WO1999002160A1 - Hochreine ciprofloxacin-infusionslösungen - Google Patents

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WO1999002160A1
WO1999002160A1 PCT/EP1998/003947 EP9803947W WO9902160A1 WO 1999002160 A1 WO1999002160 A1 WO 1999002160A1 EP 9803947 W EP9803947 W EP 9803947W WO 9902160 A1 WO9902160 A1 WO 9902160A1
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infusion
ciprofloxacin
solution
glass container
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Horst-Dieter Friedel
Peter Serno
Christoph Tobias Berger
Inga Schuster
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
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    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/04—Heat
    • A61L2/06—Hot gas

Definitions

  • the invention relates to a ready-to-use, high-purity, aqueous ciprofloxacin infusion solution in a glass container which has a silicone coating on its inner surface.
  • the invention further relates to a method for the heat sterilization of ciprofloxacin infusion solutions.
  • Ausborn et al. investigated the influence of surface siliconization of glass on the stability of a sodium hydrogen carbonate solution which is in contact with the glass. It could be shown that the precipitation of calcium carbonate, which is formed from calcium traces from the glass and the carbonate, can be reduced by the surface siliconization.
  • infusion solutions Form of its lactic acid salts, optionally in the presence of other, physiologically tolerated and not leading to precipitation acids, can be used to prepare infusion solutions.
  • ciprofloxacin-containing aqueous infusion solutions are described in EP-A-0 219 784 and in EP-A-0 287 926.
  • These and other infusion solutions of ciprofloxacin and its pharmaceutically acceptable salts, such as acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts and guanidinium salts, are preferably in infusion bottles Glass filled and must remain largely particle-free to avoid undesirable side effects until administration to the patient.
  • infusion solutions are generally filtered through filters with a pore size of 0.2 ⁇ m, glass infusion bottles and stoppers are rinsed particle-free with great effort and, after production, each infusion bottle is visually checked for the absence of visually recognizable particles.
  • Cipro-floxacin infusion solutions which are located in so-called flexibags such as PVC infusion bags, despite their manufacture under clean room conditions.
  • Infusion solution containing ciprofloxacin is available in a container places that are stable in storage and, in particular with regard to the number of particles contained in the solution, are improved compared to those of the prior art.
  • the object of the invention was achieved by an aqueous infusion solution of ciprofloxacin in a glass container, characterized in that the glass container has a silicone coating on the inner surface.
  • the aqueous infusion solutions are known as such in the prior art, for example from EP-A-0 138 018 or EP-A-0 219 784.
  • concentration of ciprofloxacin or its pharmaceutically acceptable salts in the infusion solution is between 0.015 and 0.5 g / 100 ml.
  • the pH of the infusion solution is usually in a range between 2.5 and 7, preferably between 3.0 and 5, 2, very particularly preferably between 3.5 and 4.7. It goes without saying that the infusion solution is sterilized by suitable methods, in particular sterile filtration and steam sterilization after its preparation.
  • the glass from which the glass container is made is a glass of glass type 1, 2 or less hydrolytic resistance according to the German Pharmacopoeia, Edition 10 (DAB 10).
  • the glass container itself can have any removable filling volume.
  • the glass containers in question usually have a removable filling volume between approx. 5 and 600 ml.
  • silicone oil-based products in the form of their aqueous silicone oil emulsion were used to siliconize the inner surface.
  • polydimethylsiloxane diimethicone
  • silicone oil polyhydrogen hydrogen siloxane or any other pharmacologically acceptable silicone oil can also be used as silicone oil.
  • concentration of the silicone oil in the aqueous emulsion is between 0.1 and 2.0% by weight, preferably between 0.2 and 1.0% by weight.
  • the glass bottles were rinsed out with this emulsion or sprayed on the inner surface and then thermally treated at a temperature between 250 and 350 ° C., in particular between 300 and 320 ° C.
  • the invention further relates to a method for heat sterilization, in particular for the steam sterilization of infusion solutions containing ciprofloxacin, the ciprofloxacin infusion solution being in a glass container which has a silicone coating on the inner surface.
  • the heat sterilization in particular the steam sterilization, can be carried out under normal conditions.
  • temperature temperatures between 80 and 150 ° C, preferably between 100 and 130 ° C, over a period of 5 to 60 minutes as advantageous.
  • the process according to the invention has the advantage that the number of particles in the infusion solution after heat sterilization is very small, if not negligible.
  • the ciprofloxacin infusion solutions heat-sterilized by the method according to the invention have a very low mean particle number of, for example, l 1 particles 10 10 ⁇ m / ml, in many cases even ⁇ 0.1 particles 10 10 ⁇ m / ml, measured using the membrane filtration method.
  • the particulate purity was determined in accordance with the information provided by the US Pharmacopoeia (USP 23) using the light blocking method or by counting membrane filters.
  • the sample preparation for the evaluation of the membrane filter method was changed. Usually (e.g. in USP 23) the entire solution is filtered from a bottle and the particles on the filter are counted. After it had been determined in preliminary experiments that the predominant part of the particles in ciprofloxacin infusion was in the first volume parts, only the first 25 ml of a bottle from 5 bottles were used for the test. This enriches the particles on the filter and the influences can be seen more clearly.
  • silicone oil polydimethylsiloxane, dimethicone
  • the filled bottles were with an infusion stopper, the product side with a
  • Fluoropolymer film was laminated, sealed and crimped. The bottles were steam sterilized at 121 ° C for 20 minutes.
  • a portion of the solution was filled to 102 ml in colorless 100 ml glass infusion bottles of glass type 2, sealed with fluoropolymer-coated infusion stoppers, crimped and steam sterilized at 121 ° C. for 20 minutes.
  • Another part of the solution was filled to 102 ml in 100 ml colorless glass infusion bottles of glass type 2, which had previously been siliconized internally as described in Example 1.
  • the filled bottles were closed with fluoropolymer-coated infusion stoppers, flanged and steam-sterilized at 121 ° C. for 20 minutes.
  • the particulate purity of the ciprofloxacin solution filled in siliconized bottles was considerably better after steam sterilization than after filling in conventional glass 2 infusion bottles.
  • the filled glass bottles were sealed and crimped with an infusion stopper, which was laminated on the product side with a fluoropolymer film.
  • the bottles and bags were steam sterilized.
  • Comparative examples 3a-3e 10.6 particles (> 10 ⁇ m) / ml
  • Examples 3f-3j ⁇ 0.1 particles (> 10 ⁇ m) / ml
  • Comparative examples 3k-3v 4.9 particles (> 10 ⁇ m) / ml
  • Influence of the internal siliconization according to the invention on the particle number of ciprofloxacin infusion solution the number of particles is reduced by a factor of 72.
  • the concentration of Al 3+ in the ciprofloxacin infusion solutions according to the invention is reduced by a factor of 15-52 compared to filling in bottles of glass type 1 and by a factor of 2-6 compared to filling in bottles of glass type 2.
  • the concentration of Ba 2+ is reduced by a factor of 23-82 compared to filling in glass type 1.
  • the concentration of Zn 2+ is reduced by a factor of 4-428 compared to filling in glass type 1 and by a factor of 29-280 compared to filling in glass type 2.
  • the internal siliconization thus brings about a significant reduction in the release of Al 3+ , Ba 2+ and Zn 2+ ions from the glass to the ciprofloxacin solution.
  • the bottles were then thermally treated at about 300 ° C for about 8 minutes.
  • the filled bottles were sealed and crimped with an infusion stopper that was laminated on the product side with a fluoropolymer film.
  • the bottles were steam sterilized at 121 ° C for 20 minutes.

Abstract

Die Erfindung betrifft hochreine, wässrige Infusionslösungen von Ciprofloxacin in einem Glasbehältnis, wobei das Glasbehältnis auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hitzesterilisation von Ciprofloxacin-Infusionslösungen.

Description

Hochreine Ciprofloxacin-Infusionslösungen
Die Erfindung betrifft eine gebrauchsfertige, hochreine, wässrige Ciprofloxacin-In- fusionslösung in einem Glasbehältnis, welches auf dessen inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hitzesterilisation von Ciprofloxacin-Infusionslösungen.
Die Oberflächensilikomsierung von Glasgefäßen, in denen Arzneimittelformulierungen aufbewahrt werden, ist im Stand der Technik zur Lösung verschiedener Aufgaben- Stellungen bereits beschrieben.
Glastechnische Berichte 51 (1978) Nr. 3, Seite 55 bis 61 beschreibt die Silikoni- sierung von Glasoberflächen zur Verbesserung der Entnehmbarkeit von Penicillin- Lösungen. Das Problem der Partikelbildung von Infusionslösungen von Wirkstoffen wird dort nicht angesprochen.
Pharmaceutical Dosage Forms, Volume 1, Marcel Dekker Ine, New York, Basel 1984, Band 1, Seite 228, erwähnt ebenfalls die Silikonisierung von Glasoberflächen zur Verbesserung der Entnehmbarkeit von festen Produkten.
The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Auflage, Lea & Febinger, 1986, Philadelphia, Seite 491, erwähnt ebenfalls, daß die Silikonisierung von Glasoberflächen die Entnehmbarkeit verbessert und bei Suspensionen von Steroiden und Kombinationen von Penicillin und Streptomycin angewendet wird.
M. C. Theodorakis et al. beschreiben Verfahren zur Silikonisierung von Glasoberflächen. Die Beständigkeit der resultierenden Beschichtungen gegenüber extremen Temperaturschwankungen wurde untersucht und Bedingungen ermittelt, unter denen die Bildung von Silikonpartikeln bei extremen Temperaturschwankungen verringert werden kann. In der Einleitung dieser Publikation wird beschrieben, daß man die
Silikonisierung von Glasoberflächen zur Minimierung der Adsorption von Wirkstoffen wie Hormonen und Radionuklid-markierten Stoffen verwendet hat, um die Denatu- rierung von empfindlichen biologischen Wirkstoffen zu vermeiden und durch die Hydrophobierung der Glasoberfläche das entnehmbare Volumen zu erhöhen (M.C. Theodorakis et al. International Journal of Pharmaceutics, 6 (1980) 333-337).
Das Problem der Adsorption von Wirkstoffen an der Glasoberfläche und die Möglichkeit es durch Oberflächensilikomsierung von Glas zu lösen, erwähnt auch Modern Pharmaceutics, Dritte Auflage, Marcel Dekker, New York, Basel Hong Kong, 1995, Seite 707. Potentielle Adsorptionsmittel sind Peptide und unpolare Produkte.
Ausborn et al. (Pharm. Prax. 41 (1986) 106) untersuchten den Einfluß der Oberflächensilikomsierung von Glas auf die Stabilität einer Natriumhydrogencarbonat- lösung, die mit dem Glas in Berührung steht. Es konnte gezeigt werden, daß die Ausfällung von Calciumcarbonat, daß sich aus Calciumspuren aus dem Glas und dem Carbonat bildet, durch die Oberflächensilikomsierung verringert werden kann.
Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1991, Seite 720, erwähnt, daß Silikonisierungen die Entnehmbarkeit von Arzneimitteln verbessern. Daß Problem der Vermeidung der Partikelbildung bei bestimmten Wirkstoffen wird dort jedoch nicht angesprochen. Es wird, im Gegenteil, ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Alkaliabgabe oder andere vom Glas ausgehende Wechselwirkungen durch Silikonisierungen erfahrungsgemäß nicht nachhaltig beeinflußt werden können.
Aus der EP-A-0 138 018 ist bekannt, daß Ciprofloxacin (l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3 -carbonsäure) besonders bevorzugt in
Form seiner milchsauren Salze, gegebenenfalls in Gegenwart von weiteren, physiologisch verträglichen und nicht zu Fällungen fuhrenden Säuren, zur Herstellung von Infusionslösungen verwendet werden kann. Ferner sind Ciprofloxacin enthaltende wässrige Infusionslösungen in der EP-A-0 219 784 und in der EP-A-0 287 926 beschrieben. Diese und andere Infusionslösungen des Ciprofloxacins sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Säureadditionssalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Guanidiniumsalze werden bevorzugt in Infusionsflaschen aus Glas abgefüllt und müssen zur Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen bis zur Verabreichung an den Patienten weitestgehend partikelfrei bleiben. Bei einem zu hohen Gehalt einer Infusionslösung an Partikeln drohen dem Patienten lokale Reizwirkungen an der Applikationsvene, Verschlüsse von Mikrokapillaren oder Ablagerungen, beispielsweise in der Lunge. Aus diesem Grund werden Infusionslösungen nach ihrer Herstellung im allgemeinen durch Filter mit 0,2 μm Porenweite filtriert, Glasinfusionsflaschen und Stopfen werden unter großem Aufwand partikelfrei gespült und es erfolgt nach der Herstellung eine optische Kontrolle jeder Infusionsflasche auf Abwesenheit visuell erkennbarer Partikel.
Trotz dieser Maßnahmen befinden sich in allen bekannten Infusionslösungen des Standes der Technik, insbesondere nach der Sterilisation und bei der Lagerung immer noch eine gewisse Anzahl an Partikeln, die insbesondere aus der Lösung entstandene Partikel, wie kristalline Ausfällungen des Wirkstoffes oder von Begleitprodukten oder von Reaktionspartnern sind. Die Gesamtzahl derartiger Partikel kann durch geeignete
Verfahren, wie dem Lichtblockadeverfahren oder der mikroskopischen Inspektion von Membranfiltern nach Filtration der Lösung gemessen werden. Die maximal zulässigen Partikelzahlen sowie deren Meßmethode werden durch Arzneibücher festgelegt. Aufgrund der obengenannten Nebenwirkungen ist es jedoch wünschenswert, die Partikel- zahlen von Infusionslösungen möglichst weit unter die Grenzwerte der Arzneibücher abzusenken. Die Anzahl noch nachweisbarer Partikel ist somit ein sehr wichtiges Qualitätskriterium von Infusionslösungen.
Es wurde durch Untersuchungen festgestellt, daß die Partikel in der Infusionslösung bereits nach dem Abfüllen der Lösung in Glasflaschen und deren Dampfsterilisation und kurzzeitiger Lagerung (z.B. 1 Woche) auftreten. Auch in Cipro-floxacin-Infu- sionslösungen, die sich in sogenannten Flexibags wie PVC-Infusionsbeuteln befinden, wurden trotz deren Fertigung unter Reinraumbe-dingungen Partikel gefunden.
Es war daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine hochreine, wässrige
Ciprofloxacin enthaltende Infusionslösung in einem Behältnis zur Verfügung zu stellen, die lagerstabil ist und insbesondere hinsichtlich der in der Lösung enthaltenen Partikelzahl gegenüber denjenigen des Standes der Technik verbessert ist.
Ferner war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Hitze- Sterilisation von Ciprofloxacin-Lösungen zur Verfugung zu stellen, bei welchem die
Partikelbildung in der Lösung stark reduziert ist.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde gelöst durch eine wässrige Infusionslösung von Ciprofloxacin in einem Glasbehältnis, dadurch gekennzeichnet, daß das Glasbehältnis auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist.
Die wässrigen Infusionslösungen sind als solche im Stand der Technik, beispielsweise aus der EP-A-0 138 018 oder der EP-A-0 219 784 bekannt. Die Konzentration von Ciprofloxacin oder dessen pharmazeutisch akzeptabler Salze in der Infusionslösung beträgt zwischen 0,015 und 0,5 g/100 ml. Der pH- Wert der Infusionslösung liegt gewöhnlicherweise in einem Bereich zwischen 2,5 und 7, vorzugsweise zwischen 3,0 und 5,2, ganz besonders bevorzugt zwischen 3,5 und 4,7. Es versteht sich von selbst, daß die Infusionslösung durch geeignete Verfahren, insbesondere der Sterilfiltration und der Dampfsterilisation nach deren Herstellung sterilisiert wird.
Bei dem Glas, aus welchem das Glasbehältnis besteht, handelt es sich um ein Glas der Glasart 1, 2 oder geringerer hydrolytischer Resistenz gemäß dem Deutschen Arzneibuch, Ausgabe 10 (DAB 10). Das Glasbehältnis selbst kann jedes beliebige entnehmbare Füllvolumen aufweisen. Für die praktische Anwendung besitzen die in Frage kommenden Glasbehältnisse jedoch in der Regel ein entnehmbares Füllvolumen zwischen ca. 5 und 600 ml.
Hinsichtlich der Silikonisierung der inneren Oberfläche des Glasbehältnisses kann auf gängige, aus dem Stand der Technik bekannte Verfahrensweisen und Erkenntnisse verwiesen werden. Silikonisierte Glasoberflächen und deren Herstellung sind beispielsweise in Glastechnische Berichte 51 (1978) Nr. 3, Seite 55 bis 61 und im Journal of Par enter al Science and Technology, 1988, Supplement, Vol. 42, No. 4S, Technical Report No. 12, Seiten S3 bis S13 beschrieben.
Gemäß den gängigen Silikonisierungsverfahren wurden zur Silikonisierung der inne- ren Oberfläche Produkte auf Silikonölbasis in Form ihrer wässrigen Silikonölemulsion eingesetzt. Als Silikonöl hat sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung Polydime- thylsiloxan (Dimethicone) besonders bewährt. Als Silikonöl kann aber auch Polyme- thylwasserstoffsiloxan oder jedes andere pharmakologisch unbedenkliche Silikonöl verwendet werden. Die Konzentration des Silikonöls in der wässrigen Emulsion beträgt zwischen 0, 1 und 2,0 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,2 und 1,0 Gew.-%.
Die Glasflaschen wurden mit dieser Emulsion ausgespült oder auf der inneren Oberfläche besprüht und anschließend bei einer Temperatur zwischen 250 und 350°C, insbesondere zwischen 300 und 320°C thermisch behandelt.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß die Spurenkonzentration mehrwertiger Kationen, wie Al3+, Ba2+ oder Zn2+ in der Infusionslösung stark reduziert ist. Grundsätzlich sind derartige Kontaminationen in Infusionslösungen physiologisch unerwünscht, zum anderen können mehrwertige Kationen mit Ciprofloxacin Komplexverbindungen bilden.
Ferner wurde gefunden, daß die Partikelzahlen in Ciprofloxacin-Infusionslösungen, die in Glasbehältnissen sterilisiert und aufbewahrt wurden, die auf der inneren Oberfläche eine Silikonschicht aufweisen, auch gegenüber den Partikelzahlen von Infusionslösungen, die in Kunststoffbeuteln (Flexibags), z.B. aus PVC aufbewahrt werden, weiter erheblich reduziert sind.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hitzesterilisation, insbesondere zur Dampfsterilisation von Ciprofloxacin enthaltenden Infusionslösungen, wobei sich die Ciprofloxacin-Infusionslösung in einem Glasbehältnis befindet, welches auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist. Die Hitzesterilisation, insbesondere die Dampfsterilisation, kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Allgemein erweisen sich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung Tempe- raturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise zwischen 100 und 130°C, über einen Zeitraum von 5 bis 60 Minuten als vorteilhaft.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß nach der Hitzesterilisation die Partikelzahl in der Infusionslösung sehr gering, wenn nicht sogar vernachlässigbar ist.
Unter herkömmlichen Bedingungen, also der Hitzesterilisation der Ciprofloxacin- Infüsionslösung in unbehandelten Glas- oder Kunststoffbehältnissen, kann dieser Effekt nicht erzielt werden.
Die Verwendung von auf der inneren Oberfläche silikonisierten Glasbehältnissen bei der Hitzesterilisation, insbesondere der Dampfsterilisation, von Ciprofloxacin-Lösun- gen zur Herstellung von zur Infusion geeigneten Medikamenten ist daher ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindung.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hitzesterilisierten Ciprofloxacin-Infu- sionslösungen weisen eine sehr niedrige mittlere Partikelzahl von beispielsweise ≤l Partikel ≥ 10 μm/ml, in vielen Fällen sogar < 0, 1 Partikel ≥ 10 μm/ml, gemessen mit der Membranfiltrationsmethode, auf.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiele
Die partikuläre Reinheit wurde entsprechend den Angaben der US - amerikanischen Pharmakopöe (USP 23) im Lichtblockadeverfahren oder durch Membranfilter- auszählung ermittelt.
Um eine höhere Methodenempfindlichkeit bei der Bestimmung geringer Partikelzahlen zu erzielen, wurde die Probenvorbereitung für die Auswertung der Membranfiltermethode geändert. Normalerweise (z.B. in USP 23) wird die gesamte Lösung aus einer Flasche filtriert und die Partikel auf dem Filter ausgezählt. Nachdem in Vorversuchen festgestellt worden war, daß sich in Ciprofloxacin-Infüsion der überwiegende Anteil der Partikel in den ersten Volumanteilen befindet, wurden aus jeweils 5 Flaschen nur die ersten 25 ml einer Flasche zur Prüfung herangezogen. Damit reichert man die Partikel auf dem Filter an und die Einflüsse werden somit besser erkennbar.
Die Bewertung der Ionenkontamination nach dem Verfahren der emissionsspek- tralanalytischen Elementaranalyse ist in der Deutschen Norm DIN 38 406/22 beschrieben.
Beispiel 1
2,00 kg Ciprofloxacin wurden in 4 kg Wasser für Injektionszwecke und 3,218 kg Milchsäure 20% unter Rühren gelöst. 9,00 kg Natriumchlorid wurden in 940 kg Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Die beiden Lösungen wurden gemischt. Der pH der Lösung wurde mit 1-m-Salzsäure auf 4,2 eingestellt. Es wurde mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Gesamtgewicht von 990,782 kg aufgefüllt und durch ein Filter mit 0,2 μm effektiver Porenweite filtriert.
In diesem Verfahren wurden 9 Partien Ciprofloxacin-Infusionslösung hergestellt und in nicht erfindungsgemäße, farblose Infusionsflaschen der Glasart 2 zu je 204 ml abgefüllt. Ferner wurden in diesem Verfahren 5 weitere Partien Ciprofloxacin Infusionslösung hergestellt und in erfindungsgemäße, farblose Infusionsflaschen der Glasart 2 abgefüllt, die zuvor wie folgt innensilikonisiert worden waren:
Die Flaschen wurden gereinigt und getrocknet und mit einer 1 %igen Emulsion von Silikonöl (= Polydimethylsiloxan, Dimethicone) in Wasser ausgespült. Danach wurden die Flaschen bei ca. 320°C etwa 20 Minuten thermisch behandelt.
Die befüllten Flaschen wurden mit einem Infusionsstopfen, der produktseitig mit einer
Fluorpolymerfolie kaschiert war, verschlossen und zugebördelt. Die Flaschen wurden bei 121 °C über 20 Minuten dampfsterilisiert.
Die Untersuchung der Partikelzahlen mit dem Lichtblockadeverfahren ergab die in Tabelle 1 aufgeführten Werte.
Tabelle 1
Partikelzahlen Beispiel 1
Methode: Lichtblockadeverfahren
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Im Mittel aller Partien ergab die erfindungsgemäße Innensilikonisierung der für Ciprofloxacin-Infusionslösung verwendeten Flaschen eine signifikante Reduktion (p<0,01) der Partikelzahl.
Beispiel 2
25,00 g Ciprofloxacin, 45,00 g Natriumchlorid und 100,00 g 1-m-Salzsäure wurden unter Rühren in 4 700 g Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Der pH der Lösung wurde mit 13,19 g 2-m-Natriumhydroxid-Lösung auf pH 4,0 eingestellt und der Ansatz mit 399,5 g Wasser für Injektionszwecke auf 5 Liter aufgefüllt. Die Lösung wurde durch 0,2 μm Membranfilter aus regenerierter Cellulose sterilfiltriert.
Ein Teil der Lösung wurde zu 102 ml abgefüllt in farblose 100 ml Glasinfusionsflaschen der Glasart 2, mit Fluorpolymer-beschichteten Infusionsstopfen verschlossen, zugebördelt und über 20 Minuten bei 121 °C dampfsterilisiert. Ein anderer Teil der Lösung wurde zu 102 ml abgefüllt in 100 ml Glasinfusionsflaschen farblos der Glasart 2, die zuvor wie in Beispiel 1 beschrieben innensilikoni- siert worden waren. Die befüllten Flaschen wurden mit Fluorpolymer beschichteten Infusionsstopfen verschlossen, zugebördelt und über 20 Minuten bei 121°C dampfsterilisiert.
Nach der Herstellung beider Teilpartien wurden die Partikelzahlen durch Auszählen von Membranfiltern bestimmt. Es ergaben sich die Werte der Tabelle 2.
Tabelle 2
Partikelzahlen Beispiel 2
Methode: Membranfiltration
Figure imgf000013_0001
Die partikuläre Reinheit der in innensilikonisierte Flaschen abgefüllten Ciprofloxacin- Lösung war nach der Dampfsterilisation erheblich besser als nach Abfüllung in übliche Infusionsflaschen der Glasart 2.
Beispiel 3
Es wurden 10 Partien Ciprofloxacin-Lösung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. 5 Partien davon wurden in nicht innensilikomsierte farblose 250 ml Infüsionsflaschen der Glasart 2 zu je 204 ml abgefüllt. 5 weitere Partien wurden in farblose 250 ml Infüsionsflaschen der Glasart 2 zu je 204 ml abgefüllt, die zuvor wie in Beispiel 1 beschrieben, innensilikonisiert worden waren.
Ferner wurden 12 Chargen der Ciprofloxacin-Infusionslösung des Beispiels 1 in PVC- Infüsionsbeutel (Flexibags) unter Reinraumbedingungen abgefüllt und verschlossen.
Die befüllten Glasflaschen wurden mit einem Infusionsstopfen, der produktseitig mit einer Fluorpolymerfolie kaschiert war, verschlossen und zugebördelt. Die Flaschen und Beutel wurden dampfsterilisiert.
Eine Untersuchung der Partikelzahlen mit der Membranfiltrationsmethode ergab die in Tabelle 3 aufgeführten Werte.
Tabelle 3
Partikelzahlen von Ciprofloxacin-Infusionslösungen des Beispiels 3
Methode: Membranfiltration
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Mittelwerte: Vergleichsbeispiele 3a-3e = 10,6 Partikel (> 10 μm)/ml Beispiele 3f-3j = < 0,1 Partikel (> 10 μm)/ml Vergleichsbeispiele 3k-3v = 4,9 Partikel (> 10 μm)/ml
Beispiel 4
Ein Teil der Lösung von Vergleichsbeispiel 3b wurde abgezweigt und in 150 ml Infusionsflaschen gefüllt, welche zuvor nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren innensilikonisiert worden waren. Die Flaschen wurden mit Infüsionsstopfen verschlossen, die produktseitig mit Fluorpolymerfolie kaschiert waren, zugebördelt und über 20 Minuten bei 121°C dampfsterilisiert. Danach wurden die Partikelzahlen mit der Membranfiltermethode bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 wiedergegeben. Tabelle 4
Partikelzahlen Beispiel 4
Methode: Membranfiltration
Figure imgf000017_0001
Der direkte Vergleich mit den Partikelzahlen von Beispiel 3b zeigt den günstigen
Einfluß der erfindungsgemäßen Innensilikonisierung auf die Partikelzahl von Ci- profloxacin-Infüsionslösung: Die Partikelzahlen sind um den Faktor 72 reduziert.
Beispiel 5
100 g Ciprofloxacin, 321,8 g Milchsäurelösung 10 %, und 900 g Natriumchlorid wurden in 44,78 kg Wasser für Injektionszwecke gelöst. Der pH wurde mit 1-m- Salzsäure auf 4,2 eingestellt und es wurde mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Gesamtgewicht von 50,25 kg aufgefüllt. Die Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μm effektiver Porenweite filtriert.
Auf diese Weise wurden 6 Partien hergestellt. 2 Partien wurden zu Vergleichszwecken in 100 ml Glasinfüsionsfiaschen der Glasart 1 abgefüllt, eine Partei ebenfalls zu Vergleichszwecken in 100 ml Glasinfüsionsfiaschen der Glasart 2 und 3 Partien erfindungsgemäß in innensilikomsierte Glasinfüsionsfiaschen der Glasart 2. Die Flaschen wurden mit Infüsionsstopfen und Bördelklappen verschlossen und über 20 Minuten bei 121 °C dampfsterilisiert. Danach wurden die Konzentrationen der Ionen Al3+, Ba2+ und Zn2+ mittels Elementaranalyse bestimmt und die in der Tabelle 5 wiedergegebenen Ergebnisse erhalten.
Tabelle 5
Ionenkonzentrationen in den Lösungen des Beispiels 5
Figure imgf000018_0001
Anmerkung: n = 5, Werte unterhalb der Nachweisgrenze wurden bei der
Mittelwertsbildung mit der halben Nachweisgrenze berücksichtigt.
Einfluss der Innensilikonisierung auf die Abgabe von Ionen an Ciprofloxacin Infü- sionslösungen:
Die Konzentration an Al3+ ist in der erfindungsgemäßen Ciprofloxacin-Infüsions- lösungen gegenüber einer Abfüllung in Flaschen der Glasart 1 um den Faktor 15-52 und gegenüber einer Abfüllung in Flaschen der Glasrt 2 um den Faktor 2-6 reduziert. Die Konzentration an Ba2+ ist gegenüber einer Abfüllung in Glasart 1 um den Faktor 23-82 reduziert.
Die Konzentration an Zn2+ ist gegenüber einer Abfüllung in Glasart 1 um den Faktor 4-428, gegenüber einer Abfüllung in Glasart 2 um den Faktor 29-280 reduziert.
Demgegenüber wird, im Gegensatz zu den Befunden von Ausborn et al. (Pharm. Prax. 41 (1986) 106), erfindungsgemäß die Abgabe von Ca2+ an Ciprofloxacin Infusionslösung kaum beeinflußt. Die entsprechenden Reduktionsfaktoren liegen bei 1,2 - 1,5 für Glasart lund bei 1,1 für Glasart 2 und sind im Rahmen der Genauigkeit der
Meßmethode unerheblich.
Die Innensilikonisierung bewirkt also eine deutliche Verringerung der Abgabe von Al3+, Ba2+ und Zn2+-Ionen aus dem Glas an die Ciprofloxacin-Lösung.
Beispiel 6
4 000 Liter Ciprofloxacin-Infüsionslösung wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Lösung wurde in farblose 50 ml Infüsionsflaschen der Glasart 2 zu je 51 ml abgefüllt, die zuvor wie folgt vorbehandelt worden waren:
Die Flaschen wurden mit einer 0,25 %igen Emulsion von Silikonöl (= Polydi- methylsiloxan, Dimethicone) in Wasser von innen besprüht. Danach wurden die Flaschen bei ca 300°C etwa 8 Minuten thermisch behandelt.
Die befüllten Flaschen wurden mit einem Infüsionsstopfen, der produktseitig mit einer Fluorpolymerfolie kaschiert war, verschlossen und zugebördelt. Die Flaschen wurden bei 121°C über 20 Minuten dampfsterilisiert.

Claims

Patentansprüche
1. Wässrige Infüsionslösung von Ciprofloxacin oder dessen pharmazeutisch akzeptabler Salze in einem Glasbehältnis, dadurch gekennzeichnet, daß das Glasbehältnis auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist.
2. Infüsionslösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Konzentration des Ciprofloxacins oder dessen pharmazeutisch akzeptabler Salze von 0,015 bis 0,5 g/100 ml aufweist.
3. Infüsionslösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert in einem Bereich von 2,5 bis 7,0 aufweist.
4. Infüsionslösung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn- zeichnet, daß das Glasbehältnis aus einem Glas der Glasart 1 oder 2 (nach DIN
52339) besteht.
5. Glasbehältnis enthaltend eine wässrige Lösung von Ciprofloxacin, dadurch gekennzeichnet, daß das Glasbehältnis auf der inneren Oberfläche eine Silikon- beschichtung aufweist.
6. Glasbehältnis gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung eine Infüsionslösung ist.
7. Glasbehältnis gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung eine Ciprofloxacin-Konzentration von 0,015 bis 0,5 g/100 ml aufweist.
8. Glasbehältnis gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekenn- zeichnet, daß es aus einem Glas der Glasart 1 oder 2 (nach DIN 52339) besteht.
9. Glasbehältnis nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es ein entnehmbares Füllvolumen von 40 bis 600 ml aufweist.
10. Verwendung von auf der Innenseite silikonisierten Glasbehältnissen zur Lage- rung und Aufbewahrung von Ciprofloxacin-enthaltenden wässrigen Infusionslösungen.
11. Verfahren zur Hitzesterilisation von wässrigen, Ciprofloxacin enthaltenden Infusionslösungen, dadurch gekennzeichnet, daß sich die zu sterilisierende Infüsionslösung in einem Glasbehältnis befindet, welches auf dessen Innenseite eine Silikonbeschichtung aufweist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hitzesterilisation eine Dampfsterilisation ist.
13. Hitzesterilisierte wässrige Infüsionslösung von Ciprofloxacin oder dessen pharmazeutisch akzeptabler Salze in einem Glasbehältnis, das auf der inneren Oberfläche eine Silikonbeschichtung aufweist, erhältlich nach dem Verfahren nach Anspruch 11.
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