CS251798B2 - Method of bis-indole compound's pharmaceutically suitable metallic complexes production - Google Patents

Method of bis-indole compound's pharmaceutically suitable metallic complexes production Download PDF

Info

Publication number
CS251798B2
CS251798B2 CS857387A CS738785A CS251798B2 CS 251798 B2 CS251798 B2 CS 251798B2 CS 857387 A CS857387 A CS 857387A CS 738785 A CS738785 A CS 738785A CS 251798 B2 CS251798 B2 CS 251798B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
bis
indole compound
zinc
calcium
formula
Prior art date
Application number
CS857387A
Other languages
English (en)
Inventor
Nagy G Takacsi
Gabor Szepesi
Maria Gazdag
Zsofia Pap
Kalman Burger
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS251798B2 publication Critical patent/CS251798B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

’ Vynález se týká způsobu výroby nových farmaceutických které obsahují sloučeninu se skeletem bis-indolu nebo ' její farmaceuticky vhodnou sůl ve formě, jež je stálá ve vodném prostředí. Vynález se týká zejména způsobu výroby ' farmaceutických které obsahuj bis-indolovou sloučeninu ve formě jejího kovového komplexu, jenž má zvýšenou stabilitu ve vodném prostředí ve srovnání se směsmi obsahujícími bis-nndolovou sloučeninu samotnou.
Prvními znátaými sloučeninami a bie-^ddolov^m skeletem byly alkaloidy, vysk^^ící se v rostlině Vinca rosea L, z které byl izolován nejprve v^hlast^ (VLB) (viz US patentový spis č. 3 097 137) a potom vinkristin (VCR) a leurosin (Leu; viz US patentový spis č. 3 205 220 a ' 3 370 570). Protože některé z těchto alkaloidů projevovaly oynikající antitumorové účinky, byly připraveny četné synteticky moodfikované deriváty.
Známé iidol-dihydrlindolooé sloučeniny používané s úspěchem v terapii tumoru mají strukturu znázorněnou obecným vzorcem I
Obecný vzorec I kryje dvě skupiny známých antitmorových prostředků. V jedné skupině znamená R1 meehyl, v druM skupin1 pak formylovou skupinu.
V prvním případě maaí tudíž substituenty tento význam:
R1 znamená metalovou skupinu,
R je aom vodíku,
R3 je hydroxylová skupina, netxo
3
R' a R* tvoří spolu valenční vazbu,
R4 je hydroxylooá skupina nebo acetoxysktpinj a
R5 značí methoxyskupinu nebo aminoskupinu.
V druhém případě je definice substituentů následuje!:
R1 znamená formylovou stopinu,
R* e® atom vMíku a .
R3 e· hydroxyl* nebo
3
R a R* tvoří společně epoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíta nebo acetoxyskupinu a
R5 je methoxyekupina.
Výhodnými sloučeninami spadajícími pod obecný vzorec I, v němž r1 znamená methylovou skupinu, jsou tyto sloučeniny:
vinblastin (VLB), odppoííající obecnému vzorci I, když
R je aoom vodíku,
R3 je hydroxyl /
R je acetoxyskupima, r3 je a v poJ.oze 20' spletu má hydroxyl konfiguraci beta a ethylová skupina konfiguraci alfa;
leurosidin, odpov^daící obecnému vzorci I, když
3 45
R , R , R a R maaí stejný význam jako v případě VLB, avšak v poloze 20' skeletu má -hydroxyl konfiguraci alfa a'ethylová skupina konfiguraci beta;
15',20*-anhydro-vinblastin, vdpooídající obecnému vzorci I, když
R a R tvoří společně valenční vazbu,
R e- aceoxxyskupina a
R3 je metbox^ta^na - a v^desin, odpooídající obecnému vzorci I, když
R je atom vodíku,
R3 Je hydroxyl,
R ě hydroxyl · a
R3 ' je aminoskupina a v poloze 20' má hydroxyl konfiguraci beta a eth^^á. skupina konfiguraci alfa.
Výhodnýma, sloučeninami spadajícími pod obecný vzorec I, v němž
R3 zna^^ná formyloTOu sapinu, jsou slou^nin^ vin^i^is^i^n (VCR) , vdpovídající obecnému vzorci I, když
R ee aomn vodíku,
R3 e Ъyaroxχl, .
R - je acetoxχskuplna a
R5 je methoxyskupina a v poloze 20 - má hydroxyl konfiguraci beta a ethylová skupina konfiguraci alfa;
N-deemothhXN-ffvmol-leurosin, vdpooídající obecnému vzorci I, když
3
R a R tvoří společně alfa-alfa eovxχdvvý mmstek,
R je ace*toxχskuoioa a>
R- je m^t:h(^:^:^i^l^i^]^:ina a ' ethylová skupina v poloze 20 - má . konfiguraci beta;
17-dasaaeeovyχvínnsritin, vdpooídající obecnému vzorci I, když
R je atom vodíku a ostatní substituenty jsou stejné jako v případě VCR; a
15'',20'-jnhydao-vínnsrstin, vdpooída’jící obecnému vzorci I, když
3
R a R- tvoří spolu valenční vazbu, . '
R e acetoxyskupina a r5 je methtxyskupina.
Bis-indtltvé sloučeniny se tbvykle ptdávají intravenózně pacientům trpícím na ntvtplastické nemoci. K těmto účelům je třeba aktivní sltučeniny uvést do formy stáléht rtzttku (např. injekčního nebc infuzníht rtzttku), který se přímo vstřikuje pacientům. Vzhledem k nedostatečné stabilitě dimerních indolových sltučenin ve vodných rtzttcích se však dcnedávna předpokládaly že se takto získají přímo použítelné prostředky, což však je d^i^y.
Tři bis-indclcvé sltučeniny, tj. v^k^stin, v^hlas^n a vindesin, jichž se obvykle používá v klinické praxi, bylo možné získat ve dvou oddělených ampulích, přičemž jedna obsahovala lycfilZoovancu aktivní složku (prášek v amppli) a druhá obsahovala sterilní rozpouštědlo (rozpouštědlo v amppli) k rozpuštění aktivní složky před použitím. Toto dvoiampúlové balení má však několik nedostatků.
Předně, lycfilizace je nákladná, za druhé rozpouštění každého ^o^izc^aného vzorku je třeba provádět podle požadavků na sterilitu a bez pyrogenních postupů, aby nedocházelo k riziku při podávání léku.
Zlepšený pcstip pro formulaci vinkadimérů je popsán v belgickém patentovém spise č. 897 280. Podle uvedeného postupu se vodné léčebné směsi cbsahušici vinkadimer připravují rozpuštěním farmaceuticky vhodné soli vinkadimeru a přidáním k roztoku pclyolu a acetátového pifru, aby se pH roztoku udržovalo při hodnotě mezi 3 a 5, a dále přidáním bakteriostatickéhc činidla. ,
Nejsou tam popsány žádné zkoušky stálosti při skladování, prostě se jen konstatuje, že 94 až 99 % původního obsahu aktivní látky je přítomno pc 9 měsících skladování, jsou-li vzorky skladovány při 5 °C.
Meiití^m byla dána na trh jednoampulová aistristSntaá směs, i níí se ričí za stálost pc dcbi jednoho rcki při skladovací teplotě 5 °C.
Účelem tohoto vynálezu je získat přípravky dimerních indtltvých sloučenin, které by neměly nedostatky dcsid známých obdobných přípravků, tj. získat přípravky, které jsou stálé pc dloihci dcbi i při skladování při teplotě místnooti.
Bylo zjištěno, že bis-Sndtloaé sloučeniny a jejich adiční soli s kyselinami tvoří jednotlivě kovové komplexy s bivalentními nebc aSceaalestníoi kovovými ionty, schopnými tvořit kcmppexy, přičemž . získané komplexy maai aynSktjící stálost ve vodném prostředí při hodnotách pH uohyУuiícSch se v rozsahu mezi 3,0 až 6,0.
Úkolem tohoto vynálezu je získat způsob přípravy farmaceuticky vhodných kovových komplexů bis-n^<^c^:^<^x^ých sloučenin a popřípadě stálých vodných farmaceutických směsí tbsahušících uvedené kcvcvé komplexy.
Podstata způsobu ptdle vynálezu spočívá v tom, že se roztok bis-Sndtloaé sloučeniny obecného vzorce I, kde r\ R^ , r\ R* a R® maj stora uvedený význam, nebc její farmaceuticky vhodné soli nechá reagovat ve vodném prostředí s netoxickou, vodorozpustnou solí zinku, vápníku nebo hořčíku, v mnndítví postačujícím k získání modárního poměru kovu k bis-indolové sloučenině alespoň 1:1, při pH 3,0 aí 6,0, popřípadě v přítomnosti nebo s následný přidáním obvyklého farmaceutického nosiče a/nebt další přísady, anebo se popřípadě získaný kovový komplex izoluje.
Nové komplexy jakož i nové formulované prostředky spadaj rovněž do rozsahu tohoto vynálezu.
Doposud byly popsány dva typy komplexů tvořené bis-indolovými alkaloidy. V C.A. 99: 140214s (1983) N-2'-boranový komplex 2O'-deixy“VÍnblastinu je popisován současně s jeho strukturní analýzou.
Tubu línové komplexy alkaloidů vi^lastínového typu, které jsou aktivnější než volné alkaloidy, jsou popsány v belgickém patentovém spise č. 854 053. Tubblin, který je protenneo s vysokou molekulovou hmootnotí, tvoří komplex s vinblastíneo a podobně při hodnotě pH 6,6 až 7,6, jak se v popise uvádí.
Není tam však žádná zmínka pokud jde o stabilitu některého ze -známých komplexů ve vodných roztocích.
Při postupu podle tohoto vynálezu nastává tvorba komplexu mezi bis-índolom sloučeninou nebo její solí a ve vodě rozpustnou solí ^valent^ního nebo vícevalentního kovu, který je schopen tvorby koo^p^iexu. Tvorby komplexu se dosáhne ve vodě při pH 3 až 6 a získaný komplex se popřípadě izoluje z roztoku o sobě známým způsobem.
Uvažovanými kovovými ionty vhodnými pro tvorbu farmaceuticky vhodných komplexů jsou například zinek (II), magnesium (II), kalcitm (II), kobblt (II), železo (II) nebo nikl (II). Jsou aplikovatelné ve foímě jejich solí tvořených například s nasycenými oonobbzickými karboxylátovými antonty, jejichž příkladem je foroibt a acetát; nebo s oxy-karboxylbtovím anionteo ooáícío 6 atomů uhlíku, jejichž případem je glukonát, levulinát, ^ГЪ^^пЬ^ s disacharideo jako je sacharóza a s anorganickými anionty, jako-je síran nebo chlorid. N^výh^d^ší kovové ionty jsou zinek (II) , magnesium (II) a kalciím (II) s výhodou při pouužtí ve formě glukonátu nebo acetátu.
Hodnotu pH v rozsahu 3,0 až 6,0 lze upravit, za pouužtí vhodného pufru, s výhodou acetátového pufru, který je soOsí acetátu sodného a kyseliny octové a udržuje požadovanou hodnotu pH v průběhu tvorby komplexu.
Maií-li se připravovat roztoky hotovék pouužtí pro injekční účely, použije se bis-indolové sloučeniny jako fajmaceuticky vhodné soli v therapeuticky účinné konncenraci. Tato koncentrace je u jednotlivých aktivních složek různá a závisí na účinné dávce a therapeutické šíři jednotlivých bis-índooových sloučenin.
Obvykle se používá koncentrace0,01 až 10 mg/ml, s výhodou 0,1 až 10 mg/ml, nejvýhodnněi 0,5 až 1,0 mg/ml. Jedna skupina bis-índolových sloučenin spadaiících pod obecný vzorec I, v němž r1 znamená foroylovou skupinu, např. vinkristin a podobně, je účinná v rozsahu nižších dávek než jiná skupina slolčeiii spaddiící pod obecný vzorec I, v němž r1 znamená methylovou skupinu, např. vinlblastin a podobně. Tudíž sloučeniny viirristilovéhl typu se οηί obecně aplikovat v nižších koncentračních hladinách než alkaloidy viiblastinovéhl typu. ’
Aialýza rovnováhy systému ukazuje, že za uvedených podmínek jsou bis-indolná složka a kovové ionty přítomny v komplexu převážně v moobrním poměru 1:1. Na základě stálosti tvorby komplexu je třeba používat kovové složky v maléo oolárnío nadbytku vzhledem k bi8-iidllové sloučenině, aby nedocházelo k neúplné tvorbě komoiexu.
2+
Tak například k 1 mg s^anu vinkristinu je třeba p^Mat 41 až 100 ^ig Ca , s výhodou pg vápenatého iontu, nebo 24 až 55 ^im Mg2+, s výhodou 26 až 28 ^g hořečnatého iontu, nebo 66 až 140 ^ig Zn2+, s výhodou 70 pg zinetaatóto tontu.
Injekční roztoky se isltlnLzulí hexozou nebo hexitoleo, jako například glukózou, oaarnltoleo a oaltózou. Potřebné mrnožtví iвltlilzačií přísady lze stanovit osoornotrlí.
Roztok může obsahovat pomocné rozpouštědlo, jako je ethano! nebo glykolether (polyalky·* lenglykol) vyšší molekulární hmotnosti. Je výhodné, obsahuje-li směs 4 až 8 % ethanolu a 5 až 15 % glykoletheru.
Stálé, к injikování pohotové roztoky mohou obsahovat rovněž ochrannou látku, jíž se к tomuto účelu obvykle používá, například benzylalkohol, nipagin A, nipagin M, nipasol (propylparaben) nebo jejich směs (nipacombino) v koncentraci, jak se běžně používá.
Jako antioxidantu lze použít například pyrosulfitu sodného nebo draselného v koncentraci 0,002 až 0,15 %, s výhodou 0,05 %.
Hodnota pH stálých roztoků má být upravena na hodnoty v rozsahu 3,0 až 6,0, 8 výhodou
3,5 až 5,0. V případě vinkristinu je výhodná hodnota pH 4,5, jak schváleno USP XX. V přítomnosti použitých kovových solí lze požadovanou hodnotu pH snadno udržovat.
Podle výhodného provedení vynálezu se dostatečné množství kovové soli použité к tvorbě komplexu rozpustí v sterilní destilované vodě zbavené pyrogenů, popřípadě společně s obvykle používanými přísadami, jako je isotonizující činidlo, pomocné rozpouštědlo, pufr, ochranná látka a antioxidant, а к takto získanému vodnému roztoku se přidá vodný roztok požadované bis-indolové sloučeniny.
Roztok se upraví na konečný objem přidáním bakteriostatické vody pro injekce, homogenizuje se, podrobí se steťilní filtraci a rozdělí se do sterilních lékovek pod inertní plynnou atmosférou.
Interakce mezi vinkristinem a některými kovovými ionty, jako zinku, vápníku a hořčíku byla studována měřeními polarografické a potěnciometrické rovnováhy.
Ke zkoumání interakce mezi vinkristinem a zinkem byla připravena řada vzorků, z nichž —4 3 každý obsahoval konstantní množství zinečnatých iontů (10 mol/dm ) a různá množství vinkristinu ve formě jeho síranové soli v rozsahu 1θ3 až 10~^ molu. Hodnota' pH těchto vodných roztoků byla upravena na 5,5 pufrem složeným z kyseliny octové a acetátu sodného o koncentraci 0,15 mol/dm3 (nadále uváděný jako tlumicí roztok).
Vzorky byly podrobeny polarografické analýze.
Na obr. 1 až 3 jsou znázorněny závislosti difůzního proudu (uA) na potenciálu (V), přičemž na obr. 1 je studována interakce mezi vinkristinem a zinecnatými ionty, na obr. 2 mezi vinkristinem a vápenatými ionty a na obr. 3 mezi vinkristinem a hořečnatými ionty.
Na obr. 4 je znázorněna závislost elektrodového potenciálu (mV) na koncentraci vápenatých iontů (pCa«-log [ca2+] ).
Na obr. 5 je znázroněna závislost hodnot ň (počet vazeb vápenatých iontů v jedné molekule vinkristinu) na koncentraci vápenatých iontů.
Na obr. 1 jsou znázorněny tři charakteristické polarogramy:
Polarogram A byl získán z tlumicího roztoku obsahujícího 1θ4 molu chloridu zinečnatého/dm3.
Polarogram В byl získán z tlumicího roztoku obsahujícího 104 molu chloridu zinečnatého а 5.10“4 molu VCR/dm3.
Polarogram C byl získán z tlumicího roztoku obsahujícího i vinkristin (VCR) v koncentraci 10~4 mol/dm3.
jak chlorid zinečnatý tak
Ί
Křivky byly interpretovány takto: je-li příomen nadbytek VCR, neobjevuje se v polarografu žádoá zinková vlna. Toto indikuje vznik zinkového komplexu, který je velmi stabilní. Oosilace ukazuje! oa počáteční zjevení p>larlgraficOé zinkové vlny byla oě při molároím poměru 1:1 VCC:zinek, ještě před iepolariuací způsobenou vou vlnou.
zaznamenána přibližkatalytickou vodíkoDaaší pokles koncentrace VCR měl za následek rozvinutí ziokové vloy toace VCR soížeoa ne 2,5.10-5 mol/to3 nebo pod tuto ^dttotu nevykazoval potenciál vlny další změny a byl stejný jako v případě volných zinečnatých iontů a když byla koncentvar a pHvlnový
Uvedené výsledky potvrznu!, že mezi zinečnatýi iooty a viokristOeem vznikl stálý komplex dokonce i při jejich molároím poměru 1:1.
Interakce m^si VCR a vápenatými nebo hořečnatýi ionty byla studována nepřímo, zejména byl zkoumán účinek uvedených kovových iontů na polarografické vlastnosti systému VCCRzznek. Blíže řečeno, k roztoku obsahujícímu VCR a zinečnaté ionty v moobrním poměru 1:1 (signál udávající přítomnost zinku v polarogramu právě vzniká) byla přidána postupně větší дооЫу! chloridu vápenatého oebo hořečnatého.
Očlo^ vápenatých iontů je znázorněn oa obrázku 2, přičemž polarograf A byl získán -4 3 z43 z tlumicího roztoku lb8ahutícíhl 10 mol/dta chloridu zinečnat^ého a 10 molu/dta VCR.
—43
Polarogram B byl získán z tlvmicího roztoku, v němž bylo rozpuštěno 10 mol/dta chloridu zinečna^ého a 5 mol/dta3 chloridu vápenatého. Polarogram C byl zaznamenán z tlumicího 3 “43 roztoku obeahuuícího 5 molu/dta* chloridu vápenatého, 10 molu/dta* chloridu zinečnatého a 10-4 molu/dta3 VCR.
n^ioek hořečnatých iontů je uveden oa obrázku 3, v němž polarogram A je stejný jako oa obrázku 2, a polarografy B a C byly zaznamenány pro tlimicí roztoky obsahu^cí 5 molů/dta3 chloridu hořečnatého místo- chloridu vápenatého a ostatní složky byly stejné jako v případě oa obrázku 2. ·
Oba obrázky ukazuji, že zvětšení koncentrace bud vápenatých oebo hořečnatých iontů má za následek vyvinutí polarografic^é vloy, jež je charakteristická pro volné zioečoaté ionty. Jakmile se dosáhne hladiny koncentrace vápenatých oebo hořečnatých iontů 5 molů/dta3, zaznamená se ve všech polarografech stejná, zcela vyvinutá zinková vlna (která je identická s vlnou volných zinečnatých iontů jak v hodnotách .půlvlnového potenciálu tak i mezního /difuzo^o/ proudí).
Tato zinková vlna dokládá, že zinkové ionty byly uvolněny z komplexu *vápenatými nebo hořeČnatými ionty. Ačkoliv pro úplnou substituci zinku je zapotřebí asi 50 OOOnááobného možžtví vápenatých nebo hořečnatých iontů, je odhadovaná stálost komplexu zinek-VCR 4,5 až 5 řádu veličiny vyšší oež u komplexu vzniklého bud s vápníkem nebo hořčíkem.
Koootanta stability komplexu vzniklého reakcí vápenatých iontů s vio0ri8t0liýý ligaodem byla stanovena měřeními poteneilmeericOé rovnováhy.
Ve výchozím síranu viokristiou byl sírao nahražen chloridovými ionty. Takto chlorid viokristiou byl po^už^t pro další studiím rovnováhy.
Z chloridu viokristiou byly připraveny vodné roztoky o pH 5,5 a konoeeáraci sahu 5.10-4 тЯ/я3 až 2.10-3 mol/cm3. Kooocnnrace VCR v toeré^o^v jetootlivém měření byla udržována oa konotantoí hladině.
získaný
VCR v rozúseku
Iontová síla roztoků byla upravena oa 1,0 přídavkem dusitanu sodného k roztoku, aby se aktivitoí koeficienty udržovaly oa konstantní hladině.
Tyto roztoky VCR byly titrovány v potenciometrickém titrafiním přístroji kontrolovaném počítačem, r to při 25 °C zr použití O,1 mol/cta3 standardních roztok chloridu věcnatého r zr použití speciální mernmbánové elektrody selektivní nr vápenaté ionty (viz DD 146 101) r Ag/AgCl referenční elektrody (Rarclkis OPO82OP moodl) . Koonentrrce st^c^ndrrdní^ho roztoku chloridu vápenatého bylr kontrolovánr klmmPexomenriekou titrreí.
Typický grrf záv0вlr8ti elektlodovéhl potenciálu nr konceiitraci vápenatých iontů je znázorněn nr obroku 4 (pCr = -log [Ca2+J ), v němž křivte 1 zn^ená kantorta! křivku elektrody r 2 znrmená titrační křivku získanou pro 10“3 mol/dm3 vinkristnAový roztok. Křivkr 2 dokládá tvorbu komplexu - mezi vápntatými ionty-r VCR tím, že ukazuje snížení koncentrrce volného vápenatého iontu vzhledem k přítomnost v^krist^u.
Nr záklsdě potenciometrických výsledků byl vypontán počet vrzeb vápenatých iontů v jedné molekule v^krist^u (ň) . MarXmální hodnotr získrná pro ή bylr 1, což ukazuje nr tvorbu komplexu s krncentrdčníá poměrem 1:1 Ca:VCR.
KKontantr strbility (betr) vypočtenr pro tento komplex z rovnovážných hodnot byle zjiStěne jrko log /Э « 3,27 - 0,1.
Obrázek 5 ukazuje hodnotu LL vypočtenou z potenciláátrických dat (bodů) r vypočítdnru počítačem nr záklrdě rovnovážné konstrnty (souvvsU čára). Dobrá shodr mm z i experimentálně strnovenou hod no tou - LL r hodnotou simulovrnou korumpu^em dokazuje korektnost výsledků.
ZZávslost uvedených mrkcí vedoucích ke vzniku kommlexu nr pH bylr zkoumánr měřeními ^proton^ní rovnováhy typu Calvin, studiem závvslosti pH nr polarlgrafeckéá chování soustsvy Zn-VCR r provedením studií potenciláánrieké koordinace vápenatého iontu v roztocích s různým pH.
žádný z těchto výzkumů neukázal, že pochody při tvorbě komplexu závisí nr pH v rozarhu
3,5 r 5,5. To dokazuje, že uvedené ionty (Zn2+, Cr 2+ r Mg2+) jsou koordinovány kyslíkovými donorovými rtomy v^krist^u, které nejsou protonovány v uvedeném rozsrhu pH.
Kovové komplexy lze izolovat r rnalyzovat v tuhém strvu.
Byly provedeny testy strbility mm^dou HPLC (USP III.p.1118), při nichž byl kontrolován obsrh skutečně složek. Narpíklrd v pří prdě VCR byly vzorky propuštěny sloupcem (250 x 4,6 mm) taplnβným nukleosilem 5 Cg (chro^pacM při rychlooti průtoku 2 ml/min.
Sluce by Ir provednta sm^t^íí vody r diethylíminu (pH 7,5) - r byl stanoven obsrh VCR při délce vlny 297 nm zr pomoci externích st^dr^ních vzorků obsah^ících síron v^krist^u podle USP osvědčovacího stdnddrdu ve vodném roztoku.
Ze tří skupin vzorků různého, původu byly provedeny zrychlené testy strbility, r to vzorek 1 byl připrdvlt podle přík^Cu 1 této přihlášky, vzorek 3 podle přík^Cu 1 belgického prtentového spisu-č. 897 280 r vzorek 2 byl tvořen prnpdráteá onkovin (Eli Lilly) jrko dosažitelný nr trhu. Vzorky byly udržovány při 75 °C po - dobu 5 r 10 dní. Výsledky testu jsou uvedeny v trbulce. 1.
Tabulka 1
Vzorek Obsah VCR Obsah VCR (%) při 75 °C Barva +*
č. (%) na za- po 5 dnech po 10 dnech po 5 dnech po 10 dnech čátku
1 100 82,6 69,6 2y 3y
( 2 1 . 100 67,9 43,3 4y 5y
3 100 80,6 59,6 2 4
y y
X ) viz: Cdorimetric Maaching Fluids, Vith Huunaaian Pharmaacoeia, English Edi.ti.on,
Vol. I. p. 328
2+
Z tabulky jasně vyplývá, že vzorek 1, připravený podle této přihlášky (VCR-Ca komppex), má značně lepší stálost než os statní dva vzorky obsahu jící VCR ve volné formě.
2+
Pro testy dlouhodobé stálosti bylo použito roztoku VCR-Ca komplexu připraveného podle příkladu 1. Do tří ampulí bylo dáno 5 ml shora uvedeného roztoku. Anpple byly uzavřeny za sterilních podmínek a udržovány při 5 °C po lě měěíců. Obsah VCR stanovený HPLC byl jak je uvedeno v tabulce 2/A. Z výsledků je zřejmé, že prakticky nedošlo k žádnému rozkladu.
Tabulka 2/A
Obsah VCR (»)
na začátku po 3 měěících po 6 měěících po 9 měěících po 12 měsících
100,8 100,9 100,2 100,5 98,7
Postupem v postatě stejný jak shora uvedeno, avšak za pouHtí lékovek (normáání množ
ství směsi) byly získány následnici výsledky (skladováno v · chladničce při 2 až 8 °C):
Tabulka 2/B
Na začátku Po době, měsíců
3 6 9 - 2
Obsah VCR (%) 97,5 96,9 95, 4 96,3 95,1
Příbuzné
alkaloidy (%) 1,9 2,5 3, 0 2,8 3,1
1-1 ml dávky směsi roztoku připraveného podle příkladu 1 byly dis^ttriU^c^^^á^n^y . do 200 lékovek. Lékovky byly uzavřeny za sterilních podmínek a 100 z nich bylo přechováváno při 5 °C zatímco ostatních 100 lékovek bylo uchováváno při teplotě miítnooti po dobu 15 měěíců. Odaje o stálosti jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
Doba skladování Obsah VCR (%) při skladování
při 5 °C za teploty místnosti
na'začátku 100,0 100,0
1 měsíc 98,0 ; 98,4
2 měsíce 100,4 96,4
3 měěíce 100,4 98,4
pokračování tabulky
Doba skladování Obsah VCR (%) při skladování
při 5 °C za teploty místnooti
4 měěíce 100,4 97,6
5 msíců 98,7 102,8
6 měsíců 99,4 100,3
7 měsíců 100,3 98,3
8 měsíců 100,2 96,7
10 mězíců 99,2 94,3
12 měsíců 98,3 91,7
15 měsíců 98,1 85,5
Data uvedená v tabulce 3 ukazují, že při 5 °C nenastávala žádná dekompozice a při teplotě místnozti mohl být pozorován pouue. slabý úbytek VCR.
Expprimenttlní údaje jednoznačně potvrdily, že komplexy vzniklé mezi bis-indolovou .
sloučeninou a kovovým iontem mají vynnkaj±c.í stálost. Při skladovací teplotě 5 °C nenastávají žádné uměny v obsahu složek ani po době 2 let. Kromě toho lze roztoky obsahuuící uvedený komplex sterilizovat při 100 °C aniž by se aktivní složka rozkládala.
Vynález je blíže objasňován za pomoci následnících příkladů, které však vynález - nijak
nezmerují.
Příklad 1
Síran v^krist^u 0,1 g
przpyl-p-hydrzxybetzoát 0,02 g
kyselina octová (98%) 0,025 g
aalciιmglukcntá. H jO 0,05 g
octan sodný.l^O 0,06 g
methyl-p-hydroxybenzoát 0,13 g
ethancl (96%) . 5,0 - g
maanttzl 10,0 g
destiZovaná voda pro injekce do 100,0 ml
Uvedená mnnOztví maříte lu, kalciímglukonátu a zctanu sodného se rzzpuutí v aliavottí části destioované vody pro injekce, jež se předem odplyní a propláchne dusíkem. K tomuto roztoku se přidá kyselina octová. Propyl-p-hydroxybenzoát a meehyl-p-hydroxybetzzát se roipujltí v 96% ethanolu a pak smíchány s vodným roztokem.
Nakonec se v části dr8ti0ovaté vody rzzpuutí síran v^krist^u a přidá se k odstátním složkám. Objem roztoku se doplní na 100 ml. Roztok se homooertzuje, filtruje za sterilních podmínek a rozdělí do sterilních lékovek pod inertní ochrannou plynovou atmosférou a lékovky se uzavřou.
Příklad 2
síran v^krist^u 0,1 g
przpyl-p-hydrzxybrnzoát 0,005 g
magnesiumglukznát 0,045 g
kyselina octová (98%) 0,025 g
octan sodný.3 H2O 0,0256 g
meehy1-p-hydroxybenzoát 0,05 g
marn^cZ 5,0 g
ethanel (96%) 5,0 g
destiZovaná veda pro injekce de 100,0 ml
Za použití uvedených složek se postupuje obdobně jako v příkladu 1, aby se získal vodný prostředek.
Příklad 3 síran vinkristinu kyselina octová (98%) octan sodný.3 HjO glukonát zinečnatý benzylalkohol ethanol mnnntol destilovaná voda pro injekce
0,1 e
0,025 e
0,06 e
0,049 g
0,9 e
5,0 e
15,0 q
do 100,0 o!
V alikvotní části destilované vody, jež byla čerstvě zbavena plynu a promytá dusíkem, se rozpustí maanntol a glukonát zinečnatý. K tomuto roztoku se přidá ' kyselina octová a směs ethanolu a benzylaltaholu. Nakonec se přidá síran vinkristinu rozpuštěný v minimálním mdstvím deštUované vody k roztoku, jehož objem se potom doplní na 100 ml.
Hornogennzovaný roztok se potom podrobí sterilní filtrací, rozdělí do sterilních létavek pod ochrannou atmosférou inertního plynu a létavky se uzavřou.
Příklad 4
síran vinkristinu 0,1 e
propyl-p-hydroxybenz oá t 0,005 e
kalciumaacett.H^O 0,0222 e
kyselina octová (98%) 0,025 e
octan sodný.3 HjO 0,0256 e
mthyl-p-hydroxybenzoát 0,05 e
ethanol (96%) 5,0 e
manntol 5,0 e
destilovaná voda pro injekce do 100,0 ml
S uvedenými složkami se postupuje stejně . jako v příkladě 1, čímž se získá vodný prostředek.
Příklad 5
síran vinkristinu * 0,1 e
kyselina octová (98%) 0,025 e
octan sodný.3 HjO 0,026 e
kalciímglukonát 0,056 e
benzylalkohol 0,9 e
B^bito! ' 5,0 e
polyethylenel/tal 400 10,0 e
ěe8tilovnnt voda pro injekce do 100,0 ml
V alikvotní části destUované vody používané pro injekce, zbavené čerstvě plynu a propláchnuté dusíkem, se postupně rozpuutí sorbitol a potom kalciumglukonát. K tomuto roztoku se přidá kyselina octová a směs benzylaltaholu a polyethylenglytalu 400. Potom se k roztoku přimíchá síran vinkristinu rozpuštěný v minimálním юоЫу! destUované vody a vzniklý Roztok se doplní na konečný objem, hn^c^oenns^x^^je a filtruje za sterilních podmínek. Sterilní roztok se rozdělí do sterilních létavek pod ochrannou atmosférou inertního plynu a létavky se uzavřou.
Přiklaď б
síran vinbla8tinu 0,1 g
propyl-p-hydroxybenzoát 0,005 g
kalciumacetát.H20 0,023 g
kyselina octová (98%) 0,049 g
natriumacetát.3 H20 0,049 g
methyl-p-hydroxybenzoát 0,05 g
ethanol (96%) 5,0 g
mannitol 5,0 g
destilovaná voda pro injekce (do 100,0 ml
S uvedenými složkami se postupuje obdobně ku.
jako v příkladě 1 za vzniku vodného prostředPříklad 7
síran vinkristinu ‘ 0,1 g
propyl-p-hydroxybenzoát 0,02 g
kyselina octová (98%) 0,025 g
síran zinečnatý 0,033 g
natriumacetát.3 H2O 0,06 g
methyl-p-hydroxybenzoát 0,13 g
ethanol (96%) 5,0 g
mannitol 10,0 g
destilovaná voda pro injekce do 100,0 ml
S uvedenými složkami se postupuje obdobně jako v příkladě za vzniku vodného prostředku.

Claims (4)

  1. Způsob výroby farmaceuticky vhodných kovových komplexů bis-indolové sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! znamená methylovou skupinu,
    R je atom vodíku,
    R je hydroxylová skupina, nebo
  2. 2 3
    R a R tvoří společně valenční vazbu,
    R je hydroxylová skupina nebo acetoxyskupina a
    R5 znamená methoxyskupinu nebo aminoskupinu, nebo r! znamená formylovou skupinu,
    R je atom vodíku,
    R3 je hydroxyl, nebo
    2 3
    R a R tvoří společně epoxyskupinu,
    R znamená atom vodíku nebo acetoxyskupinu a
    R5 je methoxyskupina, a popřípadě stálých vodných farmaceutických směsí obsahujících uvedený kovový komplex, vyznačující se tím, že se roztok bis-indolové sloučeniny obecného vzorce I, kde R^, R2,
  3. 3 4 5
    R , R a R mají shora uvedený význam, nebo její farmaceuticky vhodné soli nechá reagovat ve vodném prostředí s netoxickou, vodorozpustnou solí zinku, vápníku nebo hořčíku, v množství postačujícím к získání molárního poměru kovu к bis-indolové sloučenině alespoň 1:1, při pH 3,0 až 6,0, popřípadě v přítomnosti nebo s následným přidáním obvyklého farmaceutického nosiče a/nebo další přísady, anebo se popřípadě získaný kovový komplex izoluje.
    2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako bis-indolové sloučeniny obecného vzorce I používá vinkristinu nebo vinblastinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
    3. Způsob podle bodu 1 nebo bodu 2, vyznačující se tím, že se jako soli zinku, vápníku nebo magnesia používá acetátové nebo glukonátové soli.
  4. 4. Způsob výroby kovových komplexů bis-indolové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém r\ R2, R3, R4 a r5 mají význam uvedený v bodě 1, vyznačující se tím, že se bis-indolová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty shora uvedený význam,· nebo její sůl nechá reagovat s vodorozpustnou solí zinku, vápníku nebo magnesia v množství postačujícím к získání molárního poměru kovu к bis-indolové sloučenině alespoň 1:1, ve vodném prostředí při pH 3,0 až 6,0 a vzniklý komplex se izoluje o sobě známým způsobem.
CS857387A 1984-10-16 1985-10-16 Method of bis-indole compound's pharmaceutically suitable metallic complexes production CS251798B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843861A HU195513B (en) 1984-10-16 1984-10-16 Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS251798B2 true CS251798B2 (en) 1987-08-13

Family

ID=10965811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857387A CS251798B2 (en) 1984-10-16 1985-10-16 Method of bis-indole compound's pharmaceutically suitable metallic complexes production

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4684638A (cs)
JP (1) JPS61106584A (cs)
CN (1) CN1007958B (cs)
AT (1) AT389996B (cs)
AU (1) AU580342B2 (cs)
BE (1) BE903447A (cs)
CA (1) CA1272192A (cs)
CH (1) CH667459A5 (cs)
CS (1) CS251798B2 (cs)
DD (1) DD239207A5 (cs)
DE (1) DE3536745A1 (cs)
DK (1) DK169972B1 (cs)
ES (1) ES8701185A1 (cs)
FI (1) FI84134C (cs)
FR (1) FR2571724B1 (cs)
GB (1) GB2165540B (cs)
GR (1) GR852510B (cs)
HU (1) HU195513B (cs)
IE (1) IE58467B1 (cs)
IL (1) IL76719A (cs)
IN (1) IN162910B (cs)
IT (1) IT1186776B (cs)
LT (1) LT2203B (cs)
LU (1) LU86115A1 (cs)
LV (1) LV5175A3 (cs)
NL (1) NL192779C (cs)
SE (1) SE466017B (cs)
SU (1) SU1706372A3 (cs)
ZA (1) ZA857905B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1341262C (en) * 1987-08-06 2001-06-26 Camille A. Boulet A new process of the synthesis of 3',4'-anhydrovinblastine, vinblastine and vincristine
US5170515A (en) * 1987-09-16 1992-12-15 Toto Ltd. Water closet
FR2623089B1 (fr) * 1987-11-13 1990-04-27 Pf Medicament Composition pharmaceutique pour l'administration parenterale de navelbine
HU204995B (en) * 1989-11-07 1992-03-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes
US20110015221A1 (en) * 2003-12-23 2011-01-20 Pierre Fabre Medicament Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same
FR2863891B1 (fr) * 2003-12-23 2006-03-24 Pf Medicament Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation
WO2007047951A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 University Of South Florida Molecular delivery to cells using aspirin-related compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE595570C (de) * 1932-10-07 1934-04-16 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung waesseriger Loesungen von Schwermetallverbindungen der aromatischen Halogenylsulfamide
US3426024A (en) * 1967-11-17 1969-02-04 Vanderbilt Co R T Amine complexes of zinc salts of chlorinated thiobisphenols
DE2502932C2 (de) * 1975-01-24 1985-04-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Metallkomplexe von N-Trityl-azolen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
FR2349335A1 (fr) * 1976-04-28 1977-11-25 Inst Int Pathologie Cellulaire Complexes d'alcaloides bis-indoliques du type vinblastine avec la tubuline, leur procede d'obtention et leur utilisation
EP0004770B1 (en) * 1978-04-11 1984-06-13 Efamol Limited Pharmaceutical and dietary composition comprising gamma-linolenic acids
DE3261761D1 (en) * 1981-07-14 1985-02-14 Efamol Ltd Pharmaceutical and dietary composition when used for enhancement of 1-series pg production
IT1170152B (it) * 1982-07-19 1987-06-03 Lilly Co Eli Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi

Also Published As

Publication number Publication date
CA1272192A (en) 1990-07-31
FR2571724A1 (fr) 1986-04-18
FI853123A0 (fi) 1985-08-15
SE8504786D0 (sv) 1985-10-15
AU4871485A (en) 1986-04-24
NL192779B (nl) 1997-10-01
SU1706372A3 (ru) 1992-01-15
AT389996B (de) 1990-02-26
IL76719A0 (en) 1986-02-28
DE3536745A1 (de) 1986-04-17
FI84134B (fi) 1991-07-15
SE8504786L (sv) 1986-04-17
IL76719A (en) 1989-10-31
IT1186776B (it) 1987-12-16
DE3536745C2 (cs) 1992-01-23
FR2571724B1 (fr) 1988-08-26
ZA857905B (en) 1986-06-25
GR852510B (cs) 1986-02-18
GB2165540A (en) 1986-04-16
DK472085A (da) 1986-04-17
SE466017B (sv) 1991-12-02
NL8502821A (nl) 1986-05-16
JPS61106584A (ja) 1986-05-24
IN162910B (cs) 1988-07-23
LT2203B (lt) 1993-10-15
AU580342B2 (en) 1989-01-12
IE852531L (en) 1986-04-16
DD239207A5 (de) 1986-09-17
US4684638A (en) 1987-08-04
IE58467B1 (en) 1993-09-22
CN85107053A (zh) 1986-06-10
GB8525360D0 (en) 1985-11-20
ES8701185A1 (es) 1986-11-16
FI84134C (fi) 1991-10-25
JPH0339489B2 (cs) 1991-06-14
DK169972B1 (da) 1995-04-18
CN1007958B (zh) 1990-05-16
DK472085D0 (da) 1985-10-15
BE903447A (fr) 1986-04-15
ES547862A0 (es) 1986-11-16
GB2165540B (en) 1988-04-27
HU195513B (en) 1988-05-30
CH667459A5 (de) 1988-10-14
IT8522482A0 (it) 1985-10-15
ATA297985A (de) 1989-08-15
FI853123L (fi) 1986-04-17
LV5175A3 (lv) 1993-10-10
LU86115A1 (de) 1986-03-24
NL192779C (nl) 1998-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2468916C (en) A stable oxaliplatin solution formulation
RU2571566C2 (ru) Способ и композиция
CN114126596A (zh) 用于皮下注射的氯胺酮制剂
CS251798B2 (en) Method of bis-indole compound&#39;s pharmaceutically suitable metallic complexes production
JPWO2008152764A1 (ja) 医薬組成物
JPWO2018221487A1 (ja) エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む注射剤
JP3042702B2 (ja) 注射用溶液及びその調製方法
US7812052B2 (en) Stable aqueous formulation of a platin derivative
JP2001163776A (ja) 安定化された液剤
JPS61180771A (ja) 安定な抗バクテリア剤水溶液
CN114569545B (zh) 一种稳定的米托蒽醌制剂
US20230302169A1 (en) Astatine solution and method for producing same
CZ300664B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
US3865940A (en) Pharmaceutical preparation
CN114569544A (zh) 一种米托蒽醌注射剂的制备方法
JP2023539699A (ja) 糖尿病を治療するためのイオン性液体製剤
KR20240024961A (ko) 디메틸-치환된 티아졸로락탐 화합물 및 이의 용도
JPH0460974B2 (cs)
JPH01221382A (ja) 新規クロリン誘導体及び腫瘍診断薬
JPH05262650A (ja) 安定な注射用組成物
JPH0433767B2 (cs)
JPS6064931A (ja) テクネチウム−９９ｍ標識つきがん診断剤