JPH0632744A - 〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 - Google Patents
〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法Info
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- JPH0632744A JPH0632744A JP4189244A JP18924492A JPH0632744A JP H0632744 A JPH0632744 A JP H0632744A JP 4189244 A JP4189244 A JP 4189244A JP 18924492 A JP18924492 A JP 18924492A JP H0632744 A JPH0632744 A JP H0632744A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分と
する水溶液注射剤においてトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンおよび下記一般式〔Ｉ〕 【化１】 （ただし式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または異なって
水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示し、少なく
とも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示す。）で表わさ
れるアミン化合物またはそれらの水溶性塩からなる群よ
り選ばれる一種または二種以上のｐＨ緩衝剤を含むこと
を特徴とする少なくともｐＨ６．５〜８における〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法。 【効果】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分と
する水溶液注射剤において、少なくともｐＨ６．５〜８
において安定化し得たものである。
する水溶液注射剤においてトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンおよび下記一般式〔Ｉ〕 【化１】 （ただし式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または異なって
水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示し、少なく
とも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示す。）で表わさ
れるアミン化合物またはそれらの水溶性塩からなる群よ
り選ばれる一種または二種以上のｐＨ緩衝剤を含むこと
を特徴とする少なくともｐＨ６．５〜８における〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法。 【効果】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分と
する水溶液注射剤において、少なくともｐＨ６．５〜８
において安定化し得たものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は〔Ａｓｕ1.7 〕カルシト
ニン類を有効成分として含有する水溶液注射剤の安定化
法に関する。
ニン類を有効成分として含有する水溶液注射剤の安定化
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニン類は主として血清カルシウ
ム低下作用を有するペプタイドであり、天然型及びその
誘導体である〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニンが知られてい
る。天然型の例としては、ウナギカルシトニン、サケカ
ルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ニ
ワトリカルシトニン等がある。〔Ａｓｕ1.7 〕カルシト
ニンは、これらの天然型カルシトニンの１、７位のＳ−
Ｓ結合を、アミノスベリン酸にてＣＨ2 −ＣＨ2 結合に
変えた〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン誘導体である。
ム低下作用を有するペプタイドであり、天然型及びその
誘導体である〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニンが知られてい
る。天然型の例としては、ウナギカルシトニン、サケカ
ルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ニ
ワトリカルシトニン等がある。〔Ａｓｕ1.7 〕カルシト
ニンは、これらの天然型カルシトニンの１、７位のＳ−
Ｓ結合を、アミノスベリン酸にてＣＨ2 −ＣＨ2 結合に
変えた〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン誘導体である。
【０００３】そのため、天然型カルシトニンがｐＨ３〜
４の低ｐＨ域に安定領域をもつのに対し、〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン誘導体の特徴として、水溶液にし
た場合、それより遥かに優れた安定性をｐＨ５〜６．５
で保つことができることから、ｐＨ５〜６．５の液体状
態の水溶液注射剤として供給されている。しかしなが
ら、このｐＨ５〜６．５のｐＨ域外における〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類は安定性が劣化するものであっ
た。そのため、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類の注射液
を調製する場合、酢酸、クエン酸等の弱酸及び／また
は、その水溶性塩を用いｐＨを５〜６．５に調整してこ
の安定ｐＨ域にて用いられていた。即ち、クエン酸緩衝
液を用いた場合のｐＨ６．７、ｐＨ７．０、ｐＨ７．
５、ｐＨ８．０の苛酷条件下での残存率は各々８５％、
７７％、７０％、５０％であり、また酢酸緩衝液の場合
も、ほぼ同様に安定性が劣化するものであった。
４の低ｐＨ域に安定領域をもつのに対し、〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン誘導体の特徴として、水溶液にし
た場合、それより遥かに優れた安定性をｐＨ５〜６．５
で保つことができることから、ｐＨ５〜６．５の液体状
態の水溶液注射剤として供給されている。しかしなが
ら、このｐＨ５〜６．５のｐＨ域外における〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類は安定性が劣化するものであっ
た。そのため、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類の注射液
を調製する場合、酢酸、クエン酸等の弱酸及び／また
は、その水溶性塩を用いｐＨを５〜６．５に調整してこ
の安定ｐＨ域にて用いられていた。即ち、クエン酸緩衝
液を用いた場合のｐＨ６．７、ｐＨ７．０、ｐＨ７．
５、ｐＨ８．０の苛酷条件下での残存率は各々８５％、
７７％、７０％、５０％であり、また酢酸緩衝液の場合
も、ほぼ同様に安定性が劣化するものであった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】この様に、〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類は、天然型カルシトニン類より
も、高いｐＨで、より優れた安定性を保ち得るが、ｐＨ
６．５以上では、その水溶液注射剤の安定性が低下し、
ｐＨを５〜６．５の範囲に調整して用いる必要性があっ
た。本発明は、上記の〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類の
より広いｐＨ域において安定化をめざすことを課題とし
た問題点に対処されたもので、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシト
ニン類の水溶液注射剤において、ＰＨ６．５〜８におけ
る〔Ａｓｕ1.7〕カルシトニン類水溶液注射剤の安定化
法を課題としたものである。
1.7 〕カルシトニン類は、天然型カルシトニン類より
も、高いｐＨで、より優れた安定性を保ち得るが、ｐＨ
６．５以上では、その水溶液注射剤の安定性が低下し、
ｐＨを５〜６．５の範囲に調整して用いる必要性があっ
た。本発明は、上記の〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類の
より広いｐＨ域において安定化をめざすことを課題とし
た問題点に対処されたもので、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシト
ニン類の水溶液注射剤において、ＰＨ６．５〜８におけ
る〔Ａｓｕ1.7〕カルシトニン類水溶液注射剤の安定化
法を課題としたものである。
【０００５】
【課題をを解決するための手段】本発明者らは、上記問
題点を鑑み、より高いｐＨでも〔Ａｓｕ1.7 〕カルシト
ニン類水溶液注射剤を安定化する方法の研究をおこなっ
た。そこで、本発明者らは、全く意外にも〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分とする水溶液注射剤
において、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンお
よび下記一般式〔Ｉ〕
題点を鑑み、より高いｐＨでも〔Ａｓｕ1.7 〕カルシト
ニン類水溶液注射剤を安定化する方法の研究をおこなっ
た。そこで、本発明者らは、全く意外にも〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分とする水溶液注射剤
において、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンお
よび下記一般式〔Ｉ〕
【０００６】
【化２】
【０００７】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同一ま
たは異なって水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を
示し、少なくとも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示
す）で表わされるアミン化合物またはこれらの水溶性塩
からなる群より選ばれる一種または二種以上を含有させ
ることにより、従来では〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類
の水溶液注射剤において安定性が劣化すると言われてい
る少なくともｐＨ６．５〜８のｐＨ域においても〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤が安定化される
ことを見いだし、特にｐＨ６．５〜７．５付近において
良好に安定化されたことを見い出した。
たは異なって水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を
示し、少なくとも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示
す）で表わされるアミン化合物またはこれらの水溶性塩
からなる群より選ばれる一種または二種以上を含有させ
ることにより、従来では〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類
の水溶液注射剤において安定性が劣化すると言われてい
る少なくともｐＨ６．５〜８のｐＨ域においても〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤が安定化される
ことを見いだし、特にｐＨ６．５〜７．５付近において
良好に安定化されたことを見い出した。
【０００８】本発明は係る知見に基づいてなされたもの
で、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分とし、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびおよび下
記一般式〔Ｉ〕
で、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分とし、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびおよび下
記一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化３】
【００１０】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と
同じ意味を示す）で表わされるアミン化合物またはこれ
らの水溶性塩からなる群より選ばれる一種または二種以
上の緩衝剤を含むことを特徴とする少なくともｐＨ６．
５〜８における〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注
射剤の安定化法である。本発明の有効成分である〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類とは、天然型カルシトニン類の
１、７位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸によってＣＨ
2 −ＣＨ2 結合に変えた〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン誘
導体であり、例えば、エルカトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕ニ
ワトリカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニ
ン、〔Ａｓｕ1.7 〕ヒトカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕
ブタカルシトニン等が挙げられる。
同じ意味を示す）で表わされるアミン化合物またはこれ
らの水溶性塩からなる群より選ばれる一種または二種以
上の緩衝剤を含むことを特徴とする少なくともｐＨ６．
５〜８における〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注
射剤の安定化法である。本発明の有効成分である〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類とは、天然型カルシトニン類の
１、７位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸によってＣＨ
2 −ＣＨ2 結合に変えた〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン誘
導体であり、例えば、エルカトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕ニ
ワトリカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニ
ン、〔Ａｓｕ1.7 〕ヒトカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕
ブタカルシトニン等が挙げられる。
【００１１】本発明の少なくとも〔Ａｓｕ1.7 〕カルシ
トニン類水溶液注射剤を調製するにあたって、用いるｐ
Ｈ緩衝剤としては、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンおよび下記一般式〔Ｉ〕
トニン類水溶液注射剤を調製するにあたって、用いるｐ
Ｈ緩衝剤としては、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンおよび下記一般式〔Ｉ〕
【００１２】
【化４】
【００１３】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と
同じ意味を示す）で表わされるアミン化合物、例えばト
リエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはモノエ
タノールアミンまたはこれらの水溶性塩例えば、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩や酢酸塩、クエン
酸塩などの有機酸塩などの一種または二種以上の緩衝剤
が挙げられる。
同じ意味を示す）で表わされるアミン化合物、例えばト
リエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはモノエ
タノールアミンまたはこれらの水溶性塩例えば、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩や酢酸塩、クエン
酸塩などの有機酸塩などの一種または二種以上の緩衝剤
が挙げられる。
【００１４】次いで、水溶液注射剤を調製するに当たっ
ては、まず例えば、０．０５〜１００ｍＭ、好ましくは
０．１〜５０ｍＭの上記ｐＨ緩衝剤を含む液として常法
により注射用蒸留水に溶解して行えばよく、また例え
ば、ｐＨ緩衝剤を遊離の形で用いた場合には適宜、塩
酸、酢酸、硫酸等の酸性化合物にて、またｐＨ緩衝剤を
それらの塩の形で用いた場合には適宜、水酸化ナトリウ
ム等のアルカリ性化合物にてｐＨを６．５〜８、好適に
はｐＨ６．５〜７．５に調整して水性媒体を得る。次い
で、この水性媒体を用いて、有効成分である〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の有効量を溶解する。〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の有効含有量は、例えば水溶液１
ｍｌ当り通常１〜１００μｇであり、好ましくは水溶液
注射剤の場合は溶液１ｍｌ当り１〜１０μｇであれば良
い。
ては、まず例えば、０．０５〜１００ｍＭ、好ましくは
０．１〜５０ｍＭの上記ｐＨ緩衝剤を含む液として常法
により注射用蒸留水に溶解して行えばよく、また例え
ば、ｐＨ緩衝剤を遊離の形で用いた場合には適宜、塩
酸、酢酸、硫酸等の酸性化合物にて、またｐＨ緩衝剤を
それらの塩の形で用いた場合には適宜、水酸化ナトリウ
ム等のアルカリ性化合物にてｐＨを６．５〜８、好適に
はｐＨ６．５〜７．５に調整して水性媒体を得る。次い
で、この水性媒体を用いて、有効成分である〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の有効量を溶解する。〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の有効含有量は、例えば水溶液１
ｍｌ当り通常１〜１００μｇであり、好ましくは水溶液
注射剤の場合は溶液１ｍｌ当り１〜１０μｇであれば良
い。
【００１５】さらに必要に応じて、〔Ａｓｕ1.7 〕カル
シトニン類水溶液注射剤には、塩化ナトリウム、グリセ
リン、糖類等の等張化剤、界面活性剤、ゼラチン等の安
定化剤、無痛化剤、吸収促進剤等を加え、適宜常法によ
り無菌処理すれば良い。かくして、安定化された〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤を得る。
シトニン類水溶液注射剤には、塩化ナトリウム、グリセ
リン、糖類等の等張化剤、界面活性剤、ゼラチン等の安
定化剤、無痛化剤、吸収促進剤等を加え、適宜常法によ
り無菌処理すれば良い。かくして、安定化された〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤を得る。
【００１６】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例に限られるものではない。
発明はこれらの実施例に限られるものではない。
【００１７】
【実施例１】トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
６．１ｇ、塩化ナトリウム７．０ｇを注射用蒸留水に溶
かして１０００ｍｌの溶液を得た。この溶液１００ｍｌ
につき、１モルの塩酸をそれぞれ０．７ｍｌ、３．２ｍ
ｌ、４．４ｍｌ、４．７ ｍｌ、４．８ｍｌを加えてｐ
Ｈ９．０、ｐＨ８．０、ｐＨ７．５、ｐＨ７．０、ｐＨ
６．７（各々±０．１の誤差範囲）に調整した。このよ
うにして得られたそれぞれの溶液１００ｍｌにエルカト
ニン０．７ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液剤を得
た。次に、これらのエルカトニン水溶液剤をアンプルに
１ｍｌずつ充填してエルカトニン７μｇを含有する水溶
液注射剤を製造した。
６．１ｇ、塩化ナトリウム７．０ｇを注射用蒸留水に溶
かして１０００ｍｌの溶液を得た。この溶液１００ｍｌ
につき、１モルの塩酸をそれぞれ０．７ｍｌ、３．２ｍ
ｌ、４．４ｍｌ、４．７ ｍｌ、４．８ｍｌを加えてｐ
Ｈ９．０、ｐＨ８．０、ｐＨ７．５、ｐＨ７．０、ｐＨ
６．７（各々±０．１の誤差範囲）に調整した。このよ
うにして得られたそれぞれの溶液１００ｍｌにエルカト
ニン０．７ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液剤を得
た。次に、これらのエルカトニン水溶液剤をアンプルに
１ｍｌずつ充填してエルカトニン７μｇを含有する水溶
液注射剤を製造した。
【００１８】
【実施例２】トリエタノールアミン０．７５ｇ、塩化ナ
トリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍｌ
の溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．７５ｍｌを加
えてｐＨ７．０に調整した。このようにして得られた溶
液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エ
ルカトニン水溶液剤を得た。次に、このエルカトニン水
溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填してエルカトニン７
μｇを含有する水溶液注射剤を製造した。
トリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍｌ
の溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．７５ｍｌを加
えてｐＨ７．０に調整した。このようにして得られた溶
液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エ
ルカトニン水溶液剤を得た。次に、このエルカトニン水
溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填してエルカトニン７
μｇを含有する水溶液注射剤を製造した。
【００１９】
【実施例３】ジエタノ−ルアミン０．５２６ｇ、塩化ナ
トリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍｌ
の溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．５ｍｌを加え
てｐＨ７．０に調整した。このようにして得られた溶液
１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エル
カトニン水溶液剤を得た。次ぎに、このエルカトニン水
溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填してエルカトニン７
μｇを含有する水溶液注射剤を得た。このようにして得
られた水溶液注射剤は実施例１と同様の良好な安定性を
示した。
トリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍｌ
の溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．５ｍｌを加え
てｐＨ７．０に調整した。このようにして得られた溶液
１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エル
カトニン水溶液剤を得た。次ぎに、このエルカトニン水
溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填してエルカトニン７
μｇを含有する水溶液注射剤を得た。このようにして得
られた水溶液注射剤は実施例１と同様の良好な安定性を
示した。
【００２０】
【実施例４】モノエタノ−ルアミン０．３０５ｇ、塩化
ナトリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍ
ｌの溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．６ｍｌを加
えてｐＨ８．０に調整した。このようにして得られた溶
液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エ
ルカトニン水溶液剤を得た。次ぎに、このエルカトニン
水溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填してエルカトニン
７μｇを含有する水溶液注射剤を得た。このようにして
得られた水溶液注射剤は実施例１と同様の良好な安定性
を示した。
ナトリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍ
ｌの溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．６ｍｌを加
えてｐＨ８．０に調整した。このようにして得られた溶
液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エ
ルカトニン水溶液剤を得た。次ぎに、このエルカトニン
水溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填してエルカトニン
７μｇを含有する水溶液注射剤を得た。このようにして
得られた水溶液注射剤は実施例１と同様の良好な安定性
を示した。
【００２１】
【実施例５】トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
塩酸塩０．７９ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇを注射用蒸
留水に溶かして１００ｍｌの溶液を得た。これに、１モ
ルの水酸化ナトリウム０．４ｍｌを加えてｐＨ７．０に
調整した。このようにして得られた溶液１００ｍｌにエ
ルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液
剤を得た。次ぎに、このエルカトニン水溶液剤をアンプ
ルに１ｍｌずつ充填してエルカ トニン７μｇを含有す
る水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液
注射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
塩酸塩０．７９ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇを注射用蒸
留水に溶かして１００ｍｌの溶液を得た。これに、１モ
ルの水酸化ナトリウム０．４ｍｌを加えてｐＨ７．０に
調整した。このようにして得られた溶液１００ｍｌにエ
ルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液
剤を得た。次ぎに、このエルカトニン水溶液剤をアンプ
ルに１ｍｌずつ充填してエルカ トニン７μｇを含有す
る水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液
注射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２２】
【実施例６】実施例１と同様の調製法にて、エルカトニ
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンの同
一量を用いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶
液剤（ｐＨ６．８及びｐＨ７．５の各々を調製）を得、
同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶
液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注射剤
は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンの同
一量を用いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶
液剤（ｐＨ６．８及びｐＨ７．５の各々を調製）を得、
同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶
液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注射剤
は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２３】
【実施例７】実施例２と同様の調製法にて、エルカトニ
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを用
いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを用
いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２４】
【実施例８】実施例３と同様の調製法にて、エルカトニ
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを用
いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを用
いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２５】
【実施例９】実施例１と同様の調製法にて、エルカトニ
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニンを用いて
〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニン水溶液剤（ｐＨ７．
０）を得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニ
ン水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液
注射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニンを用いて
〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニン水溶液剤（ｐＨ７．
０）を得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニ
ン水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液
注射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２６】
【実施例１０】実施例５と同様の調製法にて、エルカト
ニンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを
用いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ニンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを
用いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２７】
【対照例１】クエン酸ナトリウム５．９ｇ、塩化ナトリ
ウム７．０ｇを注射用蒸留水に溶解して１０００ｍｌに
した。さらに、クエン酸３．８ｇ、塩化ナトリウム７．
０ｇを水に溶解して１０００ｍｌにした。両者を混合し
ｐＨが６．７、７．０、７．５、８．０になるようにそ
れぞれ調整し、それぞれ１００ｍｌの溶液を得た。この
様にして得られたそれぞれの溶液１００ｍｌにエルカト
ニン０．７ｍｇを溶解してエルカトニン水溶液剤を調製
した。これらを、１ｍｌのガラスアンプルに１ｍｌずつ
充填し、エルカトニン７μｇを含有する水溶液注射剤を
製造した。
ウム７．０ｇを注射用蒸留水に溶解して１０００ｍｌに
した。さらに、クエン酸３．８ｇ、塩化ナトリウム７．
０ｇを水に溶解して１０００ｍｌにした。両者を混合し
ｐＨが６．７、７．０、７．５、８．０になるようにそ
れぞれ調整し、それぞれ１００ｍｌの溶液を得た。この
様にして得られたそれぞれの溶液１００ｍｌにエルカト
ニン０．７ｍｇを溶解してエルカトニン水溶液剤を調製
した。これらを、１ｍｌのガラスアンプルに１ｍｌずつ
充填し、エルカトニン７μｇを含有する水溶液注射剤を
製造した。
【００２８】
【対照例２】酢酸ナトリウム三水和物０．６８ｇ、塩化
ナトリウム０．７ｇ、を注射用蒸留水に溶解して１００
ｍｌにする。これに０．０１Ｎの塩酸１．４ｍｌを加え
てｐＨが７．０になるように調整した。この様にして得
られた溶液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解
してエルカトニン水溶液剤を調製した。これを、１ｍｌ
のガラスアンプルに１ｍｌづつ充填し、エルカトニン７
μｇを含有する水溶液注射剤を製造した。
ナトリウム０．７ｇ、を注射用蒸留水に溶解して１００
ｍｌにする。これに０．０１Ｎの塩酸１．４ｍｌを加え
てｐＨが７．０になるように調整した。この様にして得
られた溶液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解
してエルカトニン水溶液剤を調製した。これを、１ｍｌ
のガラスアンプルに１ｍｌづつ充填し、エルカトニン７
μｇを含有する水溶液注射剤を製造した。
【００２９】
【試験例１】実施例１によって得られた、本発明に従っ
て調製されたエルカトニン注射剤と対照例１によって得
られたエルカトニン注射剤の各々を紙箱に入れ、苛酷な
条件である５０℃１ヶ月の恒温器中での安定性を高速液
体クロマトグラフィ−にて測定し、残存率を求めた。そ
の結果を表１に示す。
て調製されたエルカトニン注射剤と対照例１によって得
られたエルカトニン注射剤の各々を紙箱に入れ、苛酷な
条件である５０℃１ヶ月の恒温器中での安定性を高速液
体クロマトグラフィ−にて測定し、残存率を求めた。そ
の結果を表１に示す。
【００３０】高速液体クロマトグラフィ−測定条件 カラム： ＯＤＳカラム ４．６×１５０ ｍｍ 検出： ＵＶ ２２０ｎｍ 移動相： ＣＨ3ＣＮ−０．１％ＴＦＡ（３４：６６）
【００３１】
【表１】
【００３２】以上の通り、従前のクエン酸緩衝液を用い
て調製した対照例１はｐＨの上昇とともにエルカトニン
の残存率は低下したが、本発明の実施例１は、ｐＨ６．
５〜８において対照に比べて安定性が良好に改善したも
のであった。
て調製した対照例１はｐＨの上昇とともにエルカトニン
の残存率は低下したが、本発明の実施例１は、ｐＨ６．
５〜８において対照に比べて安定性が良好に改善したも
のであった。
【００３３】
【試験例２】実施例２によって得られた本発明に従って
調製されたエルカトニン注射剤と対照例２によって得ら
れたエルカトニン注射剤の各々を紙箱に入れ、苛酷な条
件である５０℃１ヶ月の恒温器中での安定性を高速液体
クロマトグラフィ−にて測定し、残存率を求めた。その
結果を表２に示す。
調製されたエルカトニン注射剤と対照例２によって得ら
れたエルカトニン注射剤の各々を紙箱に入れ、苛酷な条
件である５０℃１ヶ月の恒温器中での安定性を高速液体
クロマトグラフィ−にて測定し、残存率を求めた。その
結果を表２に示す。
【００３４】高速液体クロマトグラフィ−測定条件 カラム： ＯＤＳカラム ４．６×１５０ ｍｍ 検出： ＵＶ ２２０ｎｍ 移動相： ＣＨ3ＣＮ−０．１％ＴＦＡ（３４：６６）
【００３５】
【表２】
【００３６】以上の結果から、本発明に従って調製され
た〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤は、従来
の緩衝剤であるクエン酸などを用いて調製された対照に
比べてより優れた安定性を示したもので良好な安定化効
果を示す。
た〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤は、従来
の緩衝剤であるクエン酸などを用いて調製された対照に
比べてより優れた安定性を示したもので良好な安定化効
果を示す。
【００３７】
【発明の効果】以上のとおり、従前の技術を用いた場合
ｐＨ６．５より高いｐＨでは不安定とされていた〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤を、本発明によっ
て全く意外にもｐＨ６．５〜８の間で安定化することが
できたものである。
ｐＨ６．５より高いｐＨでは不安定とされていた〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤を、本発明によっ
て全く意外にもｐＨ６．５〜８の間で安定化することが
できたものである。
Claims (5)
- 【請求項１】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成
分とする水溶液注射剤においてトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンおよび下記一般式〔Ｉ〕 【化１】 （ただし式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または異なって
水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示し、少なく
とも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示す）で表わされ
るアミン化合物またはそれらの水溶性塩からなる群より
選ばれる一種または二種以上のｐＨ緩衝剤を含むことを
特徴とする少なくともｐＨ６．５〜８における〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法。 - 【請求項２】 一般式Ｉで表わされるアミン化合物が、
トリエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはモノ
エタノールアミンである請求項１記載の安定化法。 - 【請求項３】 ｐＨ緩衝剤が、０．０５〜１００ｍＭ濃
度である請求項１記載の安定化法。 - 【請求項４】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類が、エル
カトニン、〔Ａｓｕ 1.7 〕ニワトリカルシトニン、〔Ａ
ｓｕ1.7 〕ヒトカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7〕ブタカル
シトニンまたは〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニンである
請求項１記載の安定化法。 - 【請求項５】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類が、水溶
液注射剤中における濃度として０．０１〜１００μｇ／
ｍｌである請求項１記載の安定化法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18924492A JP3262592B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | 〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18924492A JP3262592B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | 〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0632744A true JPH0632744A (ja) | 1994-02-08 |
| JP3262592B2 JP3262592B2 (ja) | 2002-03-04 |
Family
ID=16238040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18924492A Expired - Lifetime JP3262592B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | 〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3262592B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7033081B2 (en) | 2001-02-09 | 2006-04-25 | Koyo Seiko Co., Ltd. | Ball bearing |
| EP1975432A1 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-01 | Jtekt Corporation | Ball bearing |
-
1992
- 1992-07-16 JP JP18924492A patent/JP3262592B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7033081B2 (en) | 2001-02-09 | 2006-04-25 | Koyo Seiko Co., Ltd. | Ball bearing |
| EP1975432A1 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-01 | Jtekt Corporation | Ball bearing |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3262592B2 (ja) | 2002-03-04 |
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