RU2188640C1 - Фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью на основе карбоплатина - Google Patents
Фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью на основе карбоплатина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2188640C1 RU2188640C1 RU2001104352/14A RU2001104352A RU2188640C1 RU 2188640 C1 RU2188640 C1 RU 2188640C1 RU 2001104352/14 A RU2001104352/14 A RU 2001104352/14A RU 2001104352 A RU2001104352 A RU 2001104352A RU 2188640 C1 RU2188640 C1 RU 2188640C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboplatin
- cyclobutanedicarboxylic acid
- pharmaceutical composition
- concentration
- solution
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/0091—Complexes with metal-heteroatom-bonds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение может быть использовано в фармации для получения противоопухолевых препаратов. Заявлена фармацевтическая композиция, представляющая собой водный раствор, содержащий 1-20 мг/мл карбоплатина, 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту и/или ее соль в количестве менее 0,1% от веса карбоплатина непосредственно после приготовления композиции. Изобретение позволяет получить стабильный при хранении раствор карбоплатина. Уменьшение содержания активного вещества через 2,5 года составляет 1,8-1,9%. 1 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции с противоопухолевой активностью на основе карбоплатина, содержащей водный раствор карбоплатина с содержанием карбоплатина от 1 до 20 мг/мл.
Карбоплатин (комплекс цис-диамин-1,1-циклобутандикарбоксилатоплатины (II) представляет собой активное вещество, которое применимо в лечении опухолей. Этот содержащий платину цитостатический агент был введен в медицинскую практику в 1986 году в форме лиофилизированного порошка для инъекционного раствора, содержащего маннит в качестве фармацевтически приемлемого тритурационного агента. Хотя лиофилизированный продукт является стабильным, приготовление сухих инъекционных препаратов посредством лиофилизации отнимает много времени и энергии. Недостатком в применении лиофилизированной формы карбоплатина является трудоемкое приготовление раствора карбоплатина для инфузионного применения; кроме того, существует определенный риск для персонала, основанный на возможном взаимодействии карбоплатина с ДНК, ведущем к хромосомным аберрациям. Именно эти недостатки мотивируют усилия, предпринимаемые в получении жидкой лекарственной формы карбоплатина, которая вследствие ограниченных манипуляций могла бы привести к уменьшению риска загрязнения окружающей среды и инфицирования медицинского персонала.
Основная проблема в получении жидкой лекарственной формы карбоплатина основывается на том факте, что растворы карбоплатина в воде или некоторых водных растворах являются стабильными и терапевтически применимыми только в пределах интервала времени нескольких часов или дней. После этого времени в растворах карбоплатины образуются в большом количестве нежелательные высокотоксичные аквакомплексы и/или другие токсичные вещества. Таким образом, решение проблемы стабильности карбоплатина в водных растворах является решающим для коммерческого применения водных растворов карбоплатина.
В ЕР 334551 описана жидкая лекарственная форма карбоплатина, которая стабилизируется добавлением маннита и бензилового спирта, которые служат в ней в качестве консервирующих агентов. Недостаток этого способа стабилизации заключается в том, что он не решает проблемы долгосрочной стабильности водных растворов карбоплатина. В ЕР 401896 описана водная лекарственная форма карбоплатина, которая стабилизируется буфером, поддерживающим величину рН водного раствора карбоплатина в диапазоне 2-6. В патенте CZ 281349 описана водная лекарственная форма карбоплатина, которая стабилизируется присутствием от 0,01 до 0,5 мг/мл 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и/или ее аммониевой, натриевой или калиевой соли. В ЕР 642792 описана водная лекарственная форма карбоплатина, которая стабилизируется присутствием 0,25-4 мг/мл 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты или ее соли щелочного металла, поддерживающей рН раствора в диапазоне от 4 до 7. Наконец, в Международной патентной публикации WO 95-20956 описана водная лекарственная форма карбоплатина, стабильность которой обеспечивается величиной рН раствора карбоплатина в диапазоне от 2,5 до 7 и присутствием 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и/или ее натриевой, калиевой или аммониевой соли, вследствие чего обязательным условием для этого раствора является то, что по меньшей мере 1•10-4 мг/мл этих соединений присутствуют в форме моно- или бивалентного аниона.
Из вышеописанного очевидно, что существует убежденность среди специалистов в данной области, что присутствие 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и/или ее вышеуказанных солей является абсолютно необходимым для достижения определенной приемлемой стабильности водных растворов карбоплатина.
После основательного исследования кинетики гидролиза карбоплатина в водных растворах это профессиональное предубеждение, описанное выше, было преодолено новым и неожиданным открытием, которое может быть суммировано в утверждении, что присутствие какой бы то ни было кислоты облегчает гидролиз карбоплатина посредством электрофильного разрушения карбоксильных лигандов карбоплатина. Подобным образом любое нуклеофильное соединение, которое обладает более сильной нуклеофильностью, чем вода, может уменьшать стабильность карбоплатина вследствие замещения карбоксилатного лиганда карбоплатина. Таким образом, любое присутствие буфера, в том числе 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и/или ее конъюгированного основания в форме соли, будет, вопреки ожиданиям, уменьшать стабильность карбоплатина в водном растворе. В противоположность принятому до сих пор убеждению наиболее стабильной водной формой карбоплатина является водный раствор карбоплатина высокой чистоты в стерильной воде для инъекционных растворов, без каких-либо других компонентов, а именно нуклеофильных соединений или кислот.
Таким образом, объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью на основе карбоплатина, содержащая водный раствор карбоплатина с содержанием карбоплатина от 1 до 20 мг/мл, отличающаяся тем, что она содержит непосредственно после ее приготовления количество 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и/или ее соли, которое меньше 0,1% по весу в расчете на вес присутствующего карбоплатина.
Предположительным механизмом разложения карбоплатина, который аналогичен механизму гидратации цисплатина (Cheung Y.W., Cradock J.C., Vishnuvajjala В. В. , Flora К.Р., Am. J. Hosp. Pharm., 1987, 44, 124), является двухстадийный гидролиз до моно- и диаквакомплексов платины формул I и II:
Первая стадия разложения карбоплатина в водном растворе в соответствии с уравнением /1-0/, которая обуславливает нестабильность, может быть дополнительно обобщена уравнением /1-1/
Из уравнений /1-0/ и /1-1/ очевидно, что каждая кислота или каждое нуклеофильное соединение, которое является более сильным нуклеофилом, чем вода, будет уменьшать стабильность карбоплатина посредством механизма замещения карбоксилатного лиганда карбоплатина. Хотя это предположение из уравнения /1-1/ является лигандом, оно находится в противоречии со всеми опубликованными до сих пор утверждениями. В качестве обоснования для преодоления сформулированного выше профессионального предубеждения при помощи доказательств были собраны и разработаны данные из исследований стабильности жидких инъекционных растворов карбоплатина, которые отличались по содержанию 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и/или ее солей.
Первая стадия разложения карбоплатина в водном растворе в соответствии с уравнением /1-0/, которая обуславливает нестабильность, может быть дополнительно обобщена уравнением /1-1/
Из уравнений /1-0/ и /1-1/ очевидно, что каждая кислота или каждое нуклеофильное соединение, которое является более сильным нуклеофилом, чем вода, будет уменьшать стабильность карбоплатина посредством механизма замещения карбоксилатного лиганда карбоплатина. Хотя это предположение из уравнения /1-1/ является лигандом, оно находится в противоречии со всеми опубликованными до сих пор утверждениями. В качестве обоснования для преодоления сформулированного выше профессионального предубеждения при помощи доказательств были собраны и разработаны данные из исследований стабильности жидких инъекционных растворов карбоплатина, которые отличались по содержанию 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и/или ее солей.
Было предположено, что скорость гидролиза карбоплатина до моноаквакомплекса формулы (I) является величиной первого порядка относительно концентрации карбоплатины и не зависит от концентрации воды:
,
что может быть проинтегрировано с получением:
,
что может быть представлено как:
ln(1-x)=-k1•t /1-3/
Зависимости от концентрации в соответствии с уравнениями /1-2/ и /1-3/ оценивали линейной регрессией и можно было рассчитать константу скорости реакции и/или скорость реакции разложения карбоплатина.
что может быть проинтегрировано с получением:
что может быть представлено как:
ln(1-x)=-k1•t /1-3/
Зависимости от концентрации в соответствии с уравнениями /1-2/ и /1-3/ оценивали линейной регрессией и можно было рассчитать константу скорости реакции и/или скорость реакции разложения карбоплатина.
Исследование скорости разложения карбоплатина в зависимости от концентрации 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты.
Средняя исходная концентрация карбоплатина была 10,0 мг•мл-1. Исходные концентрации 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты были 0,017, 0,129, 1,189 и 14,804 мг•мл-1. Температура и относительная влажность во время хранения были 25oС/60% и 35oС/60%. Флаконы с пробами хранили в вертикальном положении закупоренными.
Уменьшение содержания карбоплатина рассчитывали как разность содержания карбоплатина между эталонной и измеряемой пробой. Показатели концентрации оценивали в соответствии с уравнением /1-2/, посредством чего, вследствие хорошего линейного соотношения, эти показатели оценивали при помощи линейной регрессии.
Рассчитанные скорости разложения карбоплатина (г, /моль•м-3•с-1) суммированы в таблице (см. в конце описания).
Следующие концентрационные зависимости скоростей реакции были получены при температурах хранения 25 и 35oС:
r25=5,2•10-9+1,7•10-9•cCBDCA /моль•м-3•с-1/ /1-4/
r35=5,4•10-8+1,2•10-9•cCBDCA /моль•м-3•с-1/ /1-5/
(CBDCA=1,1-циклобутандикарбоновая кислота).
r25=5,2•10-9+1,7•10-9•cCBDCA /моль•м-3•с-1/ /1-4/
r35=5,4•10-8+1,2•10-9•cCBDCA /моль•м-3•с-1/ /1-5/
(CBDCA=1,1-циклобутандикарбоновая кислота).
Согласно уравнению Аррениуса рассчитывали энергию активации ЕA:
ЕA=190 000 Дж•моль-1 /1-6/
Рассчитанная величина показывает сильную зависимость скорости разложения карбоплатина от температуры. Для эталонной температуры 35oС, при которой был получен наилучший коэффициент детерминации (R2=0,99), из уравнений /1-5/ и /1-6/ может быть получена следующая зависимость скорости разложения карбоплатина от концентрации присутствующей 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и от температуры:
где r выражена в моль•м-3•с-1 и cCBDCA выражена в моль•м-3.
ЕA=190 000 Дж•моль-1 /1-6/
Рассчитанная величина показывает сильную зависимость скорости разложения карбоплатина от температуры. Для эталонной температуры 35oС, при которой был получен наилучший коэффициент детерминации (R2=0,99), из уравнений /1-5/ и /1-6/ может быть получена следующая зависимость скорости разложения карбоплатина от концентрации присутствующей 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и от температуры:
где r выражена в моль•м-3•с-1 и cCBDCA выражена в моль•м-3.
На основании уравнения /1-7/ можно рассчитать скорости разложения карбоплатина при температуре 25oС и для различных концентраций 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты:
a) концентрация 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты равна 0,005 мг/мл (концентрация в диапазоне в соответствии с данным изобретением):
r=4,48•10-9 моль•м-3•с-1,
b) концентрация 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты равна 0,150 мг/мл (концентрация в коммерчески производимой лекарственной форме карбоплатина Ribocarbol L):
r=4,58•10-9 моль•м-3•с-1, (увеличение скорости 2,2%)
c) концентрация 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты равна 0,250 мг/мл (нижний предел концентрации в водной лекарственной форме карбоплатина в соответствии с ЕР 642792):
r=4,65•10-9 моль•м-3•с-1, (увеличение скорости 4%).
a) концентрация 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты равна 0,005 мг/мл (концентрация в диапазоне в соответствии с данным изобретением):
r=4,48•10-9 моль•м-3•с-1,
b) концентрация 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты равна 0,150 мг/мл (концентрация в коммерчески производимой лекарственной форме карбоплатина Ribocarbol L):
r=4,58•10-9 моль•м-3•с-1, (увеличение скорости 2,2%)
c) концентрация 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты равна 0,250 мг/мл (нижний предел концентрации в водной лекарственной форме карбоплатина в соответствии с ЕР 642792):
r=4,65•10-9 моль•м-3•с-1, (увеличение скорости 4%).
Из описанных выше данных очевидно, что скорость разложения карбоплатина в водном растворе зависит в соответствии с полученным уравнением /1-7/ отрицательно от количества присутствующей 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и/или ее солей и очень отрицательно от температуры хранения. Константа скорости k в 0,1 М фосфатном буфере при температуре 37oС приблизительно в 200 раз выше, чем в 1,4•10-4 М CBDCA-буфере при температуре 40oС. Повышение температуры на 10oС вызывает приблизительно десятикратное увеличение скорости разложения карбоплатина, свидетельствуя тем самым о сильной зависимости стабильности карбоплатина в водном растворе от температуры. Из данных, полученных в долгосрочных исследованиях стабильности, видно, что наиболее стабильной жидкой лекарственной формой карбоплатина является раствор чистого карбоплатина в воде с минимальным содержанием других примесей, а именно кислот или нуклеофилов. Содержание 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и ее солей, возможно, и других буферящих агентов или нуклеофильных соединений, в водной лекарственной форме карбоплатина должно составлять менее 0,1% по весу присутствующего карбоплатина, т.е. менее 0,01 мг/мл для концентрации карбоплатина 10 мг/мл. При пролонгированных периодах хранения (до нескольких лет) или при повышенных температурах в жидкой лекарственной форме карбоплатина появляется желтое окрашивание, обусловленное, возможно, диспропорционированием карбоплатина в Pt(IV)- и Pt(0)-комплексах. Во избежание этого диспропорционирования жидкая лекарственная форма карбоплатина должна храниться при исключении воздействия света, возможно, во флаконах, изготовленных из янтарного стекла подходящего гидролитического класса.
ПРИМЕР 1
В условиях GMP (см. ниже) стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 10,03 мг/мл готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,85% и содержащего 0,05% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,05% по весу воды. Раствор, имеющий величину рН 6,3, подвергали ультрафильтрации при асептических условиях через фильтр с пористостью 0,2 мкм и затем опять помещали в виде порций по 5 мл во флаконы, изготовленные из стекла первого гидролитического класса, которые закрывали покрытыми тефлоном резиновыми пробками с алюминиевыми крышками. Атмосферный воздух образовывал газообразную среду над раствором. Полученные композиции подвергали исследованию стабильности при 25oС и 60% относительной влажности при исключении воздействия света. Флаконы хранили в вертикальном положении с пробками. Содержания карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты подвергали мониторингу с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения и оценивали в сравнении с наружным ссылочным стандартом. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,85 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 1,8%.
В условиях GMP (см. ниже) стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 10,03 мг/мл готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,85% и содержащего 0,05% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,05% по весу воды. Раствор, имеющий величину рН 6,3, подвергали ультрафильтрации при асептических условиях через фильтр с пористостью 0,2 мкм и затем опять помещали в виде порций по 5 мл во флаконы, изготовленные из стекла первого гидролитического класса, которые закрывали покрытыми тефлоном резиновыми пробками с алюминиевыми крышками. Атмосферный воздух образовывал газообразную среду над раствором. Полученные композиции подвергали исследованию стабильности при 25oС и 60% относительной влажности при исключении воздействия света. Флаконы хранили в вертикальном положении с пробками. Содержания карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты подвергали мониторингу с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения и оценивали в сравнении с наружным ссылочным стандартом. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,85 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 1,8%.
ПРИМЕР 2
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 9,99 мг/мл готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,82% и содержащего 0,08% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,07% по весу воды. Полученную фармацевтическую композицию, имеющую величину рН 6,2, помещали в виде порций по 15 мл во флаконы. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,80 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 1,9%.
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 9,99 мг/мл готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,82% и содержащего 0,08% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,07% по весу воды. Полученную фармацевтическую композицию, имеющую величину рН 6,2, помещали в виде порций по 15 мл во флаконы. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,80 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 1,9%.
ПРИМЕР 3
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 10,02 мг/мл готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,86% и содержащего 0,03% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,10% по весу воды. Полученную фармацевтическую композицию, имеющую величину рН 6,3, помещали в виде порций по 45 мл во флаконы. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,84 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 1,8%.
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 10,02 мг/мл готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,86% и содержащего 0,03% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,10% по весу воды. Полученную фармацевтическую композицию, имеющую величину рН 6,3, помещали в виде порций по 45 мл во флаконы. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,84 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 1,8%.
ПРИМЕР 4 (сравнительный пример)
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 10,03 мг/мл и с концентрацией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты 0,25 мг/мл (т.е. минимальной стабилизирующей концентрацией согласно ЕР 642792) готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,85% и содержащего 0,05% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,05% по весу воды, и из вещества 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, имеющего чистоту 99,7% и содержащего 0,12% воды. Величину рН доводили до 6,0 при помощи NaOH. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,83 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 2,0%.
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 10,03 мг/мл и с концентрацией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты 0,25 мг/мл (т.е. минимальной стабилизирующей концентрацией согласно ЕР 642792) готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,85% и содержащего 0,05% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,05% по весу воды, и из вещества 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, имеющего чистоту 99,7% и содержащего 0,12% воды. Величину рН доводили до 6,0 при помощи NaOH. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,83 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 2,0%.
ПРИМЕР 5 (сравнительный пример)
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 9,95 мг/мл и с концентрацией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты 1,19 мг/мл (т.е. равной величине медианы выборки из интервала стабилизирующих концентраций согласно ЕР 642792) готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,85% и содержащего 0,05% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,05% по весу воды, и из вещества 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, имеющего чистоту 99,7% и содержащего 0,12% воды. Величина рН этого раствора была 5,7. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,73 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 2,2%.
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 9,95 мг/мл и с концентрацией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты 1,19 мг/мл (т.е. равной величине медианы выборки из интервала стабилизирующих концентраций согласно ЕР 642792) готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,85% и содержащего 0,05% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,05% по весу воды, и из вещества 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, имеющего чистоту 99,7% и содержащего 0,12% воды. Величина рН этого раствора была 5,7. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 9,73 мг/мл, т.е. уменьшение содержания активного вещества составляло 2,2%.
ПРИМЕР 6 (сравнительный пример)
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 9,73 мг/мл и с концентрацией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты 14,80 мг/мл готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,85% и содержащего 0,05% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,05% по весу воды, и из вещества 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, имеющего чистоту 99,7% и содержащего 0,12% воды. Величина рН этого раствора была 5,5. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 8,94 мг/мл, т. е. уменьшение содержания активного вещества составляло 8,1%.
В условиях GMP стерильный водный раствор карбоплатина с концентрацией карбоплатина 9,73 мг/мл и с концентрацией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты 14,80 мг/мл готовили из вещества карбоплатина, имеющего чистоту 99,85% и содержащего 0,05% по весу 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и 0,05% по весу воды, и из вещества 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты, имеющего чистоту 99,7% и содержащего 0,12% воды. Величина рН этого раствора была 5,5. Последующая процедура была идентична процедуре примера 1. Спустя 36 месяцев эта фармацевтическая композиция показала содержание карбоплатина 8,94 мг/мл, т. е. уменьшение содержания активного вещества составляло 8,1%.
Аббревиатура GMP, применяемая в примерах, является сокращенным выражением обычно используемого технического термина "Good Manufacturing Practice" (Приемы хорошего приготовления), которые отличаются тем, что приготовление удовлетворяет ряду специфических правил и условий, требующихся в фармацевтической практике.
Claims (1)
- Фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью, представляющая собой водный раствор, содержащий от 1 до 20 мг/мл карбоплатина, 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту и/или ее соль в количестве менее 0,1% от веса карбоплатина непосредственно после приготовления композиции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZPV2588-98 | 1998-08-14 | ||
| CZ19982588A CZ292170B6 (cs) | 1998-08-14 | 1998-08-14 | Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2188640C1 true RU2188640C1 (ru) | 2002-09-10 |
| RU2001104352A RU2001104352A (ru) | 2004-04-27 |
Family
ID=5465233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001104352/14A RU2188640C1 (ru) | 1998-08-14 | 1999-08-10 | Фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью на основе карбоплатина |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589988B1 (ru) |
| EP (1) | EP1107750B1 (ru) |
| AT (1) | ATE281832T1 (ru) |
| AU (1) | AU5024599A (ru) |
| BG (1) | BG105207A (ru) |
| CZ (1) | CZ292170B6 (ru) |
| DE (1) | DE69921832T2 (ru) |
| ES (1) | ES2229737T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20010110B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0104304A3 (ru) |
| NO (1) | NO20010507D0 (ru) |
| PL (1) | PL346363A1 (ru) |
| PT (1) | PT1107750E (ru) |
| RU (1) | RU2188640C1 (ru) |
| SK (1) | SK284711B6 (ru) |
| UA (1) | UA73281C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000009097A2 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE328599T1 (de) | 1998-04-03 | 2006-06-15 | Ajinomoto Kk | Antitumorale mittel |
| WO2006103691A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dabur Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
| KR101127159B1 (ko) * | 2009-11-02 | 2012-03-20 | 한국생명공학연구원 | 식물병원성 그람음성 세균의 분비체계를 저해하는 카보프라틴 화합물을 유효성분으로 함유하는 식물병 방제제 |
| JP7309856B2 (ja) * | 2018-08-31 | 2023-07-18 | サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド | カルボプラチンの非経口剤形 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS269719B1 (en) * | 1986-12-29 | 1990-05-14 | Kiss Frantisek | Platinum cytostatic |
| JPH01146826A (ja) * | 1987-12-03 | 1989-06-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | 白金化合物の凍結乾燥製剤 |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| ES2160117T3 (es) * | 1994-02-07 | 2001-11-01 | Pliva Pharmaceutical Industry | Composicion farmaceutica antitumoral a base de carboplatino, y su procedimiento de produccion. |
-
1998
- 1998-08-14 CZ CZ19982588A patent/CZ292170B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-10 PT PT99934452T patent/PT1107750E/pt unknown
- 1999-08-10 US US09/762,458 patent/US6589988B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-10 SK SK209-2001A patent/SK284711B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 PL PL99346363A patent/PL346363A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 DE DE69921832T patent/DE69921832T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-10 AU AU50245/99A patent/AU5024599A/en not_active Abandoned
- 1999-08-10 HU HU0104304A patent/HUP0104304A3/hu unknown
- 1999-08-10 EP EP99934452A patent/EP1107750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-10 ES ES99934452T patent/ES2229737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-10 RU RU2001104352/14A patent/RU2188640C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 WO PCT/CZ1999/000028 patent/WO2000009097A2/en active IP Right Grant
- 1999-08-10 AT AT99934452T patent/ATE281832T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 UA UA2001021022A patent/UA73281C2/uk unknown
-
2001
- 2001-01-30 NO NO20010507A patent/NO20010507D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-01-31 BG BG105207A patent/BG105207A/xx unknown
- 2001-02-13 HR HR20010110A patent/HRP20010110B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA73281C2 (en) | 2005-07-15 |
| EP1107750B1 (en) | 2004-11-10 |
| ES2229737T3 (es) | 2005-04-16 |
| HRP20010110A2 (en) | 2002-02-28 |
| DE69921832T2 (de) | 2005-11-03 |
| HUP0104304A3 (en) | 2004-04-28 |
| PT1107750E (pt) | 2005-02-28 |
| NO20010507L (no) | 2001-01-30 |
| DE69921832D1 (de) | 2004-12-16 |
| WO2000009097A2 (en) | 2000-02-24 |
| SK284711B6 (sk) | 2005-09-08 |
| PL346363A1 (en) | 2002-02-11 |
| BG105207A (en) | 2001-07-31 |
| CZ292170B6 (cs) | 2003-08-13 |
| AU5024599A (en) | 2000-03-06 |
| HRP20010110B1 (en) | 2005-10-31 |
| HUP0104304A2 (hu) | 2002-03-28 |
| NO20010507D0 (no) | 2001-01-30 |
| WO2000009097A3 (en) | 2000-05-18 |
| SK2092001A3 (en) | 2001-07-10 |
| ATE281832T1 (de) | 2004-11-15 |
| US6589988B1 (en) | 2003-07-08 |
| CZ258898A3 (cs) | 2000-02-16 |
| EP1107750A2 (en) | 2001-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4929352B2 (ja) | 注入可能なパラセタモール液剤 | |
| EP1609481B1 (en) | Injectable pharmaceutical compositions comprising sodium diclofenac, beta-cyclodextrin and a polysorbate | |
| JP3629044B2 (ja) | 白金（ｉｉ）抗腫瘍剤の安定化溶液 | |
| US4889724A (en) | Stable aqueous cisplatin solutions | |
| RU2188640C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью на основе карбоплатина | |
| CA1164801A (en) | Protection of lyophilized betalactams from color formation | |
| WO2008023807A1 (fr) | Composition pharmaceutique stabilisée | |
| CA1080215A (en) | Process for preparing solid sodium amoxycillin | |
| CA2270004C (en) | Stable mitoxantrone solutions | |
| DK169972B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af præparater indeholdende vincristin- og vinblastin-metalion-complexer, samt sådanne præparater | |
| US20100093849A1 (en) | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer | |
| EP0051962B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate | |
| EA039525B1 (ru) | Фосфаплатиновые жидкие составы | |
| CA1170571A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20160115827A (ko) | 인돌 화합물을 포함하는 제제 및 이의 제조 방법 | |
| EP0743854B1 (en) | Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| JP2770571B2 (ja) | 安定化された注射剤および注射剤の安定化法 | |
| CN116115571A (zh) | 高浓度阿莫西林可溶性粉剂及其制备方法 | |
| Lippmann | Stability of aspirin in the presence of amphetamine salts | |
| JPH05262644A (ja) | アミノ酸含有輸液の安定化方法 | |
| CZ228896A3 (cs) | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby | |
| KR20120098466A (ko) | 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제 | |
| HU225853B1 (hu) | Pentanátrium-hidrogén-bisz(dietilén-triamino-pentaacetát-kalcium), és ezt a vegyületet tartalmazó, radioaktív hasadványtermékek és nem radioaktív toxikus fémek eltávolítására alkalmas készítmények | |
| SK418391A3 (en) | Antitumor therapeutical preparation based on carboplatinum and process for preparing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110811 |