DK169972B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af præparater indeholdende vincristin- og vinblastin-metalion-complexer, samt sådanne præparater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af præparater indeholdende vincristin- og vinblastin-metalion-complexer, samt sådanne præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169972B1 DK169972B1 DK472085A DK472085A DK169972B1 DK 169972 B1 DK169972 B1 DK 169972B1 DK 472085 A DK472085 A DK 472085A DK 472085 A DK472085 A DK 472085A DK 169972 B1 DK169972 B1 DK 169972B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- zinc
- calcium
- vinblastine
- magnesium
- vineristin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 169972 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte stabile vandige farmaceutiske præparater indeholdende vineristin eller vinblastin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Mere specifikt angår opfindelsen farmaceutiske præparater indeholdende vineristin eller 5 vinblastin i form af deres metalcomplexer, idet disse har forøget stabilitet i vandige medier sammenlignet med præparater indeholdende vineristin eller vinblastin alene. Opfindelsen angår også en frem-gangsmåde til fremstilling af præparaterne.
Vineristin og vinblastin er alkaloider, der forekommer i planten 10 Vinca rosea L, hvorfra først vinblastin (VLB) (jfr. USA patentskrift nr. 3.097.137) og siden vineristin (VCR) (Leu; jfr. USA patentskrift nr. 3.205.220 og 3.370.570) blev isoleret. Eftersom disse alkaloider udviste fortræffelig antitumoraktivitet, blev der fremstillet adskillige syntetisk modificerede derivater.
15 Vineristin og vinblastin administreres almindeligvis intravenøst til patienter, der lider af neoplastiske sygdomme. Til dette formål bør de aktive forbindelser bringes i en stabil opløsningsform (dvs. en injicerbar opløsning eller infusion), der kan injiceres direkte til patienterne. Som følge af disse forbindelsers utilstrækkelige stabi-20 litet i vandige opløsninger, var der imidlertid indtil fornylig kun svagt håb om at få en direkte anvendelig formulering. Vineristin og vinblastin, der normalt blev anvendt inden for den kliniske praksis, var tilgængelige i to separate ampuller, hvor den ene indeholdt den lyofiliserede aktive bestandel (pulverampullen) og den anden inde-25 holdt det sterile opløsningsmiddel (opløsningsmiddelampullen) til opløsning af den aktive bestanddel før anvendelse. Denne to-ampulpakke har imidlertid adskillige ulemper. For det første er lyofiliserin-gen dyr, og for det andet skal opløsningen af hver lyofiliseret prøve udføres i overensstemmelse med anerkendte standarder for sterilitet 30 og pyrogenfrihed for at undgå risici ved administrationen.
En forbedret fremgangsmåde til formulering af vinca-dimerer er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 897.280. Ifølge denne fremgangsmåde fremstilles der vandige medicinske præparater, der indeholder en vinca-dimer, ved at opløse et farmaceutisk acceptabelt salt af en 35 vinca-dimer og til opløsningen sætte en opløsning af en polyol og DK 169972 B1 2 acetatpuffer for at holde opløsningens pH-værdi mellem 3 og 5, samt et bakteriostatisk middel. Der er ikke beskrevet nogen lagerstabilitetsforsøg, idet det simpelthen er anført, at 94-99% af det oprindelige indhold af aktiv bestanddel er til stede efter en 9-måneders 5 lagringsperiode, hvis prøverne opbevares ved 5°C. I mellemtiden blev et et-ampul vineristinpræparat sendt på markedet, for hvilket der blev garanteret en lagerstabilitet på 1 år ved en lagringstemperatur på 5°C.
Den foreliggende opfindelses formål er at tilvejebringe en formu-10 lering for vineristin og viriblastin, der er overlegne i forhold til de kendte, dvs. som er lagerstabile i lang tid selv ved stuetemperatur.
Det har vist sig, at henholdsvis vineristin og viriblastin og syreadditionssaltene deraf let danner metalcomplexer med calcium-, zink-15 eller magnesiumioner, og de vundne complexer udviser fortræffelige stabilitetsegenskaber i vandige medier ved pH-værdier fra 3,0-6,0.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt, vandigt farmaceutisk præparat indeholdende et complex af vineristin eller vinblastin med calcium(II), zirik(II) eller magne-20 sium(II), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en opløsning af vineristin eller viriblastin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i et vandigt medium omsættes med et ikke-toxisk vandopløseligt salt af zink(II)-, calcium(II) - eller magnesium(II)ioner ved en pH-værdi på 3,0- 6,0, eventuelt i nærværelse af eller efterfulgt af 25 tilsætning af en konventionel farmaceutisk bærer og/eller yderligere additiv.
Den foreliggende opfindelse angår også stabile, vandige farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder et complex af vin- *
cristin eller viriblastin med calcium(II), zink(II) eller magnesi-30 um(II) i en terapeutisk virksom mængde. A
Der har hidtil været beskrevet to typer complexer dannet af bis-indolalkaloider. I C.A.,99, 140214s (1983) beskrives N-2'-borancom-plexer af 20'-deoxy-viriblastin sammen med den strukturelle analyse DK 169972 B1 3 deraf. Tubulincomplexer af alkaloiderne af vinblastintypen, der er mere aktive end de frie alkaloider, er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 854.053. Tubulin, der er et protein med høj molekylvægt, danner ifølge beskrivelsen complexer med vinblastin og lignende ved 5 en pH-værdi på 6,6-7,6. Der er imidlertid ingen omtale, hvad angår stabiliteten af nogen af de kendte complexer i vandige opløsninger.
De nævnte zink(II)-, calcium(II)- eller magnesium(II)ioner kan anvendes i form af deres salte, der er dannet fx med mættede monobasiske carboxylatanioner, fx formiat eller acetat; eller med en oxycar-10 boxylatanion med 6 carbonatomer, fx gluconat, levulinat eller lac-tobionat; med et disaccharid såsom saccharose og med uorganiske anioner, fx sulfat eller chlorid, idet de fortrinsvis anvendes i form af et gluconat- eller acetatsalt.
pH-værdien på 3,0-6,0 kan justeres ved hjælp af en egnet puffer, 15 fortrinsvis ved hjælp af en acetatpuffer, som er en opløsning af natriumacetat og eddikesyre, der holder den ønskede pH-værdi under complexdannelsen.
Når der fremstilles opløsninger, der er klar til anvendelse til injektionsformål, anvendes vineristinet eller viriblastinet som et 20 farmaceutisk acceptabelt salt i en terapeutisk virksom koncentration. Denne koncentration varierer afhængig af de to forbindelsers effektive dosis og terapeutiske bredde. Der bør i almindelighed anvendes koncentrationer på 0,01-10 mg/ml, fortrinsvis 0,1-10 mg/ml, især 0,5-1,0 mg/ml. Vineristin er virksom i et lavere dosisområde end vin-25 biastin. Vineristin bør således almindeligvis anvendes ved et lavere koncentrationsniveau end vinblastin.
Ligevægtsanalyse af systemerne viste, at de aktive forbindelser og metalionerne under de ovennævnte betingelser hovedsagelig er til stede i complexet i et molært forhold på 1:1. Ud fra complexdannel-30 seskonstanten bør metalkomponenten anvendes i et svagt molært overskud sammenlignet med den aktive forbindelse for at undgå ufuldstændig complexdannelse. Således bør der fx til 1 mg vineristinsulfat sættes 41-100pg Ca2+, fortrinsvis 50μg Ca2+ eller 24-55/ig Mg2+, fortrinsvis 26-28 μg Mg2+, eller 66-140 /ig Zn2+, fortrinsvis 70 /ig Zn2+.
DK 169972 B1 4
Injektionsopløsninger isotoniseres ved hjælp af en hexose eller en hexitol, fx glucose, mannitol eller maltose. Den faktiske mængde af isotoniseringsmidlet kan bestemmes ved osmometri.
*
Opløsningen kan indeholde et hjælpeopløsningsmiddel såsom ethanol 5 eller en glycolether (polyalkylenglycol) med høj molekylvægt. I * præparatet er de foretrukne mængder af ethanol og glycolether henholdsvis 4-8% og 5-15%.
De stabile injektionsopløsninger, der er klar til anvendelse, kan også indeholde et konserveringsmiddel, der normalt anvendes til dette 10 formål, fx benzylalkohol, Nipagin A, Nipagin N, nipasol (propylparaben) eller en blanding deraf (nipacombine) i en koncentration, der er hensigtsmæssig til anvendelsen.
Som antioxidant kan der fx anvendes natrium- eller kaliumpyrosulfit i en koncentration på 0,02-0,15%, fortrinsvis 0,05%.
15 De stabile opløsningers pH bør justeres til en værdi på 3,0-6,0, fortrinsvis 3,5-5,0. I tilfældet vineristin er den foretrukne pH-værdi 4,5 som godkendt af USP XX. I nærværelse af de anvendte metalsalte er det let at opretholde en ønsket pH-værdi.
Ifølge en foretrukken udførelsesform af opfindelsen opløses en til-20 strækkelig mængde af det metalsalt, der anvendes til complexdannelse, i sterilt, destilleret pyrogenfrit vand, eventuelt sammen med de additiver, det er hensigtsmæssigt at anvende, såsom et isotonise-ringsmiddel, et hjælpeopløsningsmiddel, en puffer, et konserveringsmiddel og en antioxidant, og til den således vundne opløsning sættes 25 den vandige opløsning af den ønskede bis-indolforbindelse. Opløsningen fortyndes til det endelige volumen ved hjælp af bakteriosta- ^ tisk vand til injektionsbrug, homogeniseres, underkastes sterilfiltrering og fordeles i sterile ampuller under en atmosfære af inert gas.
DK 169972 B1 5
Vekselvirkningen mellem vineristin og visse metalioner såsom zink, calcium og magnesium blev undersøgt ved polarografiske og potentio-metriske ligevægtsmålinger.
For at undersøge VCR-zink-vekselvirkningen blev der fremstillet en 5 række prøver, der hver indeholdt en konstant mængde zinkioner (10‘^ 3 mol/dm ) og forskellige mængder vineristin i form af dets sulfatsalt -3 -5 3 i området fra 10 til 10 mol VCR/dm . Disse vandige opløsningers pH-værdi blev justeret til 5,5 ved hjælp af en eddikesyre/natriumace- 3 tat-puffer med en koncentration på 0,15 mol/dm (i det følgende 10 betegnet pufferopløsning).
Prøverne blev underkastet polarografisk analyse. Der er i fig. 1 vist tre karakteristiske polarogrammer.
Polarogram A blev opnået fra pufferopløsningen indeholdende 10 mol 3 zinkchlorid/dm .
-4 15 Polarogram B blev opnået fra pufferopløsningen indeholdende 10 mol 3-4 3 zinkchlorid/dm og 5 x 10 mol VCR/dm
Polarogram C blev opnået fra pufferopløsningen indeholdende både -4 3
Zinkchlorid og VCR i en koncentration på 10 mol/dm .
Kurverne blev fortolket på følgende måde: Hvis der er overskud af VCR 20 til stede, forekommer der ingen zinkbølge i polarogrammet. Dette antyder dannelsen af et zinkcomplex med høj stabilitet. Oscillation, der indicerer den begyndende forekomst af den polarografiske zinkbølge, blev målt ved et omtrentligt zinkmolært forhold på ca 1:1, lige før depolariseringen forårsaget af den katalytiske hydrogen-25 bølge. Yderligere fald i VCR-koncentrationen resulterede i udvikling af zinkbølgen, og når VCR-koncentrationen blev sænket til 2,5 x 10*"* 3 mol/dm eller derunder, udviste bølgens form og halvbølgepotential ikke yderligere forandringer og var den samme som for de frie zinkioner .
30 De ovenstående resultater bekræfter, at der dannes et stabilt complex mellem zinkioner og VCR, selv i et molært forhold på 1:1.
DK 169972 B1 6
Vekselvirkningen mellem VCR og calcium- eller magnesiumioner blev studeret indirekte, idet de navnte metalioners indvirkning på VCR/-zinksystemets polarografiske egenskaber blev undersøgt. Mere specifikt blev der til en opløsning indeholdende VCR og zinkioner i et % 5 molært forhold på 1:1 (signalet, der indicerer tilstedeværelsen af zink, viser sig lige netop i polarogrammet) sat gradvis stigende mængder af calcium- eller magnesiumchlorid. *
Effekten af calciumioner er vist i fig. 2, hvor polarogram A blev -4 3 opnået fra pufferopløsningen indeholdende 10 mol/dm zinkchlorid og 10 10"4 mol/dm3 VCR.
Polarogram B blev opnået ud fra pufferopløsningen, hvori der var -4 3 3 blevet opløst 10 mol/dm zinkchlorid og 5 mol/dm calciumchlorid, og polarogram C blev målt ud fra pufferopløsningen indeholdende 5 3 -43 -43 mol/dm calciumchlorid, 10 mol/dm zinkchlorid og 10 mol/dm VCR.
15 Effekten af magnesiumioner er vist i fig. 3, hvor polarogram A er det samme som i fig. 2, og polarogrammerne B og C blev målt for puffer- 3 opløsningerne indeholdende 5 mol/dm magnesiumchlorid i stedet for calciumchlorid, og de andre bestanddele var de samme som i tilfældet fig. 2.
20 Begge kurver viser, at en forøget koncentration af enten calciumeller magnesiumioner resulterer i udvikling af en polarografisk bølge der er karakteristisk for frie zinkioner. Med et koncentrationsniveau 3 på 5 mol/dm af calcium- eller magnesiumioner, måles der i alle polarogrammer den samme fuldt udviklede zinkbølge (som er identisk 25 med bølgen for de frie zinkioner både, hvad angår halvbølgepotential og grænse(diffusions)strøm), hvilket viser, at zinkionerne blev frigjort fra complexet af calcium- eller magnesiumionerne. Eftersom der kræves en ca. 50000 gange større mængde af calcium- eller magne- * siumioner for fuldstændigt at erstatte zinken, er den anslåede stabi-30 litet af zink/VCR-complexet 4,5-5 størrelsesordner større end stabi- 4 liteten af complexerne dannet med enten calcium eller magnesium.
Stabilitetskonstanten for complexet dannet ved reaktionen mellem DK 169972 B1 7
Stabilitetskonstanten for complexet dannet ved reaktionen mellem calciumioner og vincristinliganden blev bestemt ved potentiometriske ligevægtsmålinger.
Sulfatet i den oprindelige vincristinsulfatforbindelse blev erstattet 5 med chloridioner. Det på denne måde fremstillede vineristinchlorid blev anvendt til de videre ligevægtsundersøgelser.
Vandige opløsninger med en pH-værdi på 5,5 blev fremstillet ud fra -4 3 vincristinchloridet med VCR-koncentrationer fra 5 x 10 mol/ dm til -3 3 2 x 10 mol/dm . VCR-koncentrationen blev holdt på et konstant 10 niveau i hver enkelt kørsel af målinger. Opløsningernes ionstyrke blev justeret til 1,0 ved tilsætning af natriumnitrat til opløsningerne for at holde aktivitetskoefficienterne på et konstant niveau.
Disse VCR-opløsninger blev titreret i et computerstyret potentiome- 3 trisk titreringsapparatur ved 25°C ved hjælp af 0,1 mol/dm calcium-15 chloridstandardopløsninger under anvendelse af en speciel calciumion-selektiv membranelektrode (jfr. DD146.101) og en Ag/AgCl-reference-elektrode (Radelkis model OP0820P). Koncentrationen af calciumchlo-ridstandardopløsningen blev kontrolleret ved complexometrisk titrering.
20 En typisk afbildning af elektrodepotentialværdier mod calciumionkon- 2+ centrationer er vist i fig. 4 p[Ca] - -log[Ca ]), hvor kurve 1 viser elektrodens kalibreringskurve, og kurve 2 viser titreringskurven -3 3 opnået for 10 mol/dm vineristinopløsning. Sidstnævnte påviser complexdannelsen mellem calciumioner og VCR ved at vise faldet i 25 koncentrationen af fri calciumioner på grund af tilstedeværelsen af vineristin. På basis af de potentiometriske resultater beregnes antallet af calciumioner, der bindes af ét vineristinmolekyle (n).
Den maksimale værdi opnået for ή var 1, hvilket antyder dannelse af et complex med et koncentrationsforhold Ca:VCR på 1:1. Stabilitets-30 konstanten (β) beregnet for dette complex ud fra ligevægtsdataene blev fundet at være log β = 3,27 + 0,1.
Fig. 5 viser ή-værdierne beregnet ud fra de potentiometriske data (punkter) og udregnet på basis af ligevægtskonstanten (fuldt optruk- 8 DK 169972 B1 ken linje). Den gode overensstemmelse mellem de eksperimentelt bestemte og computersimulerede n-værdier beviser resultaternes rigtighed.
« pH-afhængigheden for de nævnte complexdannelsesreaktioner blev under- 5 søgt ved deprotoniserings-ligevægtsmålinger af Calvin-typen ved at studere pH-afhængigheden af Zn-VCR-systemets polarografiske adfærd f og ved at udføre de potentiometriske calciumionkoordinationsundersø- gelser i opløsninger med forskellige pH-værdier. Ingen af disse undersøgelser har antydet nogen pH-afhængighed for complexdannelses- 10 processerne i pH-området mellem 3,5 og 5,5. Dette beviser, at de 2+ 2+ 2+ nævnte ioner (Zn , Ca , Mg ) koordineres af vineris tins oxygendo-noratomer, som ikke protoniseres i det nævnte pH-område.
Metalcomplexerne kan isoleres og analyseres i fast form.
Stabilitetsundersøgelser, hvor det faktiske indhold af aktiv bestand-15 del blev kontrolleret, blev udført ved hjælp af HPLC-metoden (USP
XXI. s. 1118). Fx i tilfældet VCR blev prøverne sendt gennem en søjle (250 x 4,6 mm) pakket med Nucleosil 5 Cg (Chrompack) ved en strømningshastighed på 2 ml/minut. Eluering blev udført ved hjælp af en blanding af methanol, vand og diethylamin (pH 7,5), og VCR-indholdet 20 blev bestemt ved en bølgelængde på 297 nm ved hjælp af eksterne standardprøver indeholdende vincristinsulfat-USP-referencestandard i vandig opløsning.
Der blev udført accelererede stabilitetsundersøgelser ud fra tre grupper prøver af forskellig oprindelse, nemlig prøve 1 fremstillet 25 ifølge eksempel 1 i nærværende ansøgning, prøve 3 fremstillet ifølge eksempel 1 fra belgisk patentskrift nr. 897.280, og prøve 2, som er Oncovin (Eli Lilly), der er tilgængeligt på markedet. Prøverne blev holdt ved 75°C i henholdsvis 5 og 10 dage. Undersøgelsesresultaterne er vist i tabel 1.
£ DK 169972 B1 9
Tabel 1
Farve * VCR-indhold VCR-indhold (%) ved 75°C efter 5 (%) ved be- efter efter 5 10
Prøve nr. gyndelsen 5 dage 10 dage dage 1 100 82,6 69,6 2y 3y 2 100 67,9 43,3 4y 5y 10 3 100 80,6 59,6 2y 4y * Jfr. "Colorimetric Matching Fluids", VIth Hungarian Pharmacopeia, English Edition, bind I, s. 328.
Ud fra tabellen er det klart, at prøve 1, der var fremstillet i 2+ 15 overensstemmelse med den foreliggende opfindelse (VCR-Ca -complex), udviste langt bedre stabilitet end de andre to prøver, der indeholdt VCR i fri form.
Til afprøvning af langtidsstabilitet blev der anvendt en opløsning af 2+ et VCR-Ca -complex fremstillet i overensstemmelse med eksempel 1. 5 20 ml af den ovennævnte opløsning blev fyldt i 3 ampuller. Ampullerne blev forseglet under sterile betingelser og holdt ved 5°C i 12 måneder. VCR-indholdet bestemt ved HPLC var som vist i tabel 2A. Det er klart ud fra resultaterne, at der praktisk talt ikke skete nogen sønderdeling.
25 Tabel 2A
VCR-indhold (%)
Ved begyndelsen efter 3 mdr. 6 mdr. 9 mdr. 12 mdr.
30 _ 100,8 100,9 100,2 100,5 98,7 DK 169972 B1 10
Ved i det væsentlige at følge den ovennævnte metode men under anvendelse af hætteglas (normal portionsstørrelse) blev der opnået følgende resultater (lagring i køleskab ved 2-8°C): fr
Tabel 2B
5 _
Ved begyn- Efter delsen 3 mdr. 6 mdr. 9 mdr. 12 mdr.
10 VCR-indhold (%) 97,5 96,9 95,4 96,3 95,1
Beslægtede alka- 15 loider (%) 1,9 2,5 3,0 2,8 3,1 1 ml's portioner af en opløsningsbatch fremstillet ifølge eksempel 1 blev fordelt i 200 hætteglas. Hætteglassene blev forseglet under sterile betingelser, og 100 af dem blev opbevaret ved 5eC, medens de 20 andre 100 hætteglas blev opbevaret ved stuetemperatur i 15 måneder. Stabilitetsdataene er vist i tabel 3.
Tabel 3 VCR-indhold (%) 25 Opbevaringstid Opbevaret ved 5°C ved stuetemperatur
Starttidspunkt 100,0 100,0 1 mdr. 98,0 98,4 30 2 mdr. 100,4 96,4 3 mdr. 100,4 98,4 4 mdr. 100,4 97,6 5 mdr. 98,7 102,8 6 mdr. 99,4 100,3 35 7 mdr. 100,3 98,3 8 mdr. 100,2 96,7 * 10 mdr. 99,2 94,3 12 mdr. 98,3 91,7 15 mdr. 98,1 85,5 40 __ DK 169972 B1 11
De i tabel 3 viste data viser, at der ikke fandt nogen sønderdeling sted ved 5°C, og at der kunne observeres et svagt fald i VCR-ind-holdet ved stuetemperatur.
De eksperimentelle data bekræftede utvetydigt, at complexerne dannet 5 mellem en bis-indolforbindelse og en metalion har fortræffelige stabilitetsegenskaber. Ved en opbevaringstemperatur på 5°C er der ingen ændring i bestanddelsindholdet, selv over en 15-måneders periode. Endvidere kan opløsninger indeholdende complexet steriliseres ved 100eC uden sønderdeling af den aktive bestanddel.
10 Opfindelsen illustreres i detaljer ved hjælp af følgende eksempler. EKSEMPEL 1
Vincristinsulfat 0,1 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g
Eddikesyre (98%) 0,025 g 15 Calciumgluconat^O 0,05 g
Natr iumace tat · 31^0 0,06 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,13 g
Ethanol (96%) 5,0 g
Mannitol 10,0 g 20 Destilleret vand til injektionsbrug op til 100,0 ml
De ovennævnte mængder af mannitol, calciumgluconat og natriumacetat opløses i en portion destilleret vand til injektionsbrug, der på forhånd var blevet afgasset og skyllet med nitrogen. Til denne opløsning sættes eddikesyre. Propyl-p-hydroxybenzoat og methyl-p-hydroxybenzoat 25 opløses i 96% ethanol og blandes derefter med den vandige opløsning. Endelig opløses vincristinsulfatet i en portion af det destillerede vand og sættes til de øvrige bestanddele. Opløsningens volumen justeres til 100 ml. Opløsningen homogeniseres, filtreres under sterile betingelser og fordeles i sterile hætteglas under en inert beskytten-30 de gasatmosfære, og hætteglassene forsegles.
DK 169972 B1 EKSEMPEL 2 12
Vincristinsulfat 0,1 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,005 g
Magnesiumgluconat 0,045 g 5 Eddikesyre (98%) 0,025 g
Natriumacetat·3^0 0,0256 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g
Mannitol 5,0 g
Ethanol (96%) 5,0 g 10 Destilleret vand til injektionsbrug op til 100,0 ml
Under anvendelse af ovenstående bestanddele følges samme fremgangsmåde som i eksempel 1, hvilket giver den vandige formulering.
EKSEMPEL 3
Vincristinsulfat 0,1 g 15 Eddikesyre (98%) 0,025 g
Natriumacetat· 3^0 0,06 g
Zinkgluconat 0,049 g
Benzylalkohol 0,9 g
Ethanol 5,0 g 20 Mannitol 15,0 g
Destilleret vand til injektionsbrug op til 100,0 ml I en portion destilleret vand, der nylig var blevet afgasset og skyllet med nitrogen, blev mannitolen, natriumacetatet og zinkgluco-natet opløst. Til denne opløsning sættes eddikesyre og blandingen af 25 ethanol og benzylalkohol. Endelig sættes vincristinsulfatet opløst i en minimumsmængde af det destillerede vand til opløsningen, hvis ? volumen derefter justeres til 100 ml. Den homogeniserede opløsning underkastes steril filtrering, fordeles i sterile hætteglas under en inert beskyttende gasatmosfære, og hætteglassene forsegles.
DK 169972 B1 EKSEMPEL 4 13
Vincristinsulfat 0,1 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,005 g
Calciumacetat'I^O 0,0222 g 5 Eddikesyre (98%) 0,025 g
Natriumacetat·3^0 0,0256 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g
Ethanol 5,0 g
Mannitol 5,0 g 10 Destilleret vand til injektionsbrug op til 100,0 ml
Med de ovenstående bestanddele følges samme fremgangsmåde som i eksempel 1, hvilket giver en vandig formulering.
EKSEMPEL 5
Vincristinsulfat 0,1 g 15 Eddikesyre (98%) 0,025 g
Natriumacetat·3H2O 0,026 g
Calciumgluconat 0,056 g
Benzylalkohol 0,9 g
Sorbitol 5,0 g 20 Polyethylenglycol 400 10,0 g
Destilleret vand til injektionsbrug op til 100,0 ml I en portion nyligt afgasset og nitrogenskyllet destilleret vand til injektionsbrug opløses sorbitol, natriumacetat og calciumgluconat successivt. Til denne opløsning sættes eddikesyre og blandingen af 25 benzylalkohol og polyethylenglycol 400. Derefter blandes vincristin-sulfatet opløst i en minimumsmængde destilleret vand med opløsningen, der justeres til det endelige volumen, homogeniseres og filtreres under sterile betingelser. Den sterile opløsning fordeles i sterile hætteglas under en inert beskyttende gasatmosfære, og hætteglassene 30 forsegles.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt, vandigt farmaceutisk præparat indeholdende et complex af vineristin eller vinblastin med calcium(II), zink(II) eller magnesium(II), DK 169972 B1 kendetegnet ved, at en opløsning af vincrlstin eller vinblastin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i et vandigt medium omsættes med et ikke-toxisk vandopløseligt salt af zink(II)-, calcium(II)- eller magnesium(II)ioner ved en pH-værdi på 3,0- 6,0, 5 eventuelt i nærværelse af eller efterfulgt af tilsætning af en konventionel farmaceutisk bærer og/eller yderligere additiv.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mængden af zink(II)-, calcium(II)-eller magnesium(II)-ioner, er tilstrækkelig til at give et molært 10 forhold mellem metalion og vineristin eller vinblastin på ca. 1:1.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at zink(II)-, calcium(II)- eller magnesium^!) ionen anvendes som et acetat- eller gluconatsalt.
4. Stabile, vandige farmaceutiske præparater, der som aktiv bestand-15 del indeholder et complex af vineristin eller vinblastin med cal- cium(II), zink(II) eller magnesium(II) i en terapeutisk virksom mængde.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU386184 | 1984-10-16 | ||
| HU843861A HU195513B (en) | 1984-10-16 | 1984-10-16 | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK472085D0 DK472085D0 (da) | 1985-10-15 |
| DK472085A DK472085A (da) | 1986-04-17 |
| DK169972B1 true DK169972B1 (da) | 1995-04-18 |
Family
ID=10965811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK472085A DK169972B1 (da) | 1984-10-16 | 1985-10-15 | Fremgangsmåde til fremstilling af præparater indeholdende vincristin- og vinblastin-metalion-complexer, samt sådanne præparater |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684638A (da) |
| JP (1) | JPS61106584A (da) |
| CN (1) | CN1007958B (da) |
| AT (1) | AT389996B (da) |
| AU (1) | AU580342B2 (da) |
| BE (1) | BE903447A (da) |
| CA (1) | CA1272192A (da) |
| CH (1) | CH667459A5 (da) |
| CS (1) | CS251798B2 (da) |
| DD (1) | DD239207A5 (da) |
| DE (1) | DE3536745A1 (da) |
| DK (1) | DK169972B1 (da) |
| ES (1) | ES8701185A1 (da) |
| FI (1) | FI84134C (da) |
| FR (1) | FR2571724B1 (da) |
| GB (1) | GB2165540B (da) |
| GR (1) | GR852510B (da) |
| HU (1) | HU195513B (da) |
| IE (1) | IE58467B1 (da) |
| IL (1) | IL76719A (da) |
| IN (1) | IN162910B (da) |
| IT (1) | IT1186776B (da) |
| LT (1) | LT2203B (da) |
| LU (1) | LU86115A1 (da) |
| LV (1) | LV5175A3 (da) |
| NL (1) | NL192779C (da) |
| SE (1) | SE466017B (da) |
| SU (1) | SU1706372A3 (da) |
| ZA (1) | ZA857905B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1341262C (en) * | 1987-08-06 | 2001-06-26 | Camille A. Boulet | A new process of the synthesis of 3',4'-anhydrovinblastine, vinblastine and vincristine |
| US5170515A (en) * | 1987-09-16 | 1992-12-15 | Toto Ltd. | Water closet |
| FR2623089B1 (fr) * | 1987-11-13 | 1990-04-27 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique pour l'administration parenterale de navelbine |
| HU204995B (en) * | 1989-11-07 | 1992-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| WO2007047951A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | University Of South Florida | Molecular delivery to cells using aspirin-related compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE595570C (de) * | 1932-10-07 | 1934-04-16 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung waesseriger Loesungen von Schwermetallverbindungen der aromatischen Halogenylsulfamide |
| US3426024A (en) * | 1967-11-17 | 1969-02-04 | Vanderbilt Co R T | Amine complexes of zinc salts of chlorinated thiobisphenols |
| DE2502932C2 (de) * | 1975-01-24 | 1985-04-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Metallkomplexe von N-Trityl-azolen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| FR2349335A1 (fr) * | 1976-04-28 | 1977-11-25 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Complexes d'alcaloides bis-indoliques du type vinblastine avec la tubuline, leur procede d'obtention et leur utilisation |
| EP0004770B1 (en) * | 1978-04-11 | 1984-06-13 | Efamol Limited | Pharmaceutical and dietary composition comprising gamma-linolenic acids |
| DE3261761D1 (en) * | 1981-07-14 | 1985-02-14 | Efamol Ltd | Pharmaceutical and dietary composition when used for enhancement of 1-series pg production |
| IT1170152B (it) * | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
-
1984
- 1984-10-16 HU HU843861A patent/HU195513B/hu unknown
-
1985
- 1985-08-15 FI FI853123A patent/FI84134C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-13 JP JP60201957A patent/JPS61106584A/ja active Granted
- 1985-09-26 CN CN85107053A patent/CN1007958B/zh not_active Expired
- 1985-09-27 CH CH4203/85A patent/CH667459A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 US US06/782,492 patent/US4684638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-14 IE IE253185A patent/IE58467B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 DE DE19853536745 patent/DE3536745A1/de active Granted
- 1985-10-15 IL IL76719A patent/IL76719A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 CA CA000492974A patent/CA1272192A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-15 DD DD85281749A patent/DD239207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 NL NL8502821A patent/NL192779C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 AT AT0297985A patent/AT389996B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 AU AU48714/85A patent/AU580342B2/en not_active Ceased
- 1985-10-15 FR FR8515254A patent/FR2571724B1/fr not_active Expired
- 1985-10-15 DK DK472085A patent/DK169972B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 SU SU853963551A patent/SU1706372A3/ru active
- 1985-10-15 GB GB08525360A patent/GB2165540B/en not_active Expired
- 1985-10-15 IT IT22482/85A patent/IT1186776B/it active
- 1985-10-15 ZA ZA857905A patent/ZA857905B/xx unknown
- 1985-10-15 ES ES547862A patent/ES8701185A1/es not_active Expired
- 1985-10-15 BE BE0/215727A patent/BE903447A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 SE SE8504786A patent/SE466017B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 IN IN730/CAL/85A patent/IN162910B/en unknown
- 1985-10-15 LU LU86115A patent/LU86115A1/de unknown
- 1985-10-16 GR GR852510A patent/GR852510B/el unknown
- 1985-10-16 CS CS857387A patent/CS251798B2/cs unknown
-
1993
- 1993-01-18 LV LV930046A patent/LV5175A3/xx unknown
- 1993-08-13 LT LTRP858A patent/LT2203B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP957A (en) | Novel stable liquid paracetamol compositions, and method for preparing same. | |
| JP4929352B2 (ja) | 注入可能なパラセタモール液剤 | |
| RU2142797C1 (ru) | Устойчивая малонато-платиновая композиция для инъекций и способы ее стабилизации | |
| NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
| DK169972B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af præparater indeholdende vincristin- og vinblastin-metalion-complexer, samt sådanne præparater | |
| CN108992400B (zh) | 一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法 | |
| HU177557B (en) | Process for preparing stable aequous sterile solution of cys-platinic/ii/-diamine-dichloride | |
| EP3181120A1 (en) | Enema composition for treatment of ulcerative colitis having long term stability | |
| WO2023072714A1 (en) | Phytonadione for parenteral administration | |
| US4915956A (en) | Liquid cisplatin formulations | |
| CA2585866A1 (en) | Stable aqueous formulation of a platin derivative | |
| RU2188640C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью на основе карбоплатина | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| KR20220088562A (ko) | 안정성이 개선된 타우로리딘 액상제형 의약 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CZ300664B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
| WO2019176239A1 (ja) | 容器充填ヒトｐｔｈ（１－３４）液体医薬組成物及びその製造方法 | |
| CN116251057A (zh) | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 | |
| CZ300665B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |