.5% CMC i 0.2% Tween 80 kod rhesus majmuna. Dvije ženke rhesus majmuna su korištene u testu unakrsnog dizajna sa periodom od 2 tjedna bez uzimanja pripravaka, između primjene dvije formulacije. Majmuni su primili oralnu dozu od 40 mg/kg. PK parametri su sumirani u Tabeli 1. Bioraspoloživost formulacija #1 i #3 su bile 15 i 20-puta veće, u usporedbi sa bioraspoloživosti CMC/Tween suspenzij e.
Tabela 1. PK parametri Spoja #822 kod ženki rhesus majmuna nakon primjenjene početne oralne doze od 40 mg/kg
[image]
(2) Studija bioraspoloživosti kod beagle pasa
Bioraspoloživost dvije SEDDS formulacije (Formulacija #4 i Formulacija #6A) i jedne krute disperzije (Formulacija #7) su uspoređene kod beagle pasa. Formulacije su pripravljene u skladu s prethodno opisanim postupcima i napunjene u tvrde gelatinske kapsule.
Četiri psa (1 mužjak i 3 ženke) težine između 10.4 i 14.8 kg korišteni su u unakrsnoj studiji. Svaki je pas primio pojedinačnu kapsulu sadržaja 100 mg Spoja #822. Uzorci krvi su uzeti u 0.30 min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 24 sata nakon doziranja, a koncentracije u plazmi su analizirane primjenom LC/MS/MS sustava. PK parametri su prikazani u Tabeli 2. Kruta je disperzija pokazala usporedivu bioraspoloživost kao i SEDDS formulacije.
Tabela 2. PK parametri (prosjek + SD) za dvije oralne formulacije Spoja #822 kod beagle pasa (mg/kg normalizirane doze)
[image]

Claims (35)

1. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži: (a) spoj formule (I): [image] u kojem: ---- označava po izboru vezu koja tvori dvostruku vezu između položaja 13 i 14; R1 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, hidroksi, ili N(R5)2, u kojem svaki R5 nezavisno predstavlja H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil; R2 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6haloalkil, C1-6 tioalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, C2-7 alkoksialkil, C6 ili 10 aril ili Het, u kojem Het predstavlja petero, šestero ili sedmero člani zasićeni ili nezasićeni heterocikl koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma prstena odabrana između dušika, kisika i sumpora; navedeni cikloalkil, aril i Het su po izboru supstituirani sa R6, u kojima R6 predstavlja H, halo, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkoksi, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; ili NH-C(O)-NH-R7, u kojima svaki R7 posebno predstavlja: H, C1-6alkil, C3-6 cikloalkil ; ili R6 predstavlja NH-C(O)-OR8 u kojem R8 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil; R3 predstavlja R90- ili R9NH-, u kojem R9 predstavlja C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil; R4 predstavlja H ili jedan do tri supstituenta na bilo kojem dostupnom atomu ugljika na položajima 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14, a navedeni je supstituent nezavisno odabran iz skupine koja sadrži: C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio ili C1-6 tioalkil; ili njihov tautomer; (b) približno 0.1 do 10% masenog udjela farmaceutski prihvatljivog amina ili smjese farmaceutski prihvatljivih amina (c) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja, nosača ili hidrofilnih solventa; a kada (c) predstavlja jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja, farmaceutski pripravak nadalje sadrži: (d) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih solvenata; (e) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera; i (f) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata; a kada (c) predstavlja jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, farmaceutski pripravak nadalje sadrži: (d) po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata.
2. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da sadrži spoj formule (I) u količini od približno 1% do 50% masenog udjela.
3. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 1 ili 2, naznačen time, da sadrži amin u količini od približno 0.1% do 7% masenog udjela.
4. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da amin predstavlja C1-6 alkilamin, di-(C1-6 alkil)-amin ili tri-(C1-6 alkil)-amin, u kojima jedna ili više alkilnih skupina može biti supstituirana s jednom ili više hidroksi skupina, ili amin predstavlja C1-6 alkilendiamin, bazičnu amino kiselinu ili kolin hidroksid, ili njihovu smjesu.
5. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je amin odabran između etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tris(hidroksimetil)aminometana, etilendiamina ili dimetil-aminoetanola, ili njihove smjese.
6. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da sadrži jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ulja, nosača ili hidrofilnih solventa u količini od približno 1% do 99% masenog udjela.
7. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljivo ulje odabrano između: srednje i dugolančanih mono-, di- ili triglicerida, u vodi topljivih vitamina, masnih kiselina i njihovih smjesa.
8. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljivo ulje odabrano između: mono-, di- ili triglicerida kaprilnih masnih kiselina; mono-, di- ili triglicerida kaprinskih masnih kiselina; oleinske kiseline i njihove smjese.
9. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač odabran između farmaceutski prihvatljivog polimera i farmaceutski prihvatljive ureje.
10. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivi nosač odabran iz skupine, koja sadrži polietilen glikole, polivinilpirolidone, polivinilalkohole, derivate celuloze, poliakrilate, polimetakrilate, poliglikolizirane gliceride, ureje, šećere, poliole i njihove smjese.
11. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivi hidrofilni solvent odabran iz skupine koja sadrži propilen glikol, polipropilen glikol, polietilen glikol, glicerol, etanol, dimetil izosorbid, glikofurol, propilen karbonat, dimetil acetamid, vodu, ili njihove smjese.
12. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivi hidrofilni solvent odabran između propilen glikola, polietilen glikola, etanola, vode i njihove smjese.
13. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivi polimer prisutan u količini do približno 50% masenog udjela.
14. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivi polimer odabran između polietilen glikola, polivinilpirolidona, polivinilalkohola, derivata celuloze, poliakrilata, polimetakrilata, šećera, poliola i njihovih smjesa.
15. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivi surfaktant prisutan u količini do približno 70% masenog udjela.
16. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivi surfaktant odabran iz skupine koja sadrži d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, polioksil ricinusova ulja, polisorbate, peglikol 6-oleate, polioksietilen stearate, poliglikolizirane gliceride ili poloksamere, ili natrijev lauril sulfat i njihove smjese.
17. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljivi surfaktant odabran između d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata, polioksil 40 hidrogeniranog ricinusovog ulja, polioksil 35 ricinusovog ulja, bloka polioksipropilen-polioksietilen kopolimera, ili natrijeva lauril sulfata i njihove smjese.
18. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da u spoju formule (I) slijedeća skupina: [image] ima konfiguraciju prikazanu slijedećim dijastereoizomerom: [image] u kojem je na položaju 14 sin vezan na COOH skupinu.
19. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da u spoju formule (I): R1 predstavlja H, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, hidroksi, kloro, ili N(R5)2, u kojem R5 predstavlja H ili C1-6 alkil; a R2 predstavlja H, C1-6 tioalkil, C1-6 alkoksi, fenil ili Het odabran iz slijedeće skupine spojeva: [image] u kojima R6 predstavlja H, C1-6 alkil, NH-R7, NH-C(O)-R7, NH-C(O)-NH-R7, u kojima svaki R7 posebno označava: H, C1-6 alkil, ili C3-6 cikloalkil; ili NH-C(O)-OR8, u kojima R8 predstavlja C1-6 alkil.
20. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je R2 odabran iz slijedeće skupine spojeva: [image] u kojima R6 predstavlja NHR7, a svaki od R7 nezavisno predstavlja: H, C1-6 alkil ili C3-6 cikloalkil,
21. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da u spoju formule (I): R3 predstavlja R8O-, u kojem R8 predstavlja butil, ciklobutil ili ciklopentil.
22. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je u spoju formule (I) veza na položaju 13-14 jednostruka ili dvostruka, a navedena dvostruka veza predstavlja cis.
23. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da u spoju formule (I): R4 predstavlja C1-6 alkil.
24. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da u spoju formule (I): R1 predstavlja metoksi; R2 predstavlja [image] u kojoj R6 predstavlja NH- (C1-4alkil) ili NH-(C3-6cikloalkil); R3 predstavlja R9O-, u kojem R9 predstavlja butil, ciklobutil ili ciklopentil; R4 predstavlja H ili C1-6 alkil; a slijedeća skupina: [image] ima konfiguraciju prikazanu slijedećim dijastereoizomerom: [image] u kojem je položaj 14 vezan na sin u odnosu na COOH skupinu.
25. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da je spoj formule (I) odabran iz skupine spojeva navedenih u slijedećoj tabeli: [image] u kojem je veza položaja 14 na ciklopropilnu skupinu sin u odnosu na COOH, a navedena 13,14 dvostruka veza predstavlja cis, R3, R4 i R2 su u skladu sa slijedećim definicijama: [image] [image] [image]
26. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 25, naznačen time, da spoj formule (I) predstavlja spoj 822.
27. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da sadrži: (A) (a) približno 5% do 15% masenog udjela spoja formule (I); (b) približno 0.5% do 5% masenog udjela tris (hidroksirnetil) aminometana; i (c) približno 80% do 90% masenog udjela smjese propilen glikola, etanola i vode; ili (B) (a) približno 10% do 20% masenog udjela spoja formule (D ; (b) približno 0.1% do 5% masenog udjela tris(hidroksimetil)aminometana; (c) približno 20% do 70% masenog udjela mono- ili diglicerida kaprinske masne kiseline ili mono- ili diglicerida kaprilne masne kiseline ili njihove smjese; (d) približno 10% do 30% masenog udjela smjese propilen glikola, etanola i vode; (e) po izboru približno 1% do 20% masenog udjela polietilen glikola ili polivinilpirolidona; i (f) do približno 20% do 50% masenog udjela d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata ili polioksil 35 ricinusova ulja. (C) (a) približno 10% do 20% masenog udjela spoja formule (I); (b) približno 0.1% do 5% masenog udjela tris(hidroksimetil)aminometana; (c) približno 60% do 80% masenog udjela polietilen glikola, polivinilpirolidona, laktoze ili njihove smjese; i (d) približno 1% do 20% masenog udjela d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata, bloka polioksipropilen-polioksietilen kopolimera ili natrijeva lauril sulfata.
28. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da se nalazi u tekućem obliku odabranom između tvrde ili meke gelatinske kapsule ili u krutom obliku odabranom između praška, tablete ili kapsule.
29. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da nadalje sadrži antioksidanse.
30. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 29, naznačen time, da je antioksidans prisutan u količini od približno 0.01 do 1% masenog udjela.
31. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 29, naznačen time, da je antioksidans odabran između askorbinske kiseline, sulfatidne kiseline, limunske kiseline, propil gallata, dl-α-tokoferola, askorbil palmitata, BHT ili BHA.
32. Postupak proizvodnje farmaceutskog pripravka u skladu s bilo kojim od prethodno navedenih zahtjeva, naznačen time, da obuhvaća: (A) (a) otapanje amina u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih solventa; (b) dodavanje spoja formule (I) otopini dobivenoj u koraku (a) i njihovo miješanjem; ili (B) (a) miješanje farmaceutski prihvatljivog ulja, surfaktanta i solventa; (b) otapanje farmaceutski prihvatljivog amina u smjesi dobivenoj u koraku (a); (c) po izboru zagrijavanje smjese dobivene u koraku (b) ako je neophodno kako bi se dovoljno rastopila jedna ili više komponenti smjese; (d) dodavanje spoja formule (I) u smjesu dobivenu u koracima (b) ili (c) i njihovo miješanje; ili (C) (a) otapanje farmaceutski prihvatljivih amina, farmaceutski prihvatljivih nosača i po izboru farmaceutski prihvatljivih surfaktanata u prikladnom hidrofilnom solventu; (b) dodavanjem spoja formule (I) otopini dobivenoj u koraku (a) i miješanjem kako bi se otopio spoj formule (I); (c) uparavenje hidrofilnog solventa kako bi došlo do istodobne precipitacije spoja formule (I), amina, nosača i po izboru odabranog surfaktanta; ili (D) (a) miješanjem farmaceutski prihvatljivih nosača i po izboru odabranog surfaktanta, te zagrijavanjem dobivene smjese kako bi se dovoljno rastopio nosač i surfaktant; (b) dodavanjem farmaceutski prihvatljivog amina i spoja formule (I) smjesi dobivenoj u koraku (a) i njihovim miješanjem; ili (E) (a) miješanjem spoja formule (I), farmaceutski prihvatljivog amina, farmaceutski prihvatljivog nosača i po izboru farmaceutski prihvatljivog surfaktanta do nastanka smjese, te (b) po izboru dodatkom lubrikansa u smjesu; ili (F) (a) miješanjem spoja formule (I), farmaceutski prihvatljivog amina, farmaceutski prihvatljivog nosača i po izboru farmaceutski prihvatljivog surfaktanta uz dodatak vode ili drugih hidrofilnih solventa smjesi dobivenoj u obliku paste; (b) isušivanjem paste iz koraka (a) u dovoljnoj količini do isušenja; i (c) puštanjem paste kroz zaslon.
33. Postupak inhibicije replikacije hepatitis C virusa, naznačen time, da obuhvaća izlaganje virusa inhibirajućoj količini hepatitis C virusne NS3 proteaze spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 31.
34. Postupak liječenja infekcije hepatitis C virusom sisavaca, naznačen time, da obuhvaća primjenu kod navedenih sisavaca terapijski učinkovite količine spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 31.
35. Primjena pripravka u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 31, naznačenog time, da je za pripravljanje lijeka za liječenje ili prevenciju infekcije hepatitis C virusom.
HR20040720A 2002-02-07 2004-08-06 Pharmaceutical compositions for hepatitis c viralprotease inhibitors HRP20040720A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35569402P 2002-02-07 2002-02-07
PCT/US2003/003380 WO2003066103A1 (en) 2002-02-07 2003-02-05 Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040720A2 true HRP20040720A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=27734548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040720A HRP20040720A2 (en) 2002-02-07 2004-08-06 Pharmaceutical compositions for hepatitis c viralprotease inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6828301B2 (hr)
EP (1) EP1474172B1 (hr)
JP (1) JP2005518423A (hr)
KR (1) KR20040089605A (hr)
CN (1) CN1627959A (hr)
AR (1) AR038823A1 (hr)
AT (1) ATE344056T1 (hr)
AU (1) AU2003208989A1 (hr)
BR (1) BR0307524A (hr)
CA (1) CA2472249A1 (hr)
CO (1) CO5611167A2 (hr)
DE (1) DE60309433T2 (hr)
EA (1) EA200400991A1 (hr)
EC (1) ECSP045223A (hr)
ES (1) ES2276045T3 (hr)
HR (1) HRP20040720A2 (hr)
IL (1) IL162673A0 (hr)
MX (1) MXPA04007699A (hr)
NO (1) NO20043722L (hr)
PE (1) PE20030865A1 (hr)
PL (1) PL371287A1 (hr)
TW (1) TW200302734A (hr)
UY (1) UY27650A1 (hr)
WO (1) WO2003066103A1 (hr)
ZA (1) ZA200405064B (hr)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
DE60334205D1 (en) 2002-05-20 2010-10-28 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
JP4271148B2 (ja) 2002-05-20 2009-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換シクロアルキルｐ１’ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
PL215228B1 (pl) 2002-05-20 2013-11-29 Bristol Myers Squibb Co Zwiazki tripeptydowe, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz jej zastosowanie
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20040138109A1 (en) * 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050159345A1 (en) * 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UY28240A1 (es) * 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
WO2004093915A1 (en) * 2003-04-02 2004-11-04 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
JP4704342B2 (ja) * 2003-09-22 2011-06-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスに対し活性な大環状ペプチド
CN103145715B (zh) * 2003-10-14 2016-08-03 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2539575C (en) 2003-11-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of removing transition metals, especially from metathesis reaction products
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP4682155B2 (ja) * 2004-01-21 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な大環状ペプチド
WO2005073195A2 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
WO2005095403A2 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005123076A2 (en) * 2004-06-08 2005-12-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
PL1778702T3 (pl) * 2004-07-16 2011-12-30 Gilead Sciences Inc Związki przeciwwirusowe
WO2007001406A2 (en) * 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
US20070249637A1 (en) * 2004-10-21 2007-10-25 Collins Michael R Inhibitors Of Hepatitis C Virus Protease, And Compositions And Treatments Using The Same
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
AU2005302501A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Novartis Ag Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20060240051A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Singleton Andy H Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PE20070011A1 (es) * 2005-06-02 2007-03-08 Schering Corp Formulaciones farmaceuticas de compuestos inhibidores de proteasa del vhc o catepsina
EP1891089B1 (en) 2005-06-02 2014-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP2305697A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20090068253A1 (en) * 2005-09-06 2009-03-12 Guilford F Timothy Method for the treatment of infection with hhv-6 virus and the amelioration of symptoms related to virus using liposomal encapsulation for delivery of reduced glutathione
DE602006019323D1 (de) 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP2043658B1 (en) * 2006-07-07 2012-04-25 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphinate compounds
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2008251425A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Array Biopharma, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
AU2008271117B2 (en) 2007-06-29 2013-10-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
EP2250174B1 (en) 2008-02-04 2013-08-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
JP2011519364A (ja) 2008-04-15 2011-07-07 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2300491B1 (en) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101744823B (zh) * 2008-12-17 2013-06-19 广东东阳光药业有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010118078A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
MA33491B1 (fr) * 2009-07-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique pour un inhibiteur de protease virale de l'hépatite c
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
RU2554087C2 (ru) 2009-12-18 2015-06-27 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. 5,5-конденсированные ариленовые или гетероариленовые ингибиторы вируса гепатита с
KR101579079B1 (ko) * 2010-03-10 2015-12-21 애브비 바하마스 리미티드 고체 조성물
EP2640872B1 (en) 2010-11-18 2019-03-13 Metalysis Limited Electrolysis apparatus
KR20140003521A (ko) 2010-12-30 2014-01-09 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 페난트리딘 매크로사이클릭 ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제
EP2658859A4 (en) 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) * 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
AU2012392557B2 (en) 2012-10-19 2017-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105164148A (zh) 2013-03-07 2015-12-16 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE445174B (sv) 1978-03-07 1986-06-09 Sandoz Ag Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans
US5071643A (en) 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
IL102236A0 (en) 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
US5376688A (en) 1992-12-18 1994-12-27 R. P. Scherer Corporation Enhanced solubility pharmaceutical solutions
CA2221145A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs
BR9810866B1 (pt) 1997-07-29 2010-07-13 composição farmacêutica em uma forma de formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos.
RU2202346C2 (ru) 1997-07-29 2003-04-20 Фармация Энд Апджон Компани Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003066103A1 (en) 2003-08-14
CN1627959A (zh) 2005-06-15
ZA200405064B (en) 2005-05-30
AU2003208989A1 (en) 2003-09-02
EA200400991A1 (ru) 2005-02-24
JP2005518423A (ja) 2005-06-23
EP1474172A1 (en) 2004-11-10
PL371287A1 (en) 2005-06-13
US6828301B2 (en) 2004-12-07
EP1474172B1 (en) 2006-11-02
PE20030865A1 (es) 2003-11-26
NO20043722L (no) 2004-09-06
DE60309433D1 (de) 2006-12-14
ES2276045T3 (es) 2007-06-16
UY27650A1 (es) 2003-09-30
AR038823A1 (es) 2005-01-26
BR0307524A (pt) 2004-12-21
TW200302734A (en) 2003-08-16
DE60309433T2 (de) 2007-05-03
ECSP045223A (es) 2004-09-28
KR20040089605A (ko) 2004-10-21
MXPA04007699A (es) 2004-11-10
CO5611167A2 (es) 2006-02-28
ATE344056T1 (de) 2006-11-15
IL162673A0 (en) 2005-11-20
CA2472249A1 (en) 2003-08-14
US20030195228A1 (en) 2003-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040720A2 (en) Pharmaceutical compositions for hepatitis c viralprotease inhibitors
US20040033959A1 (en) Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US7157424B2 (en) Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
KR101685941B1 (ko) Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제를 위한 약제학적 조성물
WO2007046544A1 (ja) カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機アミンとの塩を含有する外用剤
KR20070074575A (ko) 10-히드록시캄토테신 화합물의 극성 비수성 용매에 대한용해도를 증가시키기 위한 약제학적 제형
KR101859200B1 (ko) 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 경구 투여용 조성물 및 고형 제제
KR19980059325A (ko) 비가역성 hiv 프로테아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050707

Year of fee payment: 3

OBST Application withdrawn