CN85107053A - 制备双吲哚金属络合物及含这种金属络合物组分的药用水溶液的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明关于以治疗有效量的双吲哚化合物与二价或高价金属离子形成的药用络合物为活性成分的新药物溶液及该络合物；还涉及制备双吲哚药用金属络合物和含该络合物的选择稳定的、药物溶液的方法，该方法是将双吲哚化合物或其药用盐与无毒的二价或高价金属水溶盐在pH值为3.0-6.0的水介质中反应，反应可在常规药物载体和/或其它添加剂存在下进行，或随后加入。如需要，可分离络合物。该方法制备的药用溶液的稳定性显著增加。
Description
本发明是关于含有双吲哚骨架的化合物或其药用盐的新型的在水介质中稳定的药物组合物。更具体地说，本发明是关于含有金属络合物形式的双吲哚化合物的药物组合物。与单独含双吲哚化合物的组合物相比，络合物增强了其在水介质中的稳定性。本发明还提供了制备该络合物组成的方法。另外本发明还涉及新型的，药用的双吲哚金属络合物及其制备方法。
最早人们知道的双吲哚骨架的化合物是存在于夹竹桃科长春花属(林奈)植物(vinca rosea L Plant)中的生物碱。从该植物中最先分离出长春花碱(VLB)(见美国专利3,097,137号说明书)；其后分离出长春新碱(VCR)和长春素(Leu)(见美国专利3,205,220号和3,370,570号说明书)。由于其中有些生物碱显示出极好的抗肿瘤作用，所以制备了一些人工合成的改进的衍生物。
已知的吲哚-二氢吲哚化合物成功地应用于肿瘤治疗方面，其结构可用通式(I)表示。
通式(I)包括两组已知的抗肿瘤试剂基团，其一中R1代表甲基，其二中R2代表甲酰基。
因此，在前者情况下，取代基的含义如下：
R1代表甲基，
R2是氢原子，
R3是羟基或R2和R3一起形成一个价键，
R4是羟基或己酸基，
R5代表甲氧基或氨基。
在后者情况下，取代基含义如下：
R1代表甲酰基，
R2是氢原子，
R3是羟基，或R2和R3一起形成环氧基，
R4代表氢原子或乙酰基，
R5是甲氧基
当通式中R1为甲基时，该式所包含的较好化合物如下：长春花碱(VLB)，其结构相应于通式(I)，式中：
R2是氢原子，
R3是羟基，
R4是乙酸基，
R5是甲氧基，并且在骨架20′位上的羟基为β-构型，乙基为α-构型；长春西定，其结构相应于通式(I)，式中：
R2、R3、R4和R5的含义与VLB的情况一样，但是在骨架20′
位上的羟基为α-构型，乙基为β-构型；15′，20′-脱水-长春花碱，其结构相应于通式(I)，式中：
R2和R3一起形成价键，
R4是乙酸基，
R5是甲氧基；去乙酰长春酰胺(vindesine)，其结构相应于通式(I)，式中：
R2是氢原子，
R3是羟基，
R4是羟基，
R5是氨基，并且在20′位上的羟基为β-构型，乙基为α-构型；R1为甲酰基时，通式(I)包括的较好的化合物如下：长春新碱(VCR)，其结构相应于通式(I)，式中：
R2是氢原子，
R3是羟基，
R4是乙酸基，
R5是甲氧基，并且在20′位上的羟基为β-构型，乙基为α-构型；N-去甲基-N-甲酰基-长春素，其结构相应于通式(I)，式中：
R2和R3一起形成α-α氧桥，
R4是乙酸基，
R5是甲氧基，并且在20′位上的乙基为β-构型：17-去乙酸基-长春新碱(17-desacetpxy-vincristine)，其结构相应于通式(I)，式中：
R4是氢原子，其它取代基的情况与VCR的情况相同；15′、20′-脱水-长春花碱，其结构相应于通式(I)，式中：
R2和R3一起形成价键，
R4是乙酸，
R5是甲氧基；
双吲哚化合物一般静脉输给肿瘤病人。这样，活性化合物应制成能直接输给病人的稳定溶液形成(即注射液或输液)。然而，由于在水溶液中二聚吲哚化合物稳定性不够，所以直到最近，还没有什么希望获得一种能直接使用的配方。这三种双吲哚化合物，即：长春新碱、长春花碱和去乙酰长春酰胺(Vindesine)在临床使用中一般分装在两个安培中，一个装冷冻干燥的活性成分(粉剂安培)，另一个装无菌溶剂(溶剂安培)，在使用前溶解活性成分。然而双安培包装有若干个缺点。首先，冷冻干燥费用很高，其次溶解冷冻干燥的药品时，要遵守特准的消毒标准和无热原标准，以避免用药中发生危险
比利时897,280号专利说明书公开了一种制备长春花二聚物的改进方法。根据该方法，用溶解含长春花二聚物的可药用盐，再在溶液中加入多羟基化合物、乙酸盐缓冲剂(以使溶液的PH值保持在3至5之间)和抑菌剂的方法，制备含长春花二聚物的药物组分的水溶液。该专利没有叙述储存稳定试验，仅简单地说如果药品保存在5℃下9个月后，还能保留94-99％的原活性成分含量。同时，单安培长春花碱组分的药物也已上市，该药物在5℃储存温度下，可保证一年的储存稳定性。
我们的目的是提供优于已知的二聚吲哚化合物配方的配方，即，既使在室温下也能长时间稳定储存的二聚吲哚化合物配方。
现已发现，双吲哚化合物及其酸加成盐都易于同二价的或高价的能形成络合的金属离子形成金属络合物，这样获得的络合物在PH值3-6范围内，在水介质中显示出极好的稳定性能。
本发明提供了制备可药用双吲哚金属络合物和含该金属络合物的稳定或不稳定药用水溶液的方法。该方法是在常规药物载体和/或其它添加物存在下，将双吲哚化合物或其可供药用的盐与能络合的、无毒的水溶性的金属盐在PH值为3.0-6.0之间，在水介质中进行络合反应，或是在反应之后加入常规药物载体和/或其它添加剂。或如果需要，将所得金属络合物分离出来。
这些新颖络合物以及这些新配方都在本发明范围之内。
迄今为止，只介绍过两种以双吲哚生物碱形成的络合物。加拿大99：140214s(1983)号专利介绍过20′-脱氧-长春花碱的N-2′-甲硼烷络合物及其结构分析。比利时854,053号专利说明书介绍了一种比游离生物碱活性更好的长春花碱类生物碱的微管蛋白(Tubuline)络合物。微管蛋白是一种高分子量的蛋白，据该文献介绍，在PH值为6.6-7.6条件下，微管蛋白以长春花碱或类似的碱形成络合物。然而，文献却未提到任何这些已知络合物在水溶液中的稳定性。
按照本发明的方法，络合物的形成发生在双吲哚化合物或其盐和二价或高价能络合的金属水溶盐之间。络合反应在PH值3-6的水溶液中完成，如果需要，可用已知方式从溶液中回收形成的络合物。
认为适合形成可药用络合物的金属离子的例子有锌离子(II)镁离子(II)钙离子(II)、钴离子(II)、铁离子(II)或镍离子(II)。这些金属离子的盐，例如与诸如甲酸盐和乙酸盐之类的饱和的一价羧酸盐阴离子形成的盐；或与诸如葡糖酸盐、乙酰丙酸盐、乳糖酸盐(lactobiona-te)之类的带有6个碳原子的含氧羧酸盐阳离子形成的盐；或与诸如蔗糖之类的双糖以及与诸如硫酸盐和氯化物之类的无机阴离子形成的盐都是可用的。最优选的金属离子是锌(II)、镁(II)和钙(II)离子，使用时以葡糖酸盐过乙酸盐较为可取。
用适宜的缓冲剂调节PH值Pt 3.0-6.0范围之内。以用乙酸钠和醋酸混合物而成的乙酸盐缓冲剂为好，它能在络合过程中保持所需要的PH值
如果制备即可注射使用的溶液，使用双吲哚化合物的药用的，有治疗效果的浓度的盐。依照有效剂量和各个双吲哚化合物的治疗宽度，各种活性成分的浓度都不同。一般来说，应用0.01-10毫克/毫升的浓度，较合适的浓度是0.1-10毫克/毫升，最合适的浓度为0.5-1.0毫克/毫升。通式(I)(式中R1代表甲酰基)所表示的一组双吲哚化合物，例如长春新碱或类似的生物碱，所用的有效剂量要比通式(I)(式中R1代表甲基)所表示的另一组化合物，例如长春花碱和类似的生物碱，低。所以，一般来讲，长春新碱类化合物使用的长春花碱类生物碱低的浓度。
平衡分析这个体系，表示在上述条件下，络合物中的双吲哚成分和和金属离子绝大多数情况下呈1∶1克分子比率。基于使络合物恒定不变的考虑，应使用略超过双吲哚化合物克分子的金属成分，以避免络合不充分。例如，在1毫克的长春花碱硫酸盐中应加入41-100微克的Ca2+，一般以50微克钙离子为好，或25-55微克Mg2+，较为合适的是26-28微克镁离子；或66-140微克Zn2+，通常是加70微克锌离子。
注射液用己糖或己糖醇，例如葡萄糖，甘露糖醇和麦芽糖，进行等渗处理。等渗剂实际用量可用等渗压的方法测定。
该溶液可含诸如乙醇或较高分子量的乙二醇醚(聚二醇)之类的辅助溶剂。组合物中，乙醇和乙二醇醚的较好的含量分别为4-8％和5-15％。
稳定的，成品注射溶液还可含有便于使用浓度的通常用作防腐剂，例如，用苄基乙醇，尼泊金A、尼泊金M，对羧苯甲酸丙酯(Propyeparaben)或它们的混合物(尼泊金A混合物pipacombine)。
作为抗氧化剂，例如，可以使用0.02-0.15％浓度的，最好0.05％浓度的焦硫酸钠或焦硫酸钾(Sodiumr or Potassium pyrosul phite)。
该稳定溶液的PH值应调节在3.0-6.0之间，较为合适的范围是3.5-5.0之间。在长春新碱的情况下，PH值以美国药典XX批准的4.5为好。在金属盐的存在下，所需要的PH值是易于保持的。
按照本发明的一个较好的实施方案，用足量络合的金属盐可与或不与使于使用的添加剂，例如：等渗剂、辅助溶剂、缓冲剂、防腐剂和抗氧化剂，一起溶于无热原的消毒蒸馏水中，在所得溶液中加入需要的双吲哚化合物水溶液。将溶液体积制备到含抑菌水剂在内的注射用所规定的体积，匀化处理，过滤消毒，在惰性气体保护下分装入无菌管瓶。
长春新碱和某些金属离子，例如锌、钙和镁离子之间的相互作用关系，用极谱和电势平衡测定法进行，研究。
为了研究长春新碱(VCR)与锌之间的相互作用关系，制备一系列样品，各个样品都含恒量的锌离子(10-4摩尔/dm3)和变量的硫酸盐形成的长春新碱，其量变化在10-3-10-5摩尔VCR/dm3范围内。用醋酸-0.15摩尔/dm3浓度的乙酸钠缓冲剂(下面简称为缓冲溶剂，将这些溶液的PH值调到5.5。
极谱分析这些样品。在图1中表示出3种特性极谱图。
极谱图A是从含10-4摩尔/dm3氯化锌的缓冲剂中测定的。
极谱图B是从含10-4摩尔/dm3氯化锌和5×10-4摩尔VCR/dm3的缓冲剂中测定的。
极谱图C是从氯化锌和VCR的浓度都是10-4摩尔/dm3的缓冲剂中测定的。
该曲线解释于下：当长春新碱超量时，极谱图中未出现锌泼。这表明形成了高稳定性的锌络合物。在长春新碱与锌的克分子比大约为1∶1时，刚好在催化氢气波引起的去极化作用之前记录到表示极谱锌波最初出现的波动。继续降低长春新碱的浓度而使锌波增强；当长春新碱的浓度降低到2.5×10-5摩尔/dm3或比值以下，波纹的形状及半波电势不再改变，与游离锌离子的情况相同。
上述结果证明，当锌离子和长春新碱的克分子的率平衡在1∶1时，它们之间形成了稳定络合物。
间接研究了长春新碱与钙离子或镁离子之间相互关系，即，研究上述金属离子在VCR-锌系统的极谱性质上的作用。更具体说，即在含1∶1克分子比率(在极谱图中刚刚显示出锌存在的信号时)的长春新碱和锌溶液中，逐步增加氯化钙或氯化镁的量。
钙离子的作用示于图2，图中极谱图A是从含10-4摩尔/dm3氯化锌和10-4摩尔/dm3长春新碱的缓冲溶液中测定的。
极谱图B是从溶有10-4摩尔/dm3氯化锌和5摩尔/dm3氯化钙的缓冲溶液中测定的。
极谱图C是从含5摩尔/dm3氯化钙、10-4摩尔/dm3氯化锌和10-4摩尔/dm3长春新碱的缓冲溶液中记录的。
镁离子的作用示于图3，图中极谱图A与图2相同，极谱图B和极谱图C是从含5摩尔/dm3氯化镁而不是氯的钙和与图2情况相同的其它成分的缓冲溶液中记录的。
这两个数据都表明无论是增加钙离子的浓度还是增加镁离子浓度都使得游离锌离子的极谱波特征有所发展。当在所有极谱图中达到5摩尔/dm钙离子或镁离子浓度时，记录到完全相同的特征的锌波〔在半波电势和限制(散射)电流(Limiting/diffusion/current)的条件下都与游离锌离子的波纹相同〕，这表面钙离子或镁离子能使锌离子从络合物中游离出来。由于要完全置换锌需要大约50,000倍的钙离子镁离子，所以估计锌-长春新碱络合物比长春新碱与钙或镁形成的络合物的稳定性高4.5-5个数量级。
钙离子与长春新碱配位体反应生成的络合物的稳定性常数是用电势平衡测量法测定的。
母体物质长春新碱硫酸盐中的硫酸盐被氯化物离子替换，采用这种方法生产的长春新碱氯化物作进一步的平衡研究。
用VCR浓度为5×10-4摩尔/dm3到2×10-3摩尔/dm3的长春新碱氯化物制备PH为5.5的水溶液。任何一次测定的VCR浓度都保持在恒定水平上。在溶液中加入硝酸钠，将溶液的离子强度(ion-strength)调节到1.0，以使活性系数(activity coefficients)保持在恒定的水平上。
使用计算机控制的电势滴定仪，在25℃下，采用0.1摩尔/dm3氯化钙标准溶液，并且使用特殊钙离子选择薄膜电极(见DD146,101)和Ag/AgCl参考电极(Radel Ris o P0820 P型)滴定VCR溶液。氯化钙标准溶液的浓度用络合滴定(Complexemetric tritration)法控制。
电极电势值与钙离子浓度关系的典型图性示于图4中(PCa＝Log〔ca2+〕，图中曲线l仪表电极的较准曲线，曲线2表示所得到的10-3摩尔/dm3长春新碱溶液的滴定曲线。曲线2显示出由于长春新碱的存在，游离钙离子浓度降低，从而证实，在钙离子与长春新碱之间形成了络合物。
基于电势测量结果，计算被一个长春新碱分子(
n)连接的钙离于数，测定
n所得到的最大值为1，这表明形成了钙∶长春新碱浓度比为l∶l的络合物。从平衡数据测算络合物的稳定常数(B)，结果为Log＝3.27±0.1。
图5显示的是基于平衡常数(连续线)所测算的
n值和电势数据(点)测算的
n值。试验测定的
n值与计算机模拟的
n值刚好吻合，证实结果是正确的。
通过卡尔维恩式去质子化平衡测定；(Calvinty Re deprotonat ion equilibrium measurements)锌-长春新碱体系极谱变化与PH值的依赖关系的分析和在不同PH值溶液中钙离子电势调整情况的试验对所提到，的络合物生成反应与PH值的依赖关系进行了研究。这两项研究都末表明在PH值为3.5-5.5之间时，络合过程对PH值有什么依赖关系。这证实上述离予(Zn2+，Ca2+，Mg2+)在上述PH值范围内被未质子化的长春新碱的给电子的氧原子调整了。
可以分离出金属络合物并在固态下进行分析。
控制实际的活性成分含量的稳定性实验是用高效色谱(HPLC)法(美国药典XX I1118)进行的。例如，在测定长春新碱时，样品通过填有全多孔硅胶型阴离子交换剂5 C8(chrompack)的柱(250×4.6毫米)，流速2毫升/分。用甲醇，水和二乙基酰氨(diethylamine)(PH值7.5)的混合液洗脱。借助在水溶液中含有长春新碱硫酸盐的标准外部样品(美国药典参考标准)在297nm波长处测定长春新碱的含量。
在不同来源的三组样品中进行加速稳定试验，具体说样品1是按本申请实施例1的方法制备的，样品3是按比利时897,280号专利的实施例1的方法制备的，样品2是市场上可买到的昂科维恩(艾里·里利)〔oncovin(Elililly)〕。各样品在75℃温度下保持5-10天。试验结果示于表1中。
表1样品号 VCR的初始 在75℃下 颜色*
含量(％) VCRhl含量(％)
5天后 10天后 5天后 10天后
1 100 82.6 69.6 2Y 3Y
2 100 67.9 43.3 4Y 5Y
3 100 80.6 59.6 2y 4y
*参见：匈牙利药物大全第六卷中比色匹配液章节，英文版卷I，328页(Colorimetric Matching Fluids，V Ith Hungarian pharmaco peia，English Edition Vol I.P.328)
从表中即可一目了然，按本申请方法制备的样品1(VCR-Ca2+络合物)显示出比其它两种含游离的长春新碱的样品的稳定性好得多。
长期稳定性试验所采用的是按实施例1方法制备的VCR-Ca2+络合物的溶液。在3只5毫升的安培中注入上述溶液。在无菌条件下将安培封口，在5℃温度下保存12个月。用高效色谱(HPLC)法测定长春新碱含量，结果列于表2/A中看结果即可一了然，基本上未发生分解。
表2/A
VCR含量(％)
开始 3个月后 6个月后 9个月后 12个月后
100.8 100.9 100.2 100.5 98.7
基本按照上述方法只是使用管形瓶(正常批量)，得到下列结果(储存：冰箱，2-8℃下)：
表2/A
开始 3个月后 6个月后 9个月后 12个月后VCR含量(％) 97.5 96.9 95.4 96.3 95.1相关生物碱(％) 1.9 2.5 3.0 2.8 3.1
将按实施例1方法制备的一批溶液按每次1毫升的量分注于200个管瓶中。在无菌条件下将管瓶封口，100个管瓶储存在5℃下而另100个储存在室温下，储存15个月。稳定性数据列于表3中。
表3
储存时间 VCR含量(％)
储存在5℃下 储存在室温下
零时 100.0 100.0
1个月 98.0 98.4
2个月 100.4 96.4
3个月 100.4 98.4
4个月 100.4 97.6
5个月 98.7 102.8
6个月 99.4 100.3
7个月 100.3 98.3
8个月 100.2 96.7
10个月 99.2 94.3
12个月 98.3 91.7
15个月 98.1 85.5
收集在表3中的数据表明在5℃下不发生分解，在室温下长春新碱的含量仅略有下降。
试验数据勿庸置疑地证实在双吲哚化合物和金属离子之间形成的络合物具有极好的稳定性。在5℃的储存温度下，甚至储存2年都不会发生成分含量的改变。此外，含有该络合物的溶液可在100℃下消毒，而不会分解活性成分。
借助下列非限制性实施例详述本发明。
实施例1
长春新碱硫酸盐 0.1克
对羟基苯甲酸丙酯(propyl p-hydroxyen zoate) 0.02克
醋酸(98％) 0.025克
葡糖酸钙·H2O 0.05克
乙酸钠·3 H2O 0.06克
对羟基苯甲酸甲酯 0.13克
甲醇(96％) 5.0克
甘露糖醇 10.0克
注射用蒸馏水 可达100.0毫升
上述量的甘露糖醇、葡糖酸钙和乙酸钾溶于事先抽气、充氮、等份的注射用蒸馏水。在该溶液中加入醋酸。将对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯溶于96％的甲醇之中，然后与水溶液混合。最后将长春新碱酸盐溶于部分蒸馏水，再加到其它组分之中，使溶液体积达到100毫升。将溶液匀化处理，在无菌条件下过滤，在惰性气体保护下分装入无菌管瓶，将管瓶封口。
实施例2
长春新碱硫酸盐 0.1克
对羟基苯甲酸丙酯 0.005克
葡糖酸镁 0.045克
醋酸(98％) 0.025克
乙酸钠·3 H20 0.0256克
对羟基苯甲酸甲酯 0.05克
甘露糖醇 5.0克
乙醇(96％) 5.0克
注射用蒸馏水 可达100.0毫升
采用上述成分，按实施例1类似的方法操作，得到配制水溶液。
实施例3
长春新碱硫酸盐 0.1克
醋酸(98％) 0.025克
乙酸钾·3 H2O 0.06克
葡糖酸锌 0.049克
苄基醇 0.9克
乙醇 5.0克
甘露糖醇 15.0克
注射用蒸馏水 可达100.0毫升
在预先抽气、充氮、等量的注射用蒸馏水中溶解甘露糖醇和葡糖酸锌。在该溶液中加入醋酸和乙醇与苄基醇的混合物。最后将溶解于最低限量蒸馏水中的长春新碱酸盐加入溶液中，将溶液体积配到100毫升。经过匀化处理的溶液在无菌条件下过滤，在惰性气体保护下分装入无菌管瓶，将管瓶封口。
实施例4
长春新碱硫酸盐 0.1克
对羟基苯甲酸丙酯 0.005克
乙酸钙·H20 0.0222克
醋酸(98％) 0.025克
乙酸钠·3 H2O 0.0256克
对羟基苯甲酸甲酯 0.05克
乙醇(96％) 5.0克
甘露糖醇 5.0克
注射用蒸馏水 可达100.0毫升
用上述成分，按实施例1的方法操作，得到配制水溶液。
实施例5
长春新碱硫酸盐 0.1克
醋酸(98％) 0.025克
乙酸钠·3 H2O 0.026克
葡糖酸钙 0.056克
苄醇 0.9克
山梨醇 5.0克
聚乙烯醇400 10.0克
注射用蒸馏水 可达100.0毫升
按顺序将山梨醇和葡糖酸钙溶于刚抽气、充氮、等量的注射蒸馏水中。在该溶液中加入醋酸和苄醇与聚乙烯醇400的混合物。然后将溶于最低限量蒸馏水中的的长春新碱硫酸盐加入该溶液中，将其配到规定的体积，匀化，在无菌条件下过滤。在惰性气体保护下将无菌溶液分装入无菌管瓶，将管瓶封口。
实施例6
长春新碱硫酸盐 0.1克
对羟基苯甲酸丙酯 0.005克
乙酸钙·H2O 0.023克
醋酸(98％) 0.049克
乙酸钠·3 H2O 0.049克
对羟基苯甲酸甲酯 0.05克
乙醇(96％) 5.0克
甘露糖醇 5.0克
注射用蒸馏水 可达100.0毫升
用上述成分，按实施例1的方法操作，得到配制水溶液。
实施例7
长春新碱硫酸盐 0.1克
对羟基苯甲酸丙酯 0.02克
醋酸(98％) 0.025克
硫酸锌 0.033克
乙酸钠·3 H2O 0.06克
对羟基苯甲酸甲酯 0.13克
乙醇(96％) 5.0克
甘露糖醇 10.0克
注射用蒸馏水 可达100.0毫升
用上述成分，按类似实施例1的程序操作，得到配制好的水溶液。
Claims (9)
1.制备可药用的双吲哚金属络合物和含这种金属络合物的、稳定的或不稳定的药用组合水溶液的方法，其中双吲哚化合物溶液或其可药用盐溶液与二价或高价的，可络合的无毒水溶性的金属盐在PH值为3.0-0之间的水介质中进行络合反应，反应可任意选择在常规药物载体和/或其它添加剂存在下进行，或在反应后加入常规药物载体和/或其它添加剂。如果需要可将形成的金属络合物分离出来。
2.权利要求1所述的方法，其中无毒的二价或高价金属离子的数量要足以双吲哚化合物与金属的克分子比达到大约1∶1。
3.权利要求1或2所要求的方法，其中所用的双吲哚化合物是通式(I)所表示的化合物。
式中：
R1 代表甲基，
R2 是氢，
R3 是羟基，或R2和R3一起形成一个价键，
R4 是羟基或乙酸基，
R5 代表甲氧基或氨基，或
R1 代表甲酰基，
R2 是氢，
R3 是羟基，或R2和R3一起形成桥氧基，
R4 代表氢或乙酸基，
R5 是甲氧基。
4.权利要求3所要求的方法，其中通式(I)所表示的双吲哚化合物是长春新碱或长春花城或它们的可药用盐。
5.权利要求1所要求的方法，其中无毒的、能络合的二价或高价金属离子是锌(II)离子、钙(II)离子或镁(II)离子。
6.权利要求5所要求的方法，其中锌(II)离子、钙(II)离子或镁(II)离子用作乙酸盐或葡糖酸盐。
7.制备双吲哚金属络合物的方法，其中将双吲哚化合物或其盐与能络合的、二价或高价的水溶性的金属盐在PH值为3.0-6.0的水介质中进行络合反应，并且用本身已知的方法来分离形成的络合物。
8.权利要求1所述之方法，用该方法制备稳定的药物水溶液，该溶液含治疗有效剂量的双吲哚化合物与二价或高价金属形成的药用络合物作为其活性成分。
9.权利要求1所要求的方法，该方法基本上如上文以及实施例所述。
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