JP2005533816A - 非ペプチドレニン阻害薬及び界面活性剤を含有する医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2は、互いに独立して、H、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、又は、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルオキシであり、R3は、C1〜C6−アルキルであり、R4は、C1〜C6−アルキルであり、R5は、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルカノイルオキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アミノアルキル、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ジアルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルカノイルアミド−C1〜C6−アルキル、HO(O)C−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−O−(O)C−C1〜C6−アルキル、H2N−C(O)−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル−HN−C(O)−C1〜C6−アルキル、又は、(C1〜C6−アルキル)2N−C(O)−C1〜C6−アルキルである]
で表されるものである。
R10は、アリール又はヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R11は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、オキソピリジニル、ジアジニル、トリアゾリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピロリル又はフリルであり、その際、これらは、置換されていないか、又は、1〜3のハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ヒドロキシル−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、シアノ−低級アルキル基、カルボキシル−低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルコキシ基で置換されているか、又は、低級アルキレンジオキシ基で置換されているか、及び/又は、基L1−T1−L2−T2−L3−T3−L4−T4−L5−T5−Uで置換されており;
ここで、
L1、L2、L3、L4及びL5は、互いに独立して、結合、C1〜C8−アルキレン、C2〜C8−アルケニレン若しくはC2〜C8−アルキニレンであるか、又は、存在せず;
T1、T2、T3、T4及びT5は、互いに独立して、
(a) 結合であるか又は存在しないか又は該基の1つ
(b) −CH(OH)−
(c) −(CHOR15)−
(d) −(CHNR14R15)−
(e) −CO−
(f) −CR16R17−
(g) −O− 又は −NR15−
(h) −S(O)0-2
(i) −SO2NR15−
(j) −NR15SO2−
(k) −CONR15−
(l) −NR15CO−
(m) −O−CO−
(n) −CO−O−
(o) −O−CO−O−
(p) −O−CO−NR15−
(q) −NR15−CO−NR15−
(r) −NR15−CO−O−
であり、ここで、(b)、(d)、(e)及び(g)〜(r)から出ている結合は隣接している基のC原子に至り、このC原子は、該結合がヘテロ原子から出ているときには飽和しており、また、ここで、2つ以下の基(b)〜(f)、3つの基(g)〜(h)及び1つの基(i)〜(r)が存在しており;
R12は、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は低級アルケニルオキシであり;
R13は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、ベンジル若しくはオキソであるか、又は、基R18−Z1−X1−であり、その際、R18は、
(a) H−
(b) 低級アルキル
(c) 低級アルケニル
(d) ヒドロキシル−低級アルキル
(e) ポリヒドロキシル−低級アルキル
(f) 低級アルキル−O−低級アルキル
(g) アリール
(h) ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルケニル
(i) アラルキル
(j) ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキル−低級アルキル、又は、ヘテロシクロアルケニル−低級アルキル
(k) アリールオキシ−低級アルキル
(l) ヘテロアリールオキシ−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−低級アルキル、又は、ヘテロシクロアルケニルオキシ−低級アルキル
(m) R14R15N−(CH2)1-3−
(n) R14R15N−
(o) 低級アルキル−S(O)0-2−
(p) アリール−S(O)0-2−
(q) ヘテロアリール−S(O)0-2−、ヘテロシクロアルキル−S(O)0-2−、又は、ヘテロシクロアルケニル−S(O)0-2−
(r) HO−SO3−、又は、その塩
(s) H2N−C(NH)−NH−
(t) NC−
であり、ここで、(n)〜(t)から出ている結合は隣接している基のC原子に至り、このC原子は、該結合がヘテロ原子から出ているときには飽和しており;
Z1は、
(a) 結合であるか又は存在しないか又は該基の1つ
(b) 低級アルキレン
(c) 低級アルケニレン
(d) −O−、−NR19−、又は、−S(O)0-2
(e) −CO−
(f) −CO−O−
(g) −O−CO−O−
(h) −O−CO−NR19−
(i) −NR19−CO−O−
(j) −O−CO−NR19−
(k) −NR19−CO−
(l) −NR19−CO−NR19−
(m) −CH(OR20)−
であり、ここで、(d)及び(f)〜(m)から出ている結合は隣接している基のC原子に至り、このC原子は、該結合がヘテロ原子から出ているときには飽和しており;
X1は、
(a) 結合であるか又は存在しないか又は該基の1つ
(b) −O−
(c) −NR19−
(d) −S(O)0-2−
(e) −(CH2)1-3−
であり;
あるいは、
R12とR13は、一緒になって結合であり;
R14及びR15は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル若しくはアシルであるか、又は、R14とR15は、それらが結合しているN原子と一緒に、さらにN、O若しくはS原子を含有し得る5員若しくは6員のヘテロ環であり、その際、付加されたN原子は場合により低級アルキルで置換されており;
R16とR17は、それらが結合しているC原子と一緒に、1つ又は2つのO原子若しくはS原子又は−O−基若しくは−SO2−基を含有し得る3員〜7員の環であり;
R19は、水素又は低級アルキルであり;
R20は、水素、低級アルキル、アシル又はアラルキルであり;
R21は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル又は水素であり;
Uは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、場合により置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
Qは、エチレンであるか、又は、存在せず;
Xは、結合、酸素、硫黄、基−CH−R19−、基−CHOR20、−O−CO−、−CO−、又は、−C=NOR21であり、ここで、酸素原子又は硫黄原子から出ている結合は基Zの飽和C原子に至るか又はR10に至り;
Wは、酸素又は硫黄であり;
Zは、低級アルキレン、低級アルケニレン、ヒドロキシル−低級アルキリデン、−O−若しくは−S−であるか、又は、−O−Alk−、−S−Alk−、−Alk−O−若しくは−Alk−S−であり、その際、Alkは低級アルキレンであり;
ここで、
(a) Zが−O−又は−S−である場合、Xは−CH−R19−であり、かつ、R11が置換基L1−T1−L2−T2−L3−T3−L4−T4−L5−T5−Uを含んでいるか、又は、R13が水素とは異なる上記で置換されている置換基であり;
(b) Zが−O−Alk−又は−S−Alk−である場合、Xは−CH−R19−であり;
及び、
(c) Xが結合である場合、Zは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Alk−O−又は−Alk−S−であり;
nは、1であるか、又は、Xが−O−CO−である場合は、0若しくは1であり;
mは、0又は1である]
で表される化合物及びその薬学的に利用可能な塩である(WO 00/64873,WO 00/64887 及び WO 97/09311 も参照されたい)。
R22は、
(a) −(CH2)k−NR24R25であり、かつ、kは、2、3又は4であるか;
(b) −(CH2)k−OR24であり、かつ、kは、2、3又は4であるか;
(c) −(CH2)m−OR26であり、かつ、mは、1又は2であるか;
又は、
(d) −(CH2)l−R27であり、かつ、lは、1、2又は3であり;
R23は、シクロアルキル−低級アルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、フェニル若しくはベンジルであるか、又は、1〜3のハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルコキシ若しくはニトロで置換されているフェニル若しくはベンジルであり;
R24は、水素又はC1〜C3−アルキルであり;
R25は、水素、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C3−アルキルアミノスルホニル、C1〜C3−アルキルアミノカルボニル、C1〜C3−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル又はアミノカルボニルであり;
R26は、C1〜C3−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C3−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜C3−アルキルアミノ−カルボニル又はシアノであり;
R27は、イミダゾリル又はトリアゾリルであるが、但し、イミダゾリル又はトリアゾリルがC−N結合を介して結合している場合は、lは2又は3である]
で表される化合物及びその薬学的に利用可能な塩によって形成される。
R−X (II)
R−C(O)−NH−R6−SO3H (IIa)
[式中、Rは、場合により、−O−、−S−、−CO−、−C(O)−O−及び/若しくは−C(O)−NH−で中断されており、並びに/又は、置換されていないか又は−OH、−O−C1〜C20−アルキル、−NH−C(O)−C1〜C20−アルキル及び/若しくは−O−C(O)−C1〜C20−アルキルで置換されている、6〜30個のC原子を有する飽和又は不飽和の炭化水素基であり;R6は、C2〜C4−アルキレンであり、Xは、−SO3H、−COOH又は−OSO3Hである]で表される化合物並びにそれらのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウムエン及びカルシウム塩に相当し得る。式(II)の界面活性剤の例は、C6〜C20−モノアルキルスルフェート、例えば、オクチルスルフェート、デシルスルフェート、ドデシルスルフェート、テトラデシルスルフェート、ヘキサデシルスルフェート及びオクタデシルスルフェートと、さらに、脂肪酸の塩(オレイン酸Na又はカプリン酸Na)である。式(IIa)の界面活性剤の例は、1−アシルアミノエタン−2−スルホン酸、例えば、1−オクタノイルアミノエタン−2−スルホン酸、1−デカノイルアミノエタン−2−スルホン酸、1−ドデカノイルアミノエタン−2−スルホン酸、1−テトラデカノイルアミノエタン−2−スルホン酸、1−ヘキサデカノイルアミノエタン−2−スルホン酸及び1−オクタデカノイルアミノエタン−2−スルホン酸、並びに、タウロコール酸及びタウロデオキシコール酸である。胆汁酸及びそれらの塩、例えば、コール酸及びデオキシコール酸、並びに、グリココール酸ナトリウムも適している。
好ましい中性界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンから構成されているブロック共重合体、ソルビタンの部分脂肪酸エステル、ソルビタンのエトキシ化部分脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、及び、水素化ポリエトキシ化ヒマシ油の脂肪酸エステルである。
実施例A1:粉末混合物の調製
SPP100B75g及びラウリル硫酸ナトリウム75gを量って混合容器内に入れ、Turbula混合機で10分間混合した。得られた混合物を、ブラシをかけてメッシュ孔径0.5mmの篩を通した。次いで、篩を通した混合物をTurbula混合機で再度10分間混合した。所望量の上記粉末を配分し、等分して、例えば、ボトル内に入れた。得られた調製物は、投与に先立ち、水又は生理学的に十分に許容される別の適切な液体に溶解させた。
SPP500A75g及びラウリン酸ナトリウム75gを量って混合容器内に入れ、Turbula混合機で10分間混合した。得られた混合物を、ブラシをかけてメッシュ孔径0.5mmの篩を通した。篩を通した混合物を最終的にTurbula混合機で再度10分間混合した。所望量の上記粉末を配分し、等分して、例えば、ボトル内に入れた。得られた調製物は、投与に先立ち、水又は生理学的に十分に許容される別の適切な液体に懸濁又は溶解させた。
ポロキサマー188 100gを量ってガラス製フラスコ内に入れ、湯浴内で70℃で融解させた。融解物にSPP500A25gを添加した。この混合物を連続的に撹拌しながら冷却し、次いで、適切に粉末化した。用量に応じた割り当て分を、適切な容器に入れるか、又は、経口投与形態に加工した。
SPP100B75gを、99%エタノール15mLに溶解させたポリソルベート80 15g及びモノオレイン酸ソルビタン7.5gと一緒に混練した。得られた塊状物を、重量が一定になるまで、減圧下に50℃で乾燥させた。用量に応じた割り当て分を、適切な容器に入れるか、又は、加工して経口投与形態を製造した。
実施例B1:硬ゼラチンカプセル剤の製造
1つのカプセル当たりの含有物
SPP100B 83 mg
微晶質セルロース 95 mg
クロスポビドン(ポリビニルピロリドン) 26 mg
コロイド状二酸化ケイ素 2 mg
ラウリル硫酸ナトリウム 30 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
1つのカプセル当たりの含有物
SPP100B 75 mg
水素化植物油 50 mg
中鎖トリグリセリド(MCT) 250 mg
レシチン 150 mg
ステアリン酸グリセロール 50 mg
黄蝋 30 mg
オレイン酸 10 mg
パルミチン酸アスコルビル 5 mg
実施例C1:生物学的利用率の決定
界面活性剤と活性化合物から構成される粉末混合物の生物学的利用率を、ラットで実施する吸収試験において、SPP100B単独での生物学的利用率と比較した。ラットモデルを選択するのは、このモデルでは、該活性化合物の吸収が少なく、少量の活性化合物について調べることができるからである。
Claims (15)
- (1)水中で難溶性から易溶性までの非ペプチドレニン阻害薬、
及び、
(2)少なくとも1種の生理学的に許容されるアニオン性界面活性剤、少なくとも1種の生理学的に許容される両性界面活性剤、少なくとも1種の生理学的に許容される中性界面活性剤又はこれらの界面活性剤の少なくとも2種の混合物
を含む組成物であって、易溶性レニン阻害薬の量が該組成物に基づいて少なくとも10重量%であり、難溶性レニン阻害薬の量が該組成物に基づいて少なくとも35重量%である、前記組成物。 - 水溶性レニン阻害薬の量が、該組成物に基づいて10〜90重量%であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 水溶性レニン阻害薬の量が、該組成物に基づいて50〜90重量%であることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 難溶性レニン阻害薬の量が、該組成物に基づいて40〜90重量%であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 難溶性レニン阻害薬の量が、該組成物に基づいて60〜90重量%であることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- アニオン性界面活性剤が、疎水性置換基を有する有機酸及び生理学的に許容されるそれらのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- アニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。
- 両性界面活性剤が、天然レシチン、改質レシチン、リン脂質及びベタインであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 両性界面活性剤が天然レシチンであることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記中性界面活性剤が、グリセロールとC8〜C30−カルボン酸によって構成されているモノエステル又はジエステル、ポリオールのエトキシ化部分C8〜C30−カルボン酸エステル、場合により水素化されているポリオキシルヒマシ油、ソルビタンの部分C8〜C30−カルボン酸エステル、ポリオールのC8〜C30−カルボン酸エステル、ポリオキシエチレンのC8〜C30−アルキルエーテル、ソルビタンのエトキシ化C8〜C30−カルボン酸エステル、及び、ポリエチレンオキシ/ポリプロピレンオキシブロック共重合体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含む経口投与形態。
- 錠剤、糖衣錠、カプセル剤又は飲用調製物を含むことを特徴とする、請求項12に記載の経口投与形態。
- レニン阻害薬が、投与形態に基づいて10〜600mgの量で存在していることを特徴とする、請求項12に記載の経口投与形態。
- 非ペプチドレニン阻害薬の生物学的利用率を増大させる方法であって、該レニン阻害薬が、少なくとも1種の生理学的に許容されるアニオン性界面活性剤、少なくとも1種の生理学的に許容される両性界面活性剤若しくは少なくとも1種の生理学的に許容される中性界面活性剤又はこれらの界面活性物質の少なくとも2種の混合物と混合されていることを特徴とする、前記方法。
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