FI84134B - Foerfarande foer framstaellning av metallkomplexer av bisindolfoereningar och vattenhaltiga farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av metallkomplexer av bisindolfoereningar och vattenhaltiga farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84134B FI84134B FI853123A FI853123A FI84134B FI 84134 B FI84134 B FI 84134B FI 853123 A FI853123 A FI 853123A FI 853123 A FI853123 A FI 853123A FI 84134 B FI84134 B FI 84134B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- vcr
- bisindole
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
84134
MENETELMÄ BISINDOLIYHDI S TE I DE N METALLI KOMPLE K SIE N JA NIITÄ SISÄLTÄVIEN VESIPITOISTEN FARMASEUTTISTEN SEOSTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄL LNING AV METALLKOMPLEXER AV BISINDOLFÖRENINGAR OCH VATTENHALTIGA FARMACEUTISKA KOMPOSI-TIONER INNEHÄLLANDE DESSA
Keksintö koskee uusia farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät bisindolirunkoisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan stabiilin vesi-liuoksen muodossa. Tarkemmin sanottuna keksintö liittyy farmaseuttisiin seoksiin, jotka sisältävät bisindoli-yhdisteen metallikompleksimuodossa, jolla metallikomplek-silla on suurempi stabiilisuus vesipitoisessa väliaineessa verrattuna seoksiin, jotka sisältävät bisindoli-yhdisteen sellaisenaan. Keksintö tarjoaa myös menetelmän mainittujen seosten valmistamiseksi. Edelleen keksintö koskee uusia farmaseuttisesti hyväksyttäviä bis-indoliyhdisteiden metallikomplekseja.
Ensimmäiset tunnetut bisindolirunkoiset yhdisteet olivat Vinca rosea L-kasvissa esiintyviä alkaloideja, joista ensimmäisenä eristettiin vinblastiini (VLB) (ks.
USA:n patenttijulkaisua no. 3 097 137) ja sitten vinkris-tiini (VCR) ja leurosiini (Leu) (ks. USA:n patenttijulkaisut no. 3 205 220 ja 3 370 570). Koska eräillä näistä alkaloideista osoittautui olevan erinomainen kasvain-tenvastainen vaikutus, valmistettiin useita synteettisesti muunnettuja johdannaisia.
Ennestään tunnetut indoli-dihydroindoliyhdisteet, joita on käytetty menestyksellä kasvainten hoidossa, ovat yleisen kaavan (I) mukaisia 2 84134 _s' *· 2ϋ jg*
xf'jf—Y
^ ιελ ΐτ p L 4 3 \ /^N-^Sw \ 9 6VHNbunjJ,c 1 jPj!v^2 Hs CHad^V^Ni^iPRi ,,, R' COR5
Yleinen kaava (I) kattaa kaksi ennestään tunnettujen syöpälääkkeiden ryhmää, joista toisessa R^ on metyyli ja toisessa R^ on formyyli.
Näin ollen on ensimmäisessä tapauksessa substi-tuenttien merkitys seuraava: R*' on metyyliryhmä, «2 R on vety, 3 R on hydroksyyliryhmä tai 2 3 R ja R muodostavat yhdessä valenssisidoksen, 4 R on hydroksyyli- tai asetoksiryhmä, ja R^ on metoksi- tai aminoryhmä.
Toisessa tapauksessa substituenttien merkitys on seuraava: R*' on formyy li ryhmä, 2 R on vety ja R3 on hydroksyyli, tai 2 3 R ja R muodostavat yhdessä epoksiryhmän, 4 R on vety tai asetoksiryhmä ja R^ on metoksi.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on metyyliryhmä, ovat seuraavat: 3 84134 vinblastiini (VLB), joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa 2 R on vety, R^ on hydroksyyli, R on asetoksi, R on metoksi ja rungon 20'-asemassa on hydroksyyliryh- mällä β- ja etyyliryhmällä α-konfiguraatio; leurosidiini, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa 2 3 4 5 R , R , R ja R ovat samoja kuin VLB:ssä, mutta rungon 20'-asemassa on hydroksyyliryhmä α-konfiguraatiossa ja etyyliryhmä β-konfiguraatiossa; 15',20'-anhydro-vinblastiini, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa 2 3 R ja R muodostavat yhdessä valenssisidoksen, 4 R on asetoksiryhmä ja R^ on metoksiryhmä; ja vindesiini, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa 2 R on vety, 3 R on hydroksyyli, 4 R on hydroksyyli, ja 5 R on aminoryhmä, 3a 20'-asemassa on hydroksyyli B- konfiguraatiossa ja etyyliryhmä α-konfiguraatiossa.
Edullisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R** on formyyliryhmä, ovat seuraavat: vinkristiini (VCR), joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa „2 R on vety, 3 R on hydroksyyli, 4 R on asetoksi ja R3 on metoksiryhmä ja 20'-asemassa on hydroksiryhmällä β-konfiguraatio ja etyyliryhmällä α-konfiguraatio; N-desmetyyli-N-formyylileurosiini, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa 2 3 R ja R muodostavat yhdessä α-α-epoksisillan, R^ on asetoksi ja 5 R on metoksiryhmä ja 20'-asemassa oleva etyyliryhmä on β-konfiguraatiossa; 17-desasetoksivinkristiini, joka vastaa yleistä kaavaa (I), 4 84134 jossa 4 R on vety ja muut substituentit ovat samoja kuin VCR:n tapauksessa? ja 151,20'-anhydrovinkristiini, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa 2 3 R ja R muodostavat yhdessä valenssisidoksen, 4 R on asetoksiryhmä ja R~* on metoksiryhmä.
Bisindoliyhdisteet annetaan tavallisesti laskimonsisäisesti potilaille, jotka sairastavat kasvainsairauk-sia. Tätä tarkoitusta varten vaikuttavat aineet saatetaan stabiilien liuosten muotoon (so. injektio- tai infuu-sioliuoksiksi), jotka voidaan suoraan ruiskuttaa potilaisiin. Koska indolidimeeriyhdisteiden vesiliuokset ovat liian epästabiileja, ei aivan viime aikoihin asti ole voitu ajatella niiden käyttöä valmiina formulaatioi-na. Tähän mennessä tavallisesti kliinisessä käytössä olleet kolme bisindoliyhdistettä, so. vinkristiini, vin-blastiini ja vindesiini, ovat olleen saatavissa kahdessa erillisessä ampullissa, joista toinen sisältää vaikuttavan aineosan lyofilisoituna (jauheampulli) ja toinen steriilin liuottimen (liuotinampulli), johon vaikuttava aineosa liuotetaan ennen käyttöä. Tällaisiin kahden ampullin pakkauksiin liittyy kuitenkin useita haittoja. Ensinnäkin lyofilisointi on kallista ja toiseksi lyofilisaatin liuottaminen pitää suorittaa hyväksyttyjen steriilisyys- ja pyrogeenittömyysmääräysten mukaisesti riskien välttämiseksi.
Parannettu menetelmä vincadimeerien formuloimiseksi on selostettu belgialaisessa patenttihakemuksessa no.
897 280. Tuossa menetelmässä valmistetaan vincadimeeriä sisältäviä vesipitoisia lääkkeitä liuottamalla vinca-dimeerin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola ja lisäämällä saatuun liuokseen polyoli, asetaattipuskuri liuoksen pH:n pitämiseksi alueella 3-5 sekä bakteriostaat-tinen aine. Varastointisäilyvyyskokeista ei ole mai- 5 84134 nintaa; sanotaan vain yksinkertaisesti, että 94 - 99 % alkuperäisestä vaikuttavan aineen pitoisuudesta on läsnä, kun näytteitä on varastoitu 9 kuukautta 5°C:ssa. Tällä välin markkinoille ilmestyi yksiampullinen vin-kristiinivalmiste, jolle taataan 1 vuoden stabiilisuus 5°C:ssa varastoitaessa.
Esillä oleva keksintö tarjoaa ennestään tunnettuihin verrattuna paremman indolidimeeriyhdisteformulaa-tion, joka pysyy pitkän aikaa stabiilina jopa huoneenlämpötilassa varastoituna.
Nyt on havaittu, että bisindoliyhdisteet ja niiden happoadditiosuolat muodostavat helposti metalli-komplekseja kompleksinmuodostukseen kykenevien kahden-tai useammanarvoisten metalli-ionien kanssa, ja että saaduilla komplekseilla on erinomaiset stabiilisuusomi-naisuudet vesiväliaineessa pH-alueella 3,0 - 6,0.
Näin ollen keksintö tarjoaa menetelmän bisindoli-yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien metalli-kompleksien valmistamiseksi ja haluttaessa kyseistä metallikompleksia sisältävien stabiilien vesipitoisten farmaseuttisten seosten valmistamiseksi siten, että bisindoliyhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiväliaineeseen tehty liuos saatetaan reagoimaan sellaisen myrkkyvaikutuksettoman kahden- tai useanunanarvoisen metallin vesiliukoisen suolan kanssa, joka kykenee kompleksinmuodostukseen pH-alueella 3,0 -6,0, haluttaessa tavallisen farmaseuttisen kantaja-aineen ja/tai muun lisäaineen läsnäollessa tai kantaja-aine ja/tai muu lisäaine lisätään myöhemmin, tai haluttaessa näin saatu metallikompleksi erotetaan.
Nämä uudet kompleksit sekä uudet formulaatiot kuuluvat myös keksinnön kattamaan alaan.
Kahta bisindolialkaloidikompleksityyppiä on selostettu tähän mennessä. Julkaisusta CA 99:140214s (1983) löytyy kuvaus 20'-deoksivinblastiinin N-2'-boraanikomp-leksista sekä sen rakenneanalyysi. Belgialaisessa patenttijulkaisussa no. 854 053 selostetaan vinblastii- 6 84134 nityyppisten alkaloidien tubuliinikomplekseja. Tubulii-ni, joka on suurimolekyylinen proteiini, muodostaa julkaisun mukaan komplekseja vinblastiinin ja vastaavien kanssa pH-alueella 6,6 - 7,6. Kuitenkaan ennestään tunnettujen kompleksien stabiilisuudesta vesiliuoksissa ei ole mitään mainintaa.
Esillä olevan keksinnön mukaan kompleksinmuodostus tapahtuu bisindoliyhdisteen tai sen suolan ja komplek-sinmuodostukseen kykenevän kahden- tai useammanarvoi-sen metallin vesiliukoisen suolan välillä. Kompleksinmuodostus suoritetaan vedessä pH-alueella 3 - 6 ja haluttaessa saatu kompleksi otetaan talteen liuoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.
Metalli-ioneja, joiden katsotaan soveltuvan farmaseuttisesti hyväksyttävien kompleksien muodostukseen, ovat esim. sinkki(2), magnesium(2), kalsium(2), koboltti^), rauta(2) ja nikkeli(2). Niitä voidaan käyttää suoloina, jotka ovat muodostuneet esim. tyydyttyneiden yksiemäksisten karboksylaattianionien, kuten for-miaatti- tai asetaattianionin kanssa, tai 6-atomisten oksikarboksylaattianionien, kuten glukonaatti-, levu-linaatti tai laktobionaattianionin kanssa, disakka-ridien, kuten sakkaroosin kanssa tai epäorgaanisten anionien, kuten sulfaatti- tai kloridianionin kanssa. Edullisimpia metallianioneja ovat sinkki (2), magnesium^) ja kalsium(2), kun niitä käytetään glukonaatti-tai asetaattisuolan muodossa.
pH voidaan säätää alueelle 3,0 - 6,0 sopivalla puskurilla, mielellään asetaattipuskurilla, joka on natriumasetaatin ja etikkahapon seos ja pitää yllä haluttua pH-aluetta kompleksinmuodostuksen aikana.
Kun ruiskeita varten halutaan valmistaa käyttövalmiita liuoksia, käytetään bisindoliyhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana terapeuttisesti tehokkaana väkevyytenä. Tämä väkevyys vaihtelee vaikuttavan aineen mukaan ollen riippuvainen kyseisen bisindoliyhdisteen tehokkaasta annoksesta^ja terapeut- 7 84134 tisesta leveydestä. Käytetty väkevyys on yleensä 0,01 - 10 mg/ml, mielellään 0,1 - 10 mg/ml ja mieluiten 0,5 - 1,0 mg/ml. Kaavan (I) mukaiset bisindoliyh-disteet, joissa R1 on formyyliryhmä, kuten vinkristiini tms., tehoaa pienempinä annoksina kuin yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R** on metyyliryhmä, kuten vinblastiini tms. Näin ollen vinkristiiniyhdisteitä pitäisi antaa pienempinä väkevyyksinä kuin vinblastii-tityypin alkaloideja.
Systeemien tasapainoanalyysi osoitti, että edel-lämainituissa olosuhteissa ovat bisindolikomponentti ja mela l l i-ioniKomponentti läsnä komplekseissa pääasiassa moolisuhteessa 1:1. Kompleksinmuodostusvakion perusteella pitäisi metallikomponenttia käyttää pieni molaa-rinen ylimäärä bisindoliyhdisteeseen verrattuna, jotta vältettäsiin epätäydellinen kompleksinmuodostus. Niinpä esimerkiksi 1 mg:aan vinkristiinisulfaattia pitäisi lisätä 41 - 100 yg, mielellään 50 yg Ca +-ionia tai 24 - 55 yg, mielellään 26 - 28 yg Mg^+-ionia tai 66 - 140 yg, mielellään 70 yg Zn^+-ionia.
Injektioliuokset tehdään isotoniseksi heksoosil-la tai heksitolilla, kuten glukoosilla, mannitolilla tai maltoosilla. Tarvittava isotonia-ainemäärä saadaan selville osomometrisesti.
Liuos voi sisältää apuliuotinta, kuten etanolia suurimolekyylistä glykolieetteriä (polyalkyleeniglyko-lia). Etanolia ja glykolieetteriä on edullista käyttää seoksissa 4-8% ja 5-15% vastaavasti.
Stabiilit käyttövalmiit injektioliuokset voivat myös sisältää tähän tarkoitukseen yleensä käytettyä säilytysaineita, kuten bentsyylialkoholia, Nipagin A: ta, Nipagin M:ää, nipasolia (propyyliparaben) tai näiden seosta (nipacombine) käytön kannalta edullisena väkevyytenä.
Antioksidanttia, kuten natrium- tai kaliumpyro-sulfiittia, voidaan käyttää 0,02 - 0,15 %, mielellään 0,05 %.
8 84134
Stabiilien liuosten pH pitäisi säätää välille 3,0 - 6,0, mielellään välille 3,5 - 5,0. Vinkristiinin tapauksessa edullinen pH-arvo on USP XX:ssä hyväksytty 4,5. Käytettyjen metallisuolojen läsnäollessa haluttu pH-arvo on helppo pitää yllä.
Keksinnön edullisen toteutustavan mukaan steriiliin, tislattuun pyrogeenittömään veteen liuotetaan riittävä määrä kompleksinmuodostuksessa käytettyä metal-lisuolaa sekä haluttaessa käytön kannalta edulliset lisäaineet, kuten isotonointiaine, apuliuotin, puskuri, säilytysaine ja antiosidantti, ja näin saatuun liuokseen lisätään halutun bisindoliyhdisteen vesiliuos.
Liuos täytetään lopulliseen tilavuuteen bakteriostaat-tisella, ruiskeiden valmistukseen soveltuvalla vedellä, homogenoidaan, suoritetaan steriilisuodatus ja annostellaan steriileihin lääkepulloihin inertissä kaasuat-mosfäärissä.
Vinkristiinin ja eräiden metalli-ionien, kuten sinkin, kalsiumin ja magnesiumin, välistä vuorovaikutusta tutkittiin polarografisillä ja potentiometrisilla ta-sapainomäärityksillä.
VCR-sinkkivuorovaikutuksen tutkimiseksi valmistettiin näytesarja, jonka näytteet sisälsivät vakiomäärän -4 3 sinkki-ioneja (10 mol/dm ) ja vaihtelevan määrän vin-ristiiniä sulfaattimuodossa, pitoisuuden vaihdellessa välillä 10 - 10 ^ moolia VCR/dm1. Näiden vesiliuos ten pH säädettiin etikkahappo-natriumasetaattipusku-rilla, jonka väkevyys oli 0,15 mol/dm1, arvoon 5,5 (jäljempänä käytetään nimitystä puskuriliuos).
Näytteille suoritettiin polarografinen analyysi. Kolme luonteenomaista polarogrammia on esitetty kuvassa 1 .
Polarogrammi A saatiin puskuriliuokselle, joka -4 3 sisälsi 10 moolia sinkkikloridia/dm .
Polarogrammi B saatiin puskuriliuokselle, joka si- -4 3 -4 sälsi 10 moolia sinkkikloridia/dm ja 5 x 10 moolia VCR/dm1.
Il 9 84134
Polarogrammi C saatiin puskuriliuokselle, joka -4 3 sisälsi sinkkikloridia ja VCRrää kumpaakin 10 moolia/dm väkevyytenä.
Käyrät tulkittiin seuraavalla tavalla: Kun VCR- ylimäärä on läsnä, ei polarogrammissa esiinny sinkki-aaltoa. Tämä merkitsee, että syntyy erittäin stabiili sinkkikompleksi. Heilahtelua, joka osoittaa polarogra-fisen sinkin ilmenemisen alkamista, havaittiin VCR: sinkkimoolisuhteen ollessa 1:1, juuri ennen katalyyttisen vetyaallon aiheuttamaan depolarisaatiota. Kun VCR-pitoisuutta vielä pienennettiin, kehittyi sinkki-aalto, ja kun VCR alennettiin pitoisuuteen 2,5 x 10 ^ 3 moolia/dm tai tämän alle, ei allon muodossa ja puoli-aaltopotentiaalissa tapahtunut enää muutoksia ja ne olivat samat kuin vapaiden sinkki-ionien tapauksessa.
Edelläsaadut tulokset osoittavat, että sinkki-ionien ja VCR:n välille muodostui stabiili kompleksi jopa moolisuhteen ollessa 1:1.
VCR:n ja kalsium- tai magnesiumionien väistä vuorovaikutusta tutkittiin epäsuorasti, nimittäin tarkasteltiin mainittujen metalli-ionien polarografisiä ominaisuuksia VCR-sinkkisysteemiin. Tarkemmin sanottuna liuokseen, jossa oli VCR:ää ja sinkki-ioneja mooli-suhteessa 1 : 1 (signaali, joka ilmaisee sinkin läsnäoloa, juuri ja juuri ilmenee polarogrammissa), lisättiin hitaasti kalsium- tai magnesiumkloridia.
Kalsiumionien vaikutus on esitetty kuvassa 2, jonka polarogrammi A saatiin puskuriliuokselle, jossa oli -43 -43 10 moolia/dm sinkkikloridia ja 10 moolia/dm VCR.
Polarogrammi B saatiin puskuriliuokselle, jossa -4 3 3 011 10 mol/dm sinkkikloridia ja 5 moolia/dm kal- siumkloridia ja polarogrammi C saatiin puskuriliuok- 3 -4 selle, jossa oli 5 moolia/dm kalsiumkloridia, 10 1 -4 3 moolia/dm sinkkikloridia ja 10 moolia/dm VCR.
Magnesiumionien vaikutus on esitetty kuvassa 3, jossa polarogrammi A on sama kuin kuvassa 2 ja pola- rogrammit B ja C on saatu puskuriliuoksille, joissa 10 841 34 oli 5 moolia/dm"* magnesiumkloridia kalsiumkloridin tilalla muiden aineosien ollessa samat kuin kuvassa 2.
Kummastakin kuvasta ilmenee, että kalsium- tai magnesiumionien väkevyyden nostaminen saa aikaan vapaille sinkki-ioneille ominaisen polarografisen aallon kehittymisen. Kun kalsium- tai magnesiumioniväke-vyys saavuttaa 5 moolia/dm"* tason, havaitaan kaikissa polarogrammeissa sama täysin kehittynyt sinkkiaalto (joka on sama kuin vapailla sinkki-ioneilla, mitä tulee puoliaaltopotentiaaliin ja raja/diffuusiovirtaan), joka osoittaa, että kalsium- tai magnesiumionit vapauttivat sinkki-ioneja kompleksista. Koska sinkin täydelliseen korvaamiseen tarvitaan noin 50 000-kertainen kalsium- tai magnesiumionimäärä. on sinkki-VCR-komplek-sin stabiilisuus noin 4,5 - .5 kertaa suurempi kuin kalsiumin tai magnesiumin kanssa muodostuneen kompleksin stabiilisuus.
Kalsiumionien ja vinkristiiniligandin muodostaman kompleksin stabliisisuusvakio määritettiin potentiomet-risillä tasapainomittauksilla.
Vinkristiinisulfaatin sulfaattiosa korvattiin kloridi-ioneilla. Tällä tavalla saatua vinkristiiniklo-ridia käytettiin tasapainotutkimuksissa.
Vinkristiinikloridista valmistettiin vesiliuokset pH:ssa 5,5 niin, että VCR-pitoisuus oli alueella -4 3-3 3 5 x 10 moolia/dm - 2 x 10 moolia/dm . Jokaisessa yksittäisessä mittausajossa VCR-pitoisuus pidettiin vakiona. Liuosten ionivahvuus säädettiin arvoon 1,0 lisäämällä natriumnitraattia, jotta aktiivisuus-kertoimet saatiin pidetyiksi vakiotasolla.
Nämä VCR-liuokset titrattiin tietokoneohjatulla potentiometrisellä titrauslaitteella 25°C:ssa käyttämällä kalsiumkloridi standardiliuosta (0,1 moolia/ dm ), erityistä kalsiumioneille selektiivistä kalvo-elektrodia (ks. DD146 101) ja Ag/AgCl-vertailuelektro-dia (Radelkis OPO820P model). Kalsiumkloridistandar-diliuoksen pitoisuus tarkistettiin kompleksometri-
II
11 84134 sellä titrauksella.
Tyypillinen elektrodipotentiaalin ja kalsiumio-niväkevyyden välinen riippuvuus on esitetty kuvassa 4 (pCa = -log/Ca^+/, jossa käyrä 1 esittää elektrodin kalibrointikäyrää ja 2 titrauskäyrää, joka on saatu -3 vinkristiiniliuokselle, jonka väkevyys on 10 moolia/ dm"*. Viimeksimainittu todistaa kalsiumionien ja VCR:n välisen kompleksinmuodostuksen osoittamalla vapaiden kalsiumionien väkevyyden laskun vinkristiinin läsnäollessa .
Potentiometristen tulosten perusteella laskettiin yhteen vinkristiinimolekyyliin sitoutuneiden kalsium-ionien lukumäärä (n). Luvulle n saatu maksimiarvo oli 1, joka osoittaa, että muodostuu kompleksi vä-kevyyssuhteessa Ca : VCR =1 :1. Tasapainotuloksista tälle kompleksille laskettu stabiilisuusvakio (6) oli logB = 3,27 - 0,1.
Kuva 5 esittää potentiometrisistä tuloksista (pisteet) ja tasapainovakion perusteella tietokoneella laskettuja (yhtenäinen viiva) ή-arvoja. Kokeellisesti määritettyjen ja tietokoneella simuloitujen n-arvojen hyvä yhtäpitävyys osoittavat tulokset oikeiksi.
Mainittujen kompleksimuodostusreaktioiden pH-riip-puvuutta tutkittiin Calvin-tyyppisillä deprotonointi-tasapainomittauksilla seuraamalla Zn-VCR-systeemin po-larografisen käyttäytymisen pH-riippuvuutta ja suorittamalla potentiometrisiä kalsiumionin koordinoitumis-tutkimuksia eri pH-arvoissa. Kumpikaan näistä tutkimuksista ei viitannut kompleksinmuodostuksen pH-riippu-vuuteen pH-alueella 3,5 - 5,5. Tämä osoittaa, että mainitut ionit (Zn2+, Ca2+, Mg2+) ovat koordinoituneet vinkristiinin hapenluovuttaja-atomien avulla, jotka eivät protonoidu mainitulla pH-alueella.
Metallikompleksit voidaan erottaa ja analysoida kiinteässä muodossa.
Stabiilisuuskokeet, joissa säädeltiin varsinaista vaikuttavan aineen pitoisuutta, suoritettiin 12 841 34 HPLC-menetelmällä (USP XXI, s. 1118). Esimerkiksi VCR-näytteet laskettiin virtausnopeudella 2 ml/min Nucleosil 5 Cg :11a (Chrompack) pakatun pylvään läpi (250 x 4,6 mm). Eluointi suoritettiin metanolin, veden ja dietyyli-amiinin seoksella (pH 7,5) ja VCR-pitoisuus määritettiin 297 nm:n aallonpituudella käyttämällä apuna ulkoisia standardinäytteitä, jotka sisälsivät vinkristii-nisulfaattia USP-vertailustandardina vesiliuoksessa.
Kiihdytetyt stabiilisuuskokeet suoritettiin kolmea eri alkuperää olevilla näyteryhmillä, nimittäin näyte 1 valmistettiin tämän keksinnön esimerkin 1 mukaisesti, näyte 3 belgialaisen patenttijulkaisun no.
897 280 esimerkin 1 mukaisesti ja näyte 2 oli kauppatavarana saatavissa oleva Oncovin (Eli Lilly). Näytteitä pidettiin 75°C:ssa 5 vuorokautta ja 10 vuorokautta vastaavasti. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 Näyte no. VCR-pitoisuus VCR-pitoisuus Väri1 (%) alussa (%) 75°C:ssa 5 10 5 vrk: n 10 vrk:n vrk:n kuluttua kuluttua kuluttua 1 100 82.6 69.6 2 3 y y 2 100 67.9 43.3 4 5 y y 3 100 80.6 59.6 2 4 y y
Ks. Colorimetric Matching Fluids, VIth Hungarian Pharmacopeia, English Edition, Vol. I. s. 328.
Taulukon tuloksista ilmenee, että keksinnönmukai-sesti valmistettu näyte (VCR-Ca2+-kompleksi) osoitti 13 841 54 paljon parempaa stabiilisuutta kuin kaksi muuta VCR:ää vapaassa muodossa sisältävää näytettä.
Pitkän ajan stabiilisuuskokeissa käytettiin esimerkin 1 mukaisesti valmistettua VCR-Ca^+-komplek-siliuosta. Kolmeen ampulliin sijoitettiin 5 ml tätä liuosta. Ampullit suljettiin steriileissä olosuhteissa ja niitä pidettiin 5°C:ssa 12 kuukautta. HPLC-mene-telmällä määritetyt VCR-pitoisuuddt on esitetty taulukossa 2/A. Tuloksista ilmenee, ettei hajoamista tapahtunut käytännöllisesti katsoen lainkaan.
Taulukko 2/A
VCR-pitolsuus (%) alussa kuluttua 3 kk 6 kk 9 kk 12 kk 100.8 100.9 100.2 100.5 98.7
Noudattamalla oleellisesti edelläkuvattua menetelmää, mutta käyttämällä siirtopulloja (normaali eräkoko) saatiin seuraavat tulokset (varastointi: jääkaap pi f 2 - 8°C) .
Taulukko 2/B
alussa jälkeen 3 kk 6 kk 9 kk 12 kk VCR-pitoi- suus (%) 97.5 96.9 95.4 96.3 95.1
Sukulais- alkaloidit (%) 1.9 2.5 3.0 2.8 3.1 14 841 34 200 lääkkeensiirtopulloon sijoitettiin kuhunkin 11 ml esimerkin 1 mukaisesti valmistettua liuosta. Lääkepullot suljettiin tiiviisti steriileissä olosuhteissa ja 100 kpl säilytettiin 5°C:ssa ja loput 100 kpl huoneenlämpötilassa 15 kuukautta. Stabiili-suustulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3 VCR-pitoisuus (%)
Varastointiaika 5°C:ssa huoneenlämpötilassa alussa 100.0 100.0 1 kk 98.0 98.4 2 kk 100.4 96.4 3 kk 100.4 98.4 4 kk 100.4 97.6 5 kk 98.7 102.8 6 kk 99.4 100.3 7 kk 100.3 98.3 8 kk 100.2 96.7 10 kk 99.2 94.3 12 kk 98.3 91.7 15 kk 98.1 85.5
Taulukon 3 tuloksista ilmenee, ettei hajoamista tapahtunut 5°C:ssa ja VCR-pitoisuus laski vain hieman huoneenlämpötilassa varastoitaessa.
li 15 84134
Taulukossa 4 on esitetty VBL-pitoisuuksien stabii1isuustu1ok-set. Vinblastiini (VBL) on valmistettu esimerkin 6 mukaisesti ja säilytetty kuten vinkristiini (VCR) taulukossa 3.
TAULUKKO 4
Varas to i n t i a i ka 5 0 C : s s a__________£!Ε222ΕΕΐΜ!ϋΒ22ϋ2222 alussa 100.0 100.0 2 kuukautta 99.6 99.4 4 kuukautta 98.9 98.2 6 kuukautta 98.9 98.1 8 kuukautta 98.2 97.6 10 kuukautta 98.1 96.5 12 kuukautta 98.1 95.9 1 5_kuukautta______________98^0_____________________9 5^_5______
Taulukon 4 tuloksista ilmenee, ettei hajoamista tapahtunut 5°C : ssa ja VBL-pitoisuus laski vain hieman huoneenlämpötilassa varastoitaessa.
16 841 54
Koetulokset vahvistivat yksiselitteisesti, että bisindoliyhdisteen ja metalli-ionin välisillä komplekseilla on erinomaiset stabiilisuusominaisuudet. Kun varastoidaan 5°C:ssa, ei vaikuttavan aineen pitoisuudessa havaita mitään muutosta 2 vuodenkaan aikana. Lisäksi kompleksia sisältävät liuokset voidaan steriloida 100 °C:ssa vaikuttavan aineen hajoamatta.
Keksintöä valotetaan yksityiskohtaisemmin seuraa-villa esimerkeillä, joita ei ole tarkoitettu rajoittaviksi.
Esimerkki 1 vinkristiinisulfaatti 0,1 g propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,02 g etikkahappo (98 %) 0,025 g kalsiumglukonaatti, 0,05 g natriumasetaatti.3H20 0,06 g metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,13 g etanoli (96 %) 5,0 g mannitoli 10,0 g ruiskeisiin soveltuva tislattu vesi 100,0 mliaan asti
Edellämainitut määrät mannitolia, kalsiumgluko-naattia ja natriumasetaattia liuotetaan osaan ruiskeisiin soveltuvasta tislatun veden määrästä, jolle on sitä ennen suoritettu kaasunpoisto ja huuhtelu typellä. Tähän liuokseen lisätään etikkahappo. Propyyli-p-hydroksibentsoaatti ja metyyli-p-hydroksibentsoaatti liuotetaan 96-prosenttiseen etanoliin ja sekoitetaan sen jälkeen vesiliuokseen. Lopuksi osaan tislattua vettä liuotetaan vinkristiinisulfaatti ja saatu liuos lisätään muihin aineosiin. Saadun liuoksen tilavuus täytetään 100 ml: ksi. Liuos homogenoidaan, suodatetaan steriileissä olosuhteissa ja annostellaa steriileihin lääkkeensiirto-pulloihin suojaavassa inertissä kaasuatmosfäärissä ja pullot suljetaan tiiviisti.
Il 17 841 34
Esimerkki 2 vinkristiinisulfaatti 0,1 g propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,005 g magnesiumglukonaatti 0,045 g etikkahappo (98 %) 0,025 g natriumasetaatti. 3^0 0,0256 g metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,05 g mannitoli 5,0 g etanoli (96 %) 5,0 g ruiskeisiin soveltuva tislattu vesi 100,0 ml:aan asti
Kun edellämainitut aineosat sekoitettiin esimerkin 1 mukaisesti, saatiin vesipitoinen formulaatio.
Esimerkki 3 vinkristiinisulfaatti 0,1 g etikkahappo (98 %) 0,025 g natriumasetaatti.3H20 0,06 g sinkkiglukonaatti 0,049 g bentsyylialkoholi 0,9 g etanoli 5,0 g mannitoli 15,0 g ruiskeisiin soveltuva tislattu vesi 100,0 ml:aan asti
Osaan tislatusta vedestä, jolle oli juuri suoritettu kaasunpoisto ja huuhtelu typellä, liuotettiin mannitoli ja sinkkiglukonaatti. Tähän liuokseen lisättiin etikkahappo ja etanolin ja bentsyylialkoholin seos. Lopuksi vinkristiinisulfaatti liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään tislattua vettä ja lisättiin edelläsaa-tuun liuokseen, jonka jälkeen tilavuus täytettiin 100 ml:aan. Homogenoidulle liuokselle suoritettiin steriili-suodatus ja annosteltiin steriileihin lääkkeensiirto-pulloihin inertissä suojaavassa kaasuatmosfäärissä ja lääkepullot suljettiin tiiviisti.
Esimerkki 4 18 841 34 vinkristiinisulfaatti 0,1 g propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,005 g kalsiumasetaatti.H20 0,0222 g etikkahappo (98 %) 0,025 g natriumasetaatti.3H20 0,0256 g metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,05 g etanoli (96 %) 5,0 g mannitoli 5,0 g ruiskeisiin tarkoitettu tislattu vesi 100,0 mitään asti
Edellämainitut aineosat sekoitettiin keskenään esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin vesipitoinen for-mulaatio.
Esimerkki 5 vinkristiinisulfaatti 0,1 g etikkahappo (98 %) 0,025 g natriumasetaatti.3H20 0,026 g kalsiumglukonaatti 0,056 g bentsyylialkoholi 0,9 g sorbitoli 5,0 g polyetyleeniglykoli 10,0 g ruiskeisiin tarkoitettu tislattu vesi 100,0 ml:aan asti
Osaan tislatusta vedestä, jolle on juuri suoritettu kaasunpoisto ja huuhtelu typellä, liuotetaan sorbitoli ja kalsiumglukonaatti tässä järjestyksessä. Näin saatuun liuokseen lisätään etikkahappo ja bentsyylialko-holin ja polyetyleeniglykoli 400:n seos. Vinkristiinisulfaatti liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään tislattua vettä ja sekoitetaan edelläsaatuun liuokseen, jonka jälkeen täytetään lopulliseen tilavuuteen, homogenoidaan ja suodatetaan steriileissä olosuhteissa. Steriili liuos annaostellaan steriileihin lääkkeensiirto-pulloihin inertissä suojaavassa kaasuatomosfäärissä ja pullot suljetaan tiiviisti.
Esimerkki 6 84134 vinblastiinisulfaatti 0,1 g propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,005 g kalsiumasetaatti .I^O 0,023 g etikkahappo (98 %) 0,049 g natriumasetaatti. 31^0 0,049 g metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,05 g etanoli (96 %) 5,0 g mannitoli 5,0 g ruiskeisiin soveltuva tislattu vesi 100,0 ml:aan asti
Edellämainitut aineosat sekoitettiin keskenään samoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin vesipitoinen formulaatio.
Esimerkki 7 vinkristiinisulfaatti 0,1 g propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,02 g etikkahappo (98 %) 0,025 g sinkkisulfaatti 0,033 g natriumasetaatti. 3^0 0,06 g metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,13 g etanoli (96 %) 5,0 g mannitoli 10,0 g ruiskeisiin soveltuva tislattu vesi 100,0 mitään asti
Edellämainitut aineosat sekoitettiin keskenään esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin vesipitoinen formulaatio.
Claims (5)
1. Menetelmä stabiilin vesipitoisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi sisältäen yleisen kaavan (I) mukaisen bi-sindo1iyhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän metallikomp-1eks i n (i) R* COR5 jossa kaavassa R on metyy1iryhmä, R2 on vety, R^ on hydroksyyliryhmä tai ^2 ^3 muod°stavat yhdessä va1enssisidoksen, R^ on hydroksyyli- tai asetoksiryhmä ja R on metoksi- tai aminoryhmä, tai 5 R on formyy1iryhmä, R2 on vety, R^ on hydroksyy1iryhmä tai R2 ja R^ muodostavat yhdessä epoksiryhmän, on vety tai a setoksiryhmä ja R on metoksiryhmä, 5 tunnettu siitä, että yleisen kaavan (I) mukaisen bi-sindo1iyhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesivä1iaineeseen tehty liuos saatetaan reagoimaan sellaisen myrkkyvaikutuksettoman kahden- tai useammanarvoisen metallin vesiliukoisen suolan kanssa, joka kykenee komplek- 84134 sinmuodostukseen pH-alueella 3,0-6,0 yhdessä mannitolin ja propyyli ja/tai metyyli p-hydroksibentsoaatin ja tarvittaessa muiden bisindo1iyhdis tei11 e tavanomaisten lisäaineiden läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että myrkkyvaikutuksetonta kahden- tai useammanarvois-ta metalli-ionia käytetään sellainen määrä, että se riittää antamaan metallin ja bisindoliyhdisteen väliseksi moolisuh-teeksi noin 1 : 1.
3. Patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yleisen kaavan (I) mukainen bisindo1iyhdiste on vinkristiini tai vinblastiini tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että myrkkyvaikutukseton kaksi tai useampiarvoinen metalli-ioni on sinkki(2)-, kalsium(2)- tai magnesium(2 ) ioni lisätään asetaatti- tai glukonaattisuolana.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäaineena käytetään sopivimmin etanolia, natriumasetaattia, etikkahappoa , bentsyy1ialkoholi-a, sorbitolia ja/tai polyetyleeniglukolia. i 22 84134
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU386184 | 1984-10-16 | ||
| HU843861A HU195513B (en) | 1984-10-16 | 1984-10-16 | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853123A0 FI853123A0 (fi) | 1985-08-15 |
| FI853123L FI853123L (fi) | 1986-04-17 |
| FI84134B true FI84134B (fi) | 1991-07-15 |
| FI84134C FI84134C (fi) | 1991-10-25 |
Family
ID=10965811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853123A FI84134C (fi) | 1984-10-16 | 1985-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av metallkomplexer av bisindolfoereningar och vattenhaltiga farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684638A (fi) |
| JP (1) | JPS61106584A (fi) |
| CN (1) | CN1007958B (fi) |
| AT (1) | AT389996B (fi) |
| AU (1) | AU580342B2 (fi) |
| BE (1) | BE903447A (fi) |
| CA (1) | CA1272192A (fi) |
| CH (1) | CH667459A5 (fi) |
| CS (1) | CS251798B2 (fi) |
| DD (1) | DD239207A5 (fi) |
| DE (1) | DE3536745A1 (fi) |
| DK (1) | DK169972B1 (fi) |
| ES (1) | ES8701185A1 (fi) |
| FI (1) | FI84134C (fi) |
| FR (1) | FR2571724B1 (fi) |
| GB (1) | GB2165540B (fi) |
| GR (1) | GR852510B (fi) |
| HU (1) | HU195513B (fi) |
| IE (1) | IE58467B1 (fi) |
| IL (1) | IL76719A (fi) |
| IN (1) | IN162910B (fi) |
| IT (1) | IT1186776B (fi) |
| LT (1) | LT2203B (fi) |
| LU (1) | LU86115A1 (fi) |
| LV (1) | LV5175A3 (fi) |
| NL (1) | NL192779C (fi) |
| SE (1) | SE466017B (fi) |
| SU (1) | SU1706372A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA857905B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1341262C (en) * | 1987-08-06 | 2001-06-26 | Camille A. Boulet | A new process of the synthesis of 3',4'-anhydrovinblastine, vinblastine and vincristine |
| US5170515A (en) * | 1987-09-16 | 1992-12-15 | Toto Ltd. | Water closet |
| FR2623089B1 (fr) * | 1987-11-13 | 1990-04-27 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique pour l'administration parenterale de navelbine |
| HU204995B (en) * | 1989-11-07 | 1992-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| WO2007047951A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | University Of South Florida | Molecular delivery to cells using aspirin-related compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE595570C (de) * | 1932-10-07 | 1934-04-16 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung waesseriger Loesungen von Schwermetallverbindungen der aromatischen Halogenylsulfamide |
| US3426024A (en) * | 1967-11-17 | 1969-02-04 | Vanderbilt Co R T | Amine complexes of zinc salts of chlorinated thiobisphenols |
| DE2502932C2 (de) * | 1975-01-24 | 1985-04-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Metallkomplexe von N-Trityl-azolen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| FR2349335A1 (fr) * | 1976-04-28 | 1977-11-25 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Complexes d'alcaloides bis-indoliques du type vinblastine avec la tubuline, leur procede d'obtention et leur utilisation |
| EP0004770B1 (en) * | 1978-04-11 | 1984-06-13 | Efamol Limited | Pharmaceutical and dietary composition comprising gamma-linolenic acids |
| DE3261761D1 (en) * | 1981-07-14 | 1985-02-14 | Efamol Ltd | Pharmaceutical and dietary composition when used for enhancement of 1-series pg production |
| IT1170152B (it) * | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
-
1984
- 1984-10-16 HU HU843861A patent/HU195513B/hu unknown
-
1985
- 1985-08-15 FI FI853123A patent/FI84134C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-13 JP JP60201957A patent/JPS61106584A/ja active Granted
- 1985-09-26 CN CN85107053A patent/CN1007958B/zh not_active Expired
- 1985-09-27 CH CH4203/85A patent/CH667459A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 US US06/782,492 patent/US4684638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-14 IE IE253185A patent/IE58467B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 DE DE19853536745 patent/DE3536745A1/de active Granted
- 1985-10-15 IL IL76719A patent/IL76719A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 CA CA000492974A patent/CA1272192A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-15 DD DD85281749A patent/DD239207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 NL NL8502821A patent/NL192779C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 AT AT0297985A patent/AT389996B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 AU AU48714/85A patent/AU580342B2/en not_active Ceased
- 1985-10-15 FR FR8515254A patent/FR2571724B1/fr not_active Expired
- 1985-10-15 DK DK472085A patent/DK169972B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 SU SU853963551A patent/SU1706372A3/ru active
- 1985-10-15 GB GB08525360A patent/GB2165540B/en not_active Expired
- 1985-10-15 IT IT22482/85A patent/IT1186776B/it active
- 1985-10-15 ZA ZA857905A patent/ZA857905B/xx unknown
- 1985-10-15 ES ES547862A patent/ES8701185A1/es not_active Expired
- 1985-10-15 BE BE0/215727A patent/BE903447A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 SE SE8504786A patent/SE466017B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 IN IN730/CAL/85A patent/IN162910B/en unknown
- 1985-10-15 LU LU86115A patent/LU86115A1/de unknown
- 1985-10-16 GR GR852510A patent/GR852510B/el unknown
- 1985-10-16 CS CS857387A patent/CS251798B2/cs unknown
-
1993
- 1993-01-18 LV LV930046A patent/LV5175A3/xx unknown
- 1993-08-13 LT LTRP858A patent/LT2203B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4808583A (en) | Solutions of lactic acid salts of piperazinylquinolone- and piperazinyl-azaquinolone-carboxylic acids | |
| KR100351713B1 (ko) | 백금(ii) 항종양제의 안정용액 | |
| CA1273578A (en) | Basic formulations of quinolonecarboxylic acids | |
| KR20000068528A (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 의약품 조성물 | |
| FI84134B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av metallkomplexer av bisindolfoereningar och vattenhaltiga farmaceutiska kompositioner innehaollande dessa. | |
| EP0298192B1 (en) | Stable, injectable solutions of vincristine salts | |
| US4923876A (en) | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions | |
| MXPA06007208A (es) | Composicion farmaceutica de vinflunina para administracion parenteral, procedimiento de preparacion y su uso. | |
| KR0164601B1 (ko) | 비스-인돌알칼로이드를 함유하는 주사 용액및 그 제조방법 | |
| JPS5914447B2 (ja) | ｐＨおよび色安定化非経口投与用水性抗性物質組成物 | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| KR820000267B1 (ko) | 안정한 항생제 제형의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT. |