CS251798B2 - Method of bis-indole compound's pharmaceutically suitable metallic complexes production - Google Patents
Method of bis-indole compound's pharmaceutically suitable metallic complexes production Download PDFInfo
- Publication number
- CS251798B2 CS251798B2 CS857387A CS738785A CS251798B2 CS 251798 B2 CS251798 B2 CS 251798B2 CS 857387 A CS857387 A CS 857387A CS 738785 A CS738785 A CS 738785A CS 251798 B2 CS251798 B2 CS 251798B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- bis
- indole compound
- zinc
- calcium
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 41
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 17
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 15
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 10
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 9
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 6
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 5
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 3
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 3
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 238000003969 polarography Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- TYGUTURXHKSOBP-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-5,12-dihydroindolo[2,3-g]carbazole-2,3-diol Chemical class C1=C(Br)C=C2NC3=C(C4=C(C=C(C(=C4)O)O)N4)C4=CC=C3C2=C1 TYGUTURXHKSOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021532 Calcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 241001155430 Centrarchus Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FCTFGDVLBOGMPH-UHFFFAOYSA-N TOAC Chemical compound CC1(C)CC(N)(C(O)=O)CC(C)(C)N1[O] FCTFGDVLBOGMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
’ Vynález se týká způsobu výroby nových farmaceutických které obsahují sloučeninu se skeletem bis-indolu nebo ' její farmaceuticky vhodnou sůl ve formě, jež je stálá ve vodném prostředí. Vynález se týká zejména způsobu výroby ' farmaceutických které obsahuj bis-indolovou sloučeninu ve formě jejího kovového komplexu, jenž má zvýšenou stabilitu ve vodném prostředí ve srovnání se směsmi obsahujícími bis-nndolovou sloučeninu samotnou.
Prvními znátaými sloučeninami a bie-^ddolov^m skeletem byly alkaloidy, vysk^^ící se v rostlině Vinca rosea L, z které byl izolován nejprve v^hlast^ (VLB) (viz US patentový spis č. 3 097 137) a potom vinkristin (VCR) a leurosin (Leu; viz US patentový spis č. 3 205 220 a ' 3 370 570). Protože některé z těchto alkaloidů projevovaly oynikající antitumorové účinky, byly připraveny četné synteticky moodfikované deriváty.
Známé iidol-dihydrlindolooé sloučeniny používané s úspěchem v terapii tumoru mají strukturu znázorněnou obecným vzorcem I
Obecný vzorec I kryje dvě skupiny známých antitmorových prostředků. V jedné skupině znamená R1 meehyl, v druM skupin1 pak formylovou skupinu.
V prvním případě maaí tudíž substituenty tento význam:
R1 znamená metalovou skupinu,
R je aom vodíku,
R3 je hydroxylová skupina, netxo
3
R' a R* tvoří spolu valenční vazbu,
R4 je hydroxylooá skupina nebo acetoxysktpinj a
R5 značí methoxyskupinu nebo aminoskupinu.
V druhém případě je definice substituentů následuje!:
R1 znamená formylovou stopinu,
R* e® atom vMíku a .
R3 e· hydroxyl* nebo
3
R a R* tvoří společně epoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíta nebo acetoxyskupinu a
R5 je methoxyekupina.
Výhodnými sloučeninami spadajícími pod obecný vzorec I, v němž r1 znamená methylovou skupinu, jsou tyto sloučeniny:
vinblastin (VLB), odppoííající obecnému vzorci I, když
R je aoom vodíku,
R3 je hydroxyl /
R je acetoxyskupima, r3 je a v poJ.oze 20' spletu má hydroxyl konfiguraci beta a ethylová skupina konfiguraci alfa;
leurosidin, odpov^daící obecnému vzorci I, když
3 45
R , R , R a R maaí stejný význam jako v případě VLB, avšak v poloze 20' skeletu má -hydroxyl konfiguraci alfa a'ethylová skupina konfiguraci beta;
15',20*-anhydro-vinblastin, vdpooídající obecnému vzorci I, když
R a R tvoří společně valenční vazbu,
R e- aceoxxyskupina a
R3 je metbox^ta^na - a v^desin, odpooídající obecnému vzorci I, když
R je atom vodíku,
R3 Je hydroxyl,
R ě hydroxyl · a
R3 ' je aminoskupina a v poloze 20' má hydroxyl konfiguraci beta a eth^^á. skupina konfiguraci alfa.
Výhodnýma, sloučeninami spadajícími pod obecný vzorec I, v němž
R3 zna^^ná formyloTOu sapinu, jsou slou^nin^ vin^i^is^i^n (VCR) , vdpovídající obecnému vzorci I, když
R ee aomn vodíku,
R3 e Ъyaroxχl, .
R - je acetoxχskuplna a
R5 je methoxyskupina a v poloze 20 - má hydroxyl konfiguraci beta a ethylová skupina konfiguraci alfa;
N-deemothhXN-ffvmol-leurosin, vdpooídající obecnému vzorci I, když
3
R a R tvoří společně alfa-alfa eovxχdvvý mmstek,
R je ace*toxχskuoioa a>
R- je m^t:h(^:^:^i^l^i^]^:ina a ' ethylová skupina v poloze 20 - má . konfiguraci beta;
17-dasaaeeovyχvínnsritin, vdpooídající obecnému vzorci I, když
R je atom vodíku a ostatní substituenty jsou stejné jako v případě VCR; a
15'',20'-jnhydao-vínnsrstin, vdpooída’jící obecnému vzorci I, když
3
R a R- tvoří spolu valenční vazbu, . '
R e acetoxyskupina a r5 je methtxyskupina.
Bis-indtltvé sloučeniny se tbvykle ptdávají intravenózně pacientům trpícím na ntvtplastické nemoci. K těmto účelům je třeba aktivní sltučeniny uvést do formy stáléht rtzttku (např. injekčního nebc infuzníht rtzttku), který se přímo vstřikuje pacientům. Vzhledem k nedostatečné stabilitě dimerních indolových sltučenin ve vodných rtzttcích se však dcnedávna předpokládaly že se takto získají přímo použítelné prostředky, což však je d^i^y.
Tři bis-indclcvé sltučeniny, tj. v^k^stin, v^hlas^n a vindesin, jichž se obvykle používá v klinické praxi, bylo možné získat ve dvou oddělených ampulích, přičemž jedna obsahovala lycfilZoovancu aktivní složku (prášek v amppli) a druhá obsahovala sterilní rozpouštědlo (rozpouštědlo v amppli) k rozpuštění aktivní složky před použitím. Toto dvoiampúlové balení má však několik nedostatků.
Předně, lycfilizace je nákladná, za druhé rozpouštění každého ^o^izc^aného vzorku je třeba provádět podle požadavků na sterilitu a bez pyrogenních postupů, aby nedocházelo k riziku při podávání léku.
Zlepšený pcstip pro formulaci vinkadimérů je popsán v belgickém patentovém spise č. 897 280. Podle uvedeného postupu se vodné léčebné směsi cbsahušici vinkadimer připravují rozpuštěním farmaceuticky vhodné soli vinkadimeru a přidáním k roztoku pclyolu a acetátového pifru, aby se pH roztoku udržovalo při hodnotě mezi 3 a 5, a dále přidáním bakteriostatickéhc činidla. ,
Nejsou tam popsány žádné zkoušky stálosti při skladování, prostě se jen konstatuje, že 94 až 99 % původního obsahu aktivní látky je přítomno pc 9 měsících skladování, jsou-li vzorky skladovány při 5 °C.
Meiití^m byla dána na trh jednoampulová aistristSntaá směs, i níí se ričí za stálost pc dcbi jednoho rcki při skladovací teplotě 5 °C.
Účelem tohoto vynálezu je získat přípravky dimerních indtltvých sloučenin, které by neměly nedostatky dcsid známých obdobných přípravků, tj. získat přípravky, které jsou stálé pc dloihci dcbi i při skladování při teplotě místnooti.
Bylo zjištěno, že bis-Sndtloaé sloučeniny a jejich adiční soli s kyselinami tvoří jednotlivě kovové komplexy s bivalentními nebc aSceaalestníoi kovovými ionty, schopnými tvořit kcmppexy, přičemž . získané komplexy maai aynSktjící stálost ve vodném prostředí při hodnotách pH uohyУuiícSch se v rozsahu mezi 3,0 až 6,0.
Úkolem tohoto vynálezu je získat způsob přípravy farmaceuticky vhodných kovových komplexů bis-n^<^c^:^<^x^ých sloučenin a popřípadě stálých vodných farmaceutických směsí tbsahušících uvedené kcvcvé komplexy.
Podstata způsobu ptdle vynálezu spočívá v tom, že se roztok bis-Sndtloaé sloučeniny obecného vzorce I, kde r\ R^ , r\ R* a R® maj stora uvedený význam, nebc její farmaceuticky vhodné soli nechá reagovat ve vodném prostředí s netoxickou, vodorozpustnou solí zinku, vápníku nebo hořčíku, v mnndítví postačujícím k získání modárního poměru kovu k bis-indolové sloučenině alespoň 1:1, při pH 3,0 aí 6,0, popřípadě v přítomnosti nebo s následný přidáním obvyklého farmaceutického nosiče a/nebt další přísady, anebo se popřípadě získaný kovový komplex izoluje.
Nové komplexy jakož i nové formulované prostředky spadaj rovněž do rozsahu tohoto vynálezu.
Doposud byly popsány dva typy komplexů tvořené bis-indolovými alkaloidy. V C.A. 99: 140214s (1983) N-2'-boranový komplex 2O'-deixy“VÍnblastinu je popisován současně s jeho strukturní analýzou.
Tubu línové komplexy alkaloidů vi^lastínového typu, které jsou aktivnější než volné alkaloidy, jsou popsány v belgickém patentovém spise č. 854 053. Tubblin, který je protenneo s vysokou molekulovou hmootnotí, tvoří komplex s vinblastíneo a podobně při hodnotě pH 6,6 až 7,6, jak se v popise uvádí.
Není tam však žádná zmínka pokud jde o stabilitu některého ze -známých komplexů ve vodných roztocích.
Při postupu podle tohoto vynálezu nastává tvorba komplexu mezi bis-índolom sloučeninou nebo její solí a ve vodě rozpustnou solí ^valent^ního nebo vícevalentního kovu, který je schopen tvorby koo^p^iexu. Tvorby komplexu se dosáhne ve vodě při pH 3 až 6 a získaný komplex se popřípadě izoluje z roztoku o sobě známým způsobem.
Uvažovanými kovovými ionty vhodnými pro tvorbu farmaceuticky vhodných komplexů jsou například zinek (II), magnesium (II), kalcitm (II), kobblt (II), železo (II) nebo nikl (II). Jsou aplikovatelné ve foímě jejich solí tvořených například s nasycenými oonobbzickými karboxylátovými antonty, jejichž příkladem je foroibt a acetát; nebo s oxy-karboxylbtovím anionteo ooáícío 6 atomů uhlíku, jejichž případem je glukonát, levulinát, ^ГЪ^^пЬ^ s disacharideo jako je sacharóza a s anorganickými anionty, jako-je síran nebo chlorid. N^výh^d^ší kovové ionty jsou zinek (II) , magnesium (II) a kalciím (II) s výhodou při pouužtí ve formě glukonátu nebo acetátu.
Hodnotu pH v rozsahu 3,0 až 6,0 lze upravit, za pouužtí vhodného pufru, s výhodou acetátového pufru, který je soOsí acetátu sodného a kyseliny octové a udržuje požadovanou hodnotu pH v průběhu tvorby komplexu.
Maií-li se připravovat roztoky hotovék pouužtí pro injekční účely, použije se bis-indolové sloučeniny jako fajmaceuticky vhodné soli v therapeuticky účinné konncenraci. Tato koncentrace je u jednotlivých aktivních složek různá a závisí na účinné dávce a therapeutické šíři jednotlivých bis-índooových sloučenin.
Obvykle se používá koncentrace0,01 až 10 mg/ml, s výhodou 0,1 až 10 mg/ml, nejvýhodnněi 0,5 až 1,0 mg/ml. Jedna skupina bis-índolových sloučenin spadaiících pod obecný vzorec I, v němž r1 znamená foroylovou skupinu, např. vinkristin a podobně, je účinná v rozsahu nižších dávek než jiná skupina slolčeiii spaddiící pod obecný vzorec I, v němž r1 znamená methylovou skupinu, např. vinlblastin a podobně. Tudíž sloučeniny viirristilovéhl typu se οηί obecně aplikovat v nižších koncentračních hladinách než alkaloidy viiblastinovéhl typu. ’
Aialýza rovnováhy systému ukazuje, že za uvedených podmínek jsou bis-indolná složka a kovové ionty přítomny v komplexu převážně v moobrním poměru 1:1. Na základě stálosti tvorby komplexu je třeba používat kovové složky v maléo oolárnío nadbytku vzhledem k bi8-iidllové sloučenině, aby nedocházelo k neúplné tvorbě komoiexu.
2+
Tak například k 1 mg s^anu vinkristinu je třeba p^Mat 41 až 100 ^ig Ca , s výhodou pg vápenatého iontu, nebo 24 až 55 ^im Mg2+, s výhodou 26 až 28 ^g hořečnatého iontu, nebo 66 až 140 ^ig Zn2+, s výhodou 70 pg zinetaatóto tontu.
Injekční roztoky se isltlnLzulí hexozou nebo hexitoleo, jako například glukózou, oaarnltoleo a oaltózou. Potřebné mrnožtví iвltlilzačií přísady lze stanovit osoornotrlí.
Roztok může obsahovat pomocné rozpouštědlo, jako je ethano! nebo glykolether (polyalky·* lenglykol) vyšší molekulární hmotnosti. Je výhodné, obsahuje-li směs 4 až 8 % ethanolu a 5 až 15 % glykoletheru.
Stálé, к injikování pohotové roztoky mohou obsahovat rovněž ochrannou látku, jíž se к tomuto účelu obvykle používá, například benzylalkohol, nipagin A, nipagin M, nipasol (propylparaben) nebo jejich směs (nipacombino) v koncentraci, jak se běžně používá.
Jako antioxidantu lze použít například pyrosulfitu sodného nebo draselného v koncentraci 0,002 až 0,15 %, s výhodou 0,05 %.
Hodnota pH stálých roztoků má být upravena na hodnoty v rozsahu 3,0 až 6,0, 8 výhodou
3,5 až 5,0. V případě vinkristinu je výhodná hodnota pH 4,5, jak schváleno USP XX. V přítomnosti použitých kovových solí lze požadovanou hodnotu pH snadno udržovat.
Podle výhodného provedení vynálezu se dostatečné množství kovové soli použité к tvorbě komplexu rozpustí v sterilní destilované vodě zbavené pyrogenů, popřípadě společně s obvykle používanými přísadami, jako je isotonizující činidlo, pomocné rozpouštědlo, pufr, ochranná látka a antioxidant, а к takto získanému vodnému roztoku se přidá vodný roztok požadované bis-indolové sloučeniny.
Roztok se upraví na konečný objem přidáním bakteriostatické vody pro injekce, homogenizuje se, podrobí se steťilní filtraci a rozdělí se do sterilních lékovek pod inertní plynnou atmosférou.
Interakce mezi vinkristinem a některými kovovými ionty, jako zinku, vápníku a hořčíku byla studována měřeními polarografické a potěnciometrické rovnováhy.
Ke zkoumání interakce mezi vinkristinem a zinkem byla připravena řada vzorků, z nichž —4 3 každý obsahoval konstantní množství zinečnatých iontů (10 mol/dm ) a různá množství vinkristinu ve formě jeho síranové soli v rozsahu 1θ3 až 10~^ molu. Hodnota' pH těchto vodných roztoků byla upravena na 5,5 pufrem složeným z kyseliny octové a acetátu sodného o koncentraci 0,15 mol/dm3 (nadále uváděný jako tlumicí roztok).
Vzorky byly podrobeny polarografické analýze.
Na obr. 1 až 3 jsou znázorněny závislosti difůzního proudu (uA) na potenciálu (V), přičemž na obr. 1 je studována interakce mezi vinkristinem a zinecnatými ionty, na obr. 2 mezi vinkristinem a vápenatými ionty a na obr. 3 mezi vinkristinem a hořečnatými ionty.
Na obr. 4 je znázorněna závislost elektrodového potenciálu (mV) na koncentraci vápenatých iontů (pCa«-log [ca2+] ).
Na obr. 5 je znázroněna závislost hodnot ň (počet vazeb vápenatých iontů v jedné molekule vinkristinu) na koncentraci vápenatých iontů.
Na obr. 1 jsou znázorněny tři charakteristické polarogramy:
Polarogram A byl získán z tlumicího roztoku obsahujícího 1θ4 molu chloridu zinečnatého/dm3.
Polarogram В byl získán z tlumicího roztoku obsahujícího 104 molu chloridu zinečnatého а 5.10“4 molu VCR/dm3.
Polarogram C byl získán z tlumicího roztoku obsahujícího i vinkristin (VCR) v koncentraci 10~4 mol/dm3.
jak chlorid zinečnatý tak
Ί
Křivky byly interpretovány takto: je-li příomen nadbytek VCR, neobjevuje se v polarografu žádoá zinková vlna. Toto indikuje vznik zinkového komplexu, který je velmi stabilní. Oosilace ukazuje! oa počáteční zjevení p>larlgraficOé zinkové vlny byla oě při molároím poměru 1:1 VCC:zinek, ještě před iepolariuací způsobenou vou vlnou.
zaznamenána přibližkatalytickou vodíkoDaaší pokles koncentrace VCR měl za následek rozvinutí ziokové vloy toace VCR soížeoa ne 2,5.10-5 mol/to3 nebo pod tuto ^dttotu nevykazoval potenciál vlny další změny a byl stejný jako v případě volných zinečnatých iontů a když byla koncentvar a pHvlnový
Uvedené výsledky potvrznu!, že mezi zinečnatýi iooty a viokristOeem vznikl stálý komplex dokonce i při jejich molároím poměru 1:1.
Interakce m^si VCR a vápenatými nebo hořečnatýi ionty byla studována nepřímo, zejména byl zkoumán účinek uvedených kovových iontů na polarografické vlastnosti systému VCCRzznek. Blíže řečeno, k roztoku obsahujícímu VCR a zinečnaté ionty v moobrním poměru 1:1 (signál udávající přítomnost zinku v polarogramu právě vzniká) byla přidána postupně větší дооЫу! chloridu vápenatého oebo hořečnatého.
Očlo^ vápenatých iontů je znázorněn oa obrázku 2, přičemž polarograf A byl získán -4 3 z43 z tlumicího roztoku lb8ahutícíhl 10 mol/dta chloridu zinečnat^ého a 10 molu/dta VCR.
—43
Polarogram B byl získán z tlvmicího roztoku, v němž bylo rozpuštěno 10 mol/dta chloridu zinečna^ého a 5 mol/dta3 chloridu vápenatého. Polarogram C byl zaznamenán z tlumicího 3 “43 roztoku obeahuuícího 5 molu/dta* chloridu vápenatého, 10 molu/dta* chloridu zinečnatého a 10-4 molu/dta3 VCR.
n^ioek hořečnatých iontů je uveden oa obrázku 3, v němž polarogram A je stejný jako oa obrázku 2, a polarografy B a C byly zaznamenány pro tlimicí roztoky obsahu^cí 5 molů/dta3 chloridu hořečnatého místo- chloridu vápenatého a ostatní složky byly stejné jako v případě oa obrázku 2. ·
Oba obrázky ukazuji, že zvětšení koncentrace bud vápenatých oebo hořečnatých iontů má za následek vyvinutí polarografic^é vloy, jež je charakteristická pro volné zioečoaté ionty. Jakmile se dosáhne hladiny koncentrace vápenatých oebo hořečnatých iontů 5 molů/dta3, zaznamená se ve všech polarografech stejná, zcela vyvinutá zinková vlna (která je identická s vlnou volných zinečnatých iontů jak v hodnotách .půlvlnového potenciálu tak i mezního /difuzo^o/ proudí).
Tato zinková vlna dokládá, že zinkové ionty byly uvolněny z komplexu *vápenatými nebo hořeČnatými ionty. Ačkoliv pro úplnou substituci zinku je zapotřebí asi 50 OOOnááobného možžtví vápenatých nebo hořečnatých iontů, je odhadovaná stálost komplexu zinek-VCR 4,5 až 5 řádu veličiny vyšší oež u komplexu vzniklého bud s vápníkem nebo hořčíkem.
Koootanta stability komplexu vzniklého reakcí vápenatých iontů s vio0ri8t0liýý ligaodem byla stanovena měřeními poteneilmeericOé rovnováhy.
Ve výchozím síranu viokristiou byl sírao nahražen chloridovými ionty. Takto chlorid viokristiou byl po^už^t pro další studiím rovnováhy.
Z chloridu viokristiou byly připraveny vodné roztoky o pH 5,5 a konoeeáraci sahu 5.10-4 тЯ/я3 až 2.10-3 mol/cm3. Kooocnnrace VCR v toeré^o^v jetootlivém měření byla udržována oa konotantoí hladině.
získaný
VCR v rozúseku
Iontová síla roztoků byla upravena oa 1,0 přídavkem dusitanu sodného k roztoku, aby se aktivitoí koeficienty udržovaly oa konstantní hladině.
Tyto roztoky VCR byly titrovány v potenciometrickém titrafiním přístroji kontrolovaném počítačem, r to při 25 °C zr použití O,1 mol/cta3 standardních roztok chloridu věcnatého r zr použití speciální mernmbánové elektrody selektivní nr vápenaté ionty (viz DD 146 101) r Ag/AgCl referenční elektrody (Rarclkis OPO82OP moodl) . Koonentrrce st^c^ndrrdní^ho roztoku chloridu vápenatého bylr kontrolovánr klmmPexomenriekou titrreí.
Typický grrf záv0вlr8ti elektlodovéhl potenciálu nr konceiitraci vápenatých iontů je znázorněn nr obroku 4 (pCr = -log [Ca2+J ), v němž křivte 1 zn^ená kantorta! křivku elektrody r 2 znrmená titrační křivku získanou pro 10“3 mol/dm3 vinkristnAový roztok. Křivkr 2 dokládá tvorbu komplexu - mezi vápntatými ionty-r VCR tím, že ukazuje snížení koncentrrce volného vápenatého iontu vzhledem k přítomnost v^krist^u.
Nr záklsdě potenciometrických výsledků byl vypontán počet vrzeb vápenatých iontů v jedné molekule v^krist^u (ň) . MarXmální hodnotr získrná pro ή bylr 1, což ukazuje nr tvorbu komplexu s krncentrdčníá poměrem 1:1 Ca:VCR.
KKontantr strbility (betr) vypočtenr pro tento komplex z rovnovážných hodnot byle zjiStěne jrko log /Э « 3,27 - 0,1.
Obrázek 5 ukazuje hodnotu LL vypočtenou z potenciláátrických dat (bodů) r vypočítdnru počítačem nr záklrdě rovnovážné konstrnty (souvvsU čára). Dobrá shodr mm z i experimentálně strnovenou hod no tou - LL r hodnotou simulovrnou korumpu^em dokazuje korektnost výsledků.
ZZávslost uvedených mrkcí vedoucích ke vzniku kommlexu nr pH bylr zkoumánr měřeními ^proton^ní rovnováhy typu Calvin, studiem závvslosti pH nr polarlgrafeckéá chování soustsvy Zn-VCR r provedením studií potenciláánrieké koordinace vápenatého iontu v roztocích s různým pH.
žádný z těchto výzkumů neukázal, že pochody při tvorbě komplexu závisí nr pH v rozarhu
3,5 r 5,5. To dokazuje, že uvedené ionty (Zn2+, Cr 2+ r Mg2+) jsou koordinovány kyslíkovými donorovými rtomy v^krist^u, které nejsou protonovány v uvedeném rozsrhu pH.
Kovové komplexy lze izolovat r rnalyzovat v tuhém strvu.
Byly provedeny testy strbility mm^dou HPLC (USP III.p.1118), při nichž byl kontrolován obsrh skutečně složek. Narpíklrd v pří prdě VCR byly vzorky propuštěny sloupcem (250 x 4,6 mm) taplnβným nukleosilem 5 Cg (chro^pacM při rychlooti průtoku 2 ml/min.
Sluce by Ir provednta sm^t^íí vody r diethylíminu (pH 7,5) - r byl stanoven obsrh VCR při délce vlny 297 nm zr pomoci externích st^dr^ních vzorků obsah^ících síron v^krist^u podle USP osvědčovacího stdnddrdu ve vodném roztoku.
Ze tří skupin vzorků různého, původu byly provedeny zrychlené testy strbility, r to vzorek 1 byl připrdvlt podle přík^Cu 1 této přihlášky, vzorek 3 podle přík^Cu 1 belgického prtentového spisu-č. 897 280 r vzorek 2 byl tvořen prnpdráteá onkovin (Eli Lilly) jrko dosažitelný nr trhu. Vzorky byly udržovány při 75 °C po - dobu 5 r 10 dní. Výsledky testu jsou uvedeny v trbulce. 1.
Tabulka 1
Vzorek Obsah VCR Obsah VCR (%) při 75 °C Barva +*
č. (%) na za- po 5 dnech po 10 dnech po 5 dnech po 10 dnech čátku
| 1 | 100 | 82,6 | 69,6 | 2y | 3y |
| ( 2 1 . | 100 | 67,9 | 43,3 | 4y | 5y |
| 3 | 100 | 80,6 | 59,6 | 2 | 4 |
| y | y |
X ) viz: Cdorimetric Maaching Fluids, Vith Huunaaian Pharmaacoeia, English Edi.ti.on,
Vol. I. p. 328
2+
Z tabulky jasně vyplývá, že vzorek 1, připravený podle této přihlášky (VCR-Ca komppex), má značně lepší stálost než os statní dva vzorky obsahu jící VCR ve volné formě.
2+
Pro testy dlouhodobé stálosti bylo použito roztoku VCR-Ca komplexu připraveného podle příkladu 1. Do tří ampulí bylo dáno 5 ml shora uvedeného roztoku. Anpple byly uzavřeny za sterilních podmínek a udržovány při 5 °C po lě měěíců. Obsah VCR stanovený HPLC byl jak je uvedeno v tabulce 2/A. Z výsledků je zřejmé, že prakticky nedošlo k žádnému rozkladu.
Tabulka 2/A
Obsah VCR (»)
| na začátku | po 3 měěících po 6 měěících | po 9 měěících | po 12 měsících | ||||
| 100,8 | 100,9 | 100,2 | 100,5 | 98,7 | |||
| Postupem | v postatě | stejný jak shora uvedeno, | avšak za | pouHtí | lékovek | (normáání množ | |
| ství směsi) byly získány | následnici výsledky | (skladováno v · | chladničce při 2 | až 8 °C): | |||
| Tabulka | 2/B | ||||||
| Na začátku | Po | době, měsíců | |||||
| 3 | 6 | 9 | - 2 | ||||
| Obsah VCR (%) | 97,5 96,9 | 95, | 4 96,3 | 95,1 | |||
| Příbuzné | |||||||
| alkaloidy (%) | 1,9 2,5 | 3, | 0 2,8 | 3,1 |
1-1 ml dávky směsi roztoku připraveného podle příkladu 1 byly dis^ttriU^c^^^á^n^y . do 200 lékovek. Lékovky byly uzavřeny za sterilních podmínek a 100 z nich bylo přechováváno při 5 °C zatímco ostatních 100 lékovek bylo uchováváno při teplotě miítnooti po dobu 15 měěíců. Odaje o stálosti jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
| Doba skladování | Obsah VCR (%) při skladování | |
| při 5 °C | za teploty místnosti | |
| na'začátku | 100,0 | 100,0 |
| 1 měsíc | 98,0 ; | 98,4 |
| 2 měsíce | 100,4 | 96,4 |
| 3 měěíce | 100,4 | 98,4 |
pokračování tabulky
| Doba skladování | Obsah VCR (%) při skladování | |
| při 5 °C | za teploty místnooti | |
| 4 měěíce | 100,4 | 97,6 |
| 5 msíců | 98,7 | 102,8 |
| 6 měsíců | 99,4 | 100,3 |
| 7 měsíců | 100,3 | 98,3 |
| 8 měsíců | 100,2 | 96,7 |
| 10 mězíců | 99,2 | 94,3 |
| 12 měsíců | 98,3 | 91,7 |
| 15 měsíců | 98,1 | 85,5 |
Data uvedená v tabulce 3 ukazují, že při 5 °C nenastávala žádná dekompozice a při teplotě místnozti mohl být pozorován pouue. slabý úbytek VCR.
Expprimenttlní údaje jednoznačně potvrdily, že komplexy vzniklé mezi bis-indolovou .
sloučeninou a kovovým iontem mají vynnkaj±c.í stálost. Při skladovací teplotě 5 °C nenastávají žádné uměny v obsahu složek ani po době 2 let. Kromě toho lze roztoky obsahuuící uvedený komplex sterilizovat při 100 °C aniž by se aktivní složka rozkládala.
Vynález je blíže objasňován za pomoci následnících příkladů, které však vynález - nijak
| nezmerují. | |
| Příklad 1 | |
| Síran v^krist^u | 0,1 g |
| przpyl-p-hydrzxybetzoát | 0,02 g |
| kyselina octová (98%) | 0,025 g |
| aalciιmglukcntá. H jO | 0,05 g |
| octan sodný.l^O | 0,06 g |
| methyl-p-hydroxybenzoát | 0,13 g |
| ethancl (96%) . | 5,0 - g |
| maanttzl | 10,0 g |
| destiZovaná voda pro injekce do | 100,0 ml |
Uvedená mnnOztví maříte lu, kalciímglukonátu a zctanu sodného se rzzpuutí v aliavottí části destioované vody pro injekce, jež se předem odplyní a propláchne dusíkem. K tomuto roztoku se přidá kyselina octová. Propyl-p-hydroxybenzoát a meehyl-p-hydroxybetzzát se roipujltí v 96% ethanolu a pak smíchány s vodným roztokem.
Nakonec se v části dr8ti0ovaté vody rzzpuutí síran v^krist^u a přidá se k odstátním složkám. Objem roztoku se doplní na 100 ml. Roztok se homooertzuje, filtruje za sterilních podmínek a rozdělí do sterilních lékovek pod inertní ochrannou plynovou atmosférou a lékovky se uzavřou.
Příklad 2
| síran v^krist^u | 0,1 g |
| przpyl-p-hydrzxybrnzoát | 0,005 g |
| magnesiumglukznát | 0,045 g |
| kyselina octová (98%) | 0,025 g |
| octan sodný.3 H2O | 0,0256 g |
| meehy1-p-hydroxybenzoát | 0,05 g |
| marn^cZ | 5,0 g |
| ethanel (96%) | 5,0 g |
| destiZovaná veda pro injekce | de 100,0 ml |
Za použití uvedených složek se postupuje obdobně jako v příkladu 1, aby se získal vodný prostředek.
Příklad 3 síran vinkristinu kyselina octová (98%) octan sodný.3 HjO glukonát zinečnatý benzylalkohol ethanol mnnntol destilovaná voda pro injekce
| 0,1 | e |
| 0,025 e | |
| 0,06 e | |
| 0,049 g | |
| 0,9 | e |
| 5,0 | e |
| 15,0 | q |
| do 100,0 | o! |
V alikvotní části destilované vody, jež byla čerstvě zbavena plynu a promytá dusíkem, se rozpustí maanntol a glukonát zinečnatý. K tomuto roztoku se přidá ' kyselina octová a směs ethanolu a benzylaltaholu. Nakonec se přidá síran vinkristinu rozpuštěný v minimálním mdstvím deštUované vody k roztoku, jehož objem se potom doplní na 100 ml.
Hornogennzovaný roztok se potom podrobí sterilní filtrací, rozdělí do sterilních létavek pod ochrannou atmosférou inertního plynu a létavky se uzavřou.
Příklad 4
| síran vinkristinu | 0,1 e |
| propyl-p-hydroxybenz oá t | 0,005 e |
| kalciumaacett.H^O | 0,0222 e |
| kyselina octová (98%) | 0,025 e |
| octan sodný.3 HjO | 0,0256 e |
| mthyl-p-hydroxybenzoát | 0,05 e |
| ethanol (96%) | 5,0 e |
| manntol | 5,0 e |
| destilovaná voda pro injekce | do 100,0 ml |
S uvedenými složkami se postupuje stejně . jako v příkladě 1, čímž se získá vodný prostředek.
Příklad 5
| síran vinkristinu | * 0,1 e |
| kyselina octová (98%) | 0,025 e |
| octan sodný.3 HjO | 0,026 e |
| kalciímglukonát | 0,056 e |
| benzylalkohol | 0,9 e |
| B^bito! ' | 5,0 e |
| polyethylenel/tal 400 | 10,0 e |
| ěe8tilovnnt voda pro injekce | do 100,0 ml |
V alikvotní části destUované vody používané pro injekce, zbavené čerstvě plynu a propláchnuté dusíkem, se postupně rozpuutí sorbitol a potom kalciumglukonát. K tomuto roztoku se přidá kyselina octová a směs benzylaltaholu a polyethylenglytalu 400. Potom se k roztoku přimíchá síran vinkristinu rozpuštěný v minimálním юоЫу! destUované vody a vzniklý Roztok se doplní na konečný objem, hn^c^oenns^x^^je a filtruje za sterilních podmínek. Sterilní roztok se rozdělí do sterilních létavek pod ochrannou atmosférou inertního plynu a létavky se uzavřou.
Přiklaď б
| síran vinbla8tinu | 0,1 g |
| propyl-p-hydroxybenzoát | 0,005 g |
| kalciumacetát.H20 | 0,023 g |
| kyselina octová (98%) | 0,049 g |
| natriumacetát.3 H20 | 0,049 g |
| methyl-p-hydroxybenzoát | 0,05 g |
| ethanol (96%) | 5,0 g |
| mannitol | 5,0 g |
| destilovaná voda pro injekce | (do 100,0 ml |
S uvedenými složkami se postupuje obdobně ku.
jako v příkladě 1 za vzniku vodného prostředPříklad 7
| síran vinkristinu | ‘ 0,1 g |
| propyl-p-hydroxybenzoát | 0,02 g |
| kyselina octová (98%) | 0,025 g |
| síran zinečnatý | 0,033 g |
| natriumacetát.3 H2O | 0,06 g |
| methyl-p-hydroxybenzoát | 0,13 g |
| ethanol (96%) | 5,0 g |
| mannitol | 10,0 g |
| destilovaná voda pro injekce | do 100,0 ml |
S uvedenými složkami se postupuje obdobně jako v příkladě za vzniku vodného prostředku.
Claims (4)
- Způsob výroby farmaceuticky vhodných kovových komplexů bis-indolové sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! znamená methylovou skupinu,R je atom vodíku,R je hydroxylová skupina, nebo
- 2 3R a R tvoří společně valenční vazbu,R je hydroxylová skupina nebo acetoxyskupina aR5 znamená methoxyskupinu nebo aminoskupinu, nebo r! znamená formylovou skupinu,R je atom vodíku,R3 je hydroxyl, nebo2 3R a R tvoří společně epoxyskupinu,R znamená atom vodíku nebo acetoxyskupinu aR5 je methoxyskupina, a popřípadě stálých vodných farmaceutických směsí obsahujících uvedený kovový komplex, vyznačující se tím, že se roztok bis-indolové sloučeniny obecného vzorce I, kde R^, R2,
- 3 4 5R , R a R mají shora uvedený význam, nebo její farmaceuticky vhodné soli nechá reagovat ve vodném prostředí s netoxickou, vodorozpustnou solí zinku, vápníku nebo hořčíku, v množství postačujícím к získání molárního poměru kovu к bis-indolové sloučenině alespoň 1:1, při pH 3,0 až 6,0, popřípadě v přítomnosti nebo s následným přidáním obvyklého farmaceutického nosiče a/nebo další přísady, anebo se popřípadě získaný kovový komplex izoluje.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako bis-indolové sloučeniny obecného vzorce I používá vinkristinu nebo vinblastinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.3. Způsob podle bodu 1 nebo bodu 2, vyznačující se tím, že se jako soli zinku, vápníku nebo magnesia používá acetátové nebo glukonátové soli.
- 4. Způsob výroby kovových komplexů bis-indolové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém r\ R2, R3, R4 a r5 mají význam uvedený v bodě 1, vyznačující se tím, že se bis-indolová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty shora uvedený význam,· nebo její sůl nechá reagovat s vodorozpustnou solí zinku, vápníku nebo magnesia v množství postačujícím к získání molárního poměru kovu к bis-indolové sloučenině alespoň 1:1, ve vodném prostředí při pH 3,0 až 6,0 a vzniklý komplex se izoluje o sobě známým způsobem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843861A HU195513B (en) | 1984-10-16 | 1984-10-16 | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251798B2 true CS251798B2 (en) | 1987-08-13 |
Family
ID=10965811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857387A CS251798B2 (en) | 1984-10-16 | 1985-10-16 | Method of bis-indole compound's pharmaceutically suitable metallic complexes production |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684638A (cs) |
| JP (1) | JPS61106584A (cs) |
| CN (1) | CN1007958B (cs) |
| AT (1) | AT389996B (cs) |
| AU (1) | AU580342B2 (cs) |
| BE (1) | BE903447A (cs) |
| CA (1) | CA1272192A (cs) |
| CH (1) | CH667459A5 (cs) |
| CS (1) | CS251798B2 (cs) |
| DD (1) | DD239207A5 (cs) |
| DE (1) | DE3536745A1 (cs) |
| DK (1) | DK169972B1 (cs) |
| ES (1) | ES8701185A1 (cs) |
| FI (1) | FI84134C (cs) |
| FR (1) | FR2571724B1 (cs) |
| GB (1) | GB2165540B (cs) |
| GR (1) | GR852510B (cs) |
| HU (1) | HU195513B (cs) |
| IE (1) | IE58467B1 (cs) |
| IL (1) | IL76719A (cs) |
| IN (1) | IN162910B (cs) |
| IT (1) | IT1186776B (cs) |
| LT (1) | LT2203B (cs) |
| LU (1) | LU86115A1 (cs) |
| LV (1) | LV5175A3 (cs) |
| NL (1) | NL192779C (cs) |
| SE (1) | SE466017B (cs) |
| SU (1) | SU1706372A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA857905B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1341262C (en) * | 1987-08-06 | 2001-06-26 | Camille A. Boulet | A new process of the synthesis of 3',4'-anhydrovinblastine, vinblastine and vincristine |
| US5170515A (en) * | 1987-09-16 | 1992-12-15 | Toto Ltd. | Water closet |
| FR2623089B1 (fr) * | 1987-11-13 | 1990-04-27 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique pour l'administration parenterale de navelbine |
| HU204995B (en) * | 1989-11-07 | 1992-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| WO2007047951A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | University Of South Florida | Molecular delivery to cells using aspirin-related compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE595570C (de) * | 1932-10-07 | 1934-04-16 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung waesseriger Loesungen von Schwermetallverbindungen der aromatischen Halogenylsulfamide |
| US3426024A (en) * | 1967-11-17 | 1969-02-04 | Vanderbilt Co R T | Amine complexes of zinc salts of chlorinated thiobisphenols |
| DE2502932C2 (de) * | 1975-01-24 | 1985-04-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Metallkomplexe von N-Trityl-azolen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| FR2349335A1 (fr) * | 1976-04-28 | 1977-11-25 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Complexes d'alcaloides bis-indoliques du type vinblastine avec la tubuline, leur procede d'obtention et leur utilisation |
| EP0004770B1 (en) * | 1978-04-11 | 1984-06-13 | Efamol Limited | Pharmaceutical and dietary composition comprising gamma-linolenic acids |
| DE3261761D1 (en) * | 1981-07-14 | 1985-02-14 | Efamol Ltd | Pharmaceutical and dietary composition when used for enhancement of 1-series pg production |
| IT1170152B (it) * | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
-
1984
- 1984-10-16 HU HU843861A patent/HU195513B/hu unknown
-
1985
- 1985-08-15 FI FI853123A patent/FI84134C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-13 JP JP60201957A patent/JPS61106584A/ja active Granted
- 1985-09-26 CN CN85107053A patent/CN1007958B/zh not_active Expired
- 1985-09-27 CH CH4203/85A patent/CH667459A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 US US06/782,492 patent/US4684638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-14 IE IE253185A patent/IE58467B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 CA CA000492974A patent/CA1272192A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-15 AU AU48714/85A patent/AU580342B2/en not_active Ceased
- 1985-10-15 AT AT0297985A patent/AT389996B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 GB GB08525360A patent/GB2165540B/en not_active Expired
- 1985-10-15 ZA ZA857905A patent/ZA857905B/xx unknown
- 1985-10-15 IL IL76719A patent/IL76719A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 DE DE19853536745 patent/DE3536745A1/de active Granted
- 1985-10-15 IN IN730/CAL/85A patent/IN162910B/en unknown
- 1985-10-15 DD DD85281749A patent/DD239207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 SU SU853963551A patent/SU1706372A3/ru active
- 1985-10-15 BE BE0/215727A patent/BE903447A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 NL NL8502821A patent/NL192779C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 FR FR8515254A patent/FR2571724B1/fr not_active Expired
- 1985-10-15 ES ES547862A patent/ES8701185A1/es not_active Expired
- 1985-10-15 DK DK472085A patent/DK169972B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 SE SE8504786A patent/SE466017B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 LU LU86115A patent/LU86115A1/de unknown
- 1985-10-15 IT IT22482/85A patent/IT1186776B/it active
- 1985-10-16 CS CS857387A patent/CS251798B2/cs unknown
- 1985-10-16 GR GR852510A patent/GR852510B/el unknown
-
1993
- 1993-01-18 LV LV930046A patent/LV5175A3/xx unknown
- 1993-08-13 LT LTRP858A patent/LT2203B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2468916C (en) | A stable oxaliplatin solution formulation | |
| CN114126596A (zh) | 用于皮下注射的氯胺酮制剂 | |
| CN106963759B (zh) | 用于治疗过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的包含3-奎宁环酮衍生物的水溶液 | |
| JPS5896031A (ja) | 放射性診断剤およびその製造用組成物 | |
| JP2023551145A (ja) | 医薬化合物の錯化剤塩製剤 | |
| CS251798B2 (en) | Method of bis-indole compound's pharmaceutically suitable metallic complexes production | |
| CN101621997A (zh) | 医药组合物 | |
| JPWO2008152764A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| CN100516208C (zh) | 卵磷脂化超氧化物歧化酶组合物及其制备方法 | |
| JP3042702B2 (ja) | 注射用溶液及びその調製方法 | |
| JP2001163776A (ja) | 安定化された液剤 | |
| JPS61180771A (ja) | 安定な抗バクテリア剤水溶液 | |
| JP2023539699A (ja) | 糖尿病を治療するためのイオン性液体製剤 | |
| WO2019131998A1 (ja) | アスタチン溶液及びその製造方法 | |
| CZ300664B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
| KR20220062368A (ko) | p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법 | |
| CN114569545B (zh) | 一种稳定的米托蒽醌制剂 | |
| US20240376155A1 (en) | Novel compounds and compositions for targeted therapy of renal cancers | |
| US3865940A (en) | Pharmaceutical preparation | |
| KR20250070034A (ko) | 오렐라닌 제제 | |
| JPH0460974B2 (cs) | ||
| JPH05262650A (ja) | 安定な注射用組成物 | |
| JPH0433767B2 (cs) |