UA73281C2 - Antitumor pharmaceutical composition based on carboplatin - Google Patents
Antitumor pharmaceutical composition based on carboplatin Download PDFInfo
- Publication number
- UA73281C2 UA73281C2 UA2001021022A UA2001021022A UA73281C2 UA 73281 C2 UA73281 C2 UA 73281C2 UA 2001021022 A UA2001021022 A UA 2001021022A UA 2001021022 A UA2001021022 A UA 2001021022A UA 73281 C2 UA73281 C2 UA 73281C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- carboplatin
- cyclobutanedicarboxylic acid
- pharmaceutical composition
- concentration
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 title 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- -1 carboplatin monohydrate Chemical class 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/0091—Complexes with metal-heteroatom-bonds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується фармацевтичної композиції протипухлинної дії на основі карбоплатину, яка включає у 2 себе водний розчин карбоплатину з умістом карбоплатину від 1 до 20мг/мл.
Карбоплатин (цисдіамін-1,1-циклобутандикарбоксилат-платина (І) комплекс) є активною речовиною, яка використовується в лікуванні пухлин. Цей платиновий цитостатик почав застосовуватися у медичній практиці в 1986р. у формі висушеного виморожуванням порошку для ін'єкційних препаратів, що містять маніт у якості фармацевтично прийнятного гомогенізатора. Відомо, що висушені виморожуванням медикаментозні препарати є 70 високостабільними, але приготування такого препарату для ін'єкцій потребує багато часу і витрат енергії. З іншого боку, застосування ліофілізованої форми карбоплатину пов'язане зі складним і трудомістким приготуванням його розчину для ін'єкцій. Крім того, існує також певний ризик для медперсоналу, зумовлений можливою взаємодією карбоплатину з ДНК, що призводить до хромосомних аберацій. Саме ці недоліки спонукали дослідників на винайдення такого рідинного медпрепарату з карбоплатину, який завдяки обмеженій 72 кількості потрібних маніпуляцій з ним зменшував би ризик забруднення навколишнього середовища і отруєння медперсоналу.
Головною проблемою приготування рідинного медпрепарату з карбоплатину є те, що розчини його у воді або у певних водних розчинах є стабільними і терапевтично корисними на протязі лише кількох годин або днів. По закінченні цього часу в розчинах карбоплатину у надмірних кількостях утворюються небажані високотоксичні водні комплекси та/або інші токсичні субстанції. Таким чином, вирішення проблеми стабільності карбоплатину у водних розчинах набуває великого значення для комерційного застосування цієї субстанції.
У європейському патенті ЕР 334551 описано рідинний медпрепарат з карбоплатину, стабілізований добавками маніту і бензилового спирту, що виконують роль консервантів. Недоліком цього способу стабілізації є те, що він не вирішує проблеми довгострокової стабільності водних розчинів карбоплатину. У європейському с патенті ЕР 401896 запропонований водний медпрепарат з карбоплатину, стабілізований буфером, який Го) підтримує величину рН водного розчину карбоплатину в межах від 2 до 6. В патенті С7 281349 описаний водний медпрепарат з карбоплатину, стабілізований 1,1-циклобутандикарбоновою кислотою і/або її сіллю амонію, натрію чи калію у кількості від 0,01 до 0,5мг/мл. Європейським патентом ЕР 642792 запропонований водний медпрепарат з карбоплатину, стабілізований 1,1-циклобутандикарбоновою кислотою або її сіллю лужного (77 металу у кількості 0,25-4мг/мл, що підтримує рН розчину в межах від 4 до 7. | нарешті, в заявці РСТ с
М/095-20956 описаний водний медпрепарат з карбоплатину, стабільність якого забезпечується величиною рн розчину карбоплатину в межах від 2,5 до 7 і наявністю 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і/або її солі сч натрію, калію чи амонію, де частина цієї композиції, що складає принаймні 1-10-7мг/мл, повинна обов'язково со мати форму одно- чи двовалентного аніону.
Із вищевикладеного ясно, що серед фахівців у даній галузі існує тверда упевненість у тім, що для - забезпечення певної стабільності водних розчинів карбоплатину абсолютно необхідною умовою є наявність у цих розчинах 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і/або її вищезгаданих солей.
Здійснені авторами ретельні дослідження кінетики гідролізу карбоплатину у водних розчинах дозволили « дю подолати цю помилкову думку фахівців винайденням того несподіваного факту, що наявність будь-якої кислоти -о полегшує гідроліз карбоплатину завдяки електрофільному впливу його карбоксильних лігандів. Подібно цьому с будь-яка нуклеофільна сполука, нуклеофільність якої є більшою ніж у води, може зменшувати стабільність :з» карбоплатину внаслідок заміщення карбоксилатного ліганду останнього. Таким чином, наявність буферу, включаючи 1,1-циклобутандикарбонову кислоту і/або її кон'юговану основу у формі солі, буде всупереч сподіванням знижувати стабільність карбоплатину у водному розчині. На відміну від існуючої до сих пір думки -1 75 найбільш стабільним водним медпрепаратом карбоплатину є розчин високочистого карбоплатину у стерильній воді для ін'єкцій без інших компонентів і, зокрема, нуклеофільних сполук або кислот. (95) Метою даного винаходу є фармацевтична композиція протипухлинної дії на основі карбоплатину, яка юю включає у себе водний розчин карбоплатину з умістом карбоплатину від 1 до 2Омг/мл і яка відрізняється тим, що вона містить одразу після її приготування 1,1-циклобутандикарбонову кислоту і/або її сіль у кількості менше (ее) 50 0,195 (мас.) відносно маси наявного карбоплатину. що За аналогією з механізмом гідратації цисплатину, розкритим в (Спецпуд У.МУ., Стадоск .С., Мізппимаї|аїа
В.В., Ріога К.Р., Ат. У. Нозр. РІагт., 44, 124, (1987)) можна припустити, що розклад карбоплатину здійснюється шляхом двоетапного гідролізу на моно- і двоводні комплекси платини за формулами (І) і (10): 0-2 о й М. 8. по кону и нуму ИН о ке; ний с -,. р (0) о 1 У о ТОВ в---н-о н н -о нн й о 60 (СР) | В! (в карбоплатин одноводний комплекс двоводний комплекс
Перший етап розкладу карбоплатину у водному розчині згідно з рівнянням (1-0), який викликає 65 нестабільність, може бути узагальнений рівнянням:
о й о в /Я НАМ р
У - р сно -- (1-7) нм х7 , вк х Га Засвкнежинтьк
Х М
- в)
ЕЕ
Із рівнянь (1-0) ї (1-1) з очевидністю випливає, що будь-яка кислота або нуклеофільна сполука, 7/0 / Нуклеофільність якої є більшою, ніж у води, буде зменшувати стабільність карбоплатину внаслідок дії механізму заміщення карбоксилатного ліганду карбоплатину. Логічність цього припущення, що випливає з рівняння (1-1), тим не менше, йде усупереч усім опублікованим до сих пір ствердженням з цього приводу. У зв'язку з цим, для впевненого подолання вищезгаданої помилкової думки фахівців авторами були зібрані й опрацьовані дані досліджень стабільності рідинних препаратів карбоплатину для ін'єкцій з різними вмістами 75. 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і/або її солей.
Припускається, що швидкість гідролізу карбоплатину на одноводні комплекси за формулами (1) є першого порядку відносно концентрації карбоплатину і не залежить від концентрації води:
Гн! Ссв (1-) їв 7-7 Кос сов Кі Сов
Я сов ; інтегрування якої дає: --О60.0-- Ой 5 Кк «В ву с , яка може бути приведена до виду: св Кр Уути пр У с
Сова о
Іп(1-ю25-К14 (1-3)
Залежність від концентрації згідно з рівняннями (1-2) і (1-3) була оцінена шляхом лінійної регресії, і «- були обчислені константа швидкості і/або швидкість реакції розкладання карбоплатину. со
Вивчення швидкості розкладання карбоплатину залежно від концентрації 1,1-циклобутандикарбонової кислоти с
Середня початкова концентрація карбоплатину складала 10,О0мг/мл. Початкові концентрації со 1,1-циклобутандикарбонової кислоти становили 0,017, 0,129, 1,189 і 14,804мг/мл. Температура і відносна
Вологість протягом зберігання мали величини: 252С/60965 і 3522/6095. Флакони зі зразками були встановлені для їч- зберігання пробками вертикально угору.
Зменшення вмісту карбоплатину розраховували як різницю вмісту карбоплатину між еталоном і виміряним зразком. Дані з концентрації оцінювались згідно з рівнянням (1-2), де завдяки добрій лінійності « співвідношення для оцінки даних застосовувалася лінійна регресія.
Обчислені величини швидкості розкладу карбоплатину (г, моль/м3.с) зведені у таблицю. ші т Концентрація 1,1-циклобутандикарбонової кислоти, мг/мл Температура и? зберігання 0,017 4,0.10-9|4,9.10-8 -І 0,129 4,0.10-9|5,1.10-8 с 1,189 9,4.1079 7,3.1078 14,804 2,2.10-8 1,7.10-7 іме) : : (ее) Нижче наведені рівняння залежності швидкості реакції від концентрації циклобутандикарбонової кислоти за х температур зберігання 259С і 3590: говт5,2.10-941,7.10-10.ссврсд, моль/м.с (1-4) гав-5,4.107841,2.1079-освосд, моль/мЗ-с (1-5) (Ф) (СВОСА: 1,1-циклобутандикарбонова кислота) ка Рівняння Ареніуса дає таку величину енергії активації Ед:
Ед-190000Дж/моль (1-6 во А (1-6)
Отримана величина свідчить про велику залежність швидкості розкладання карбоплатину від температури.
За еталонної температури 352С, за якої був одержаний найкращий коефіцієнт визначення (БК 2-0,99), виходячи з рівнянь (1-5) і (1-6), можна одержати таке рівняння залежності швидкості розкладу карбоплатину від 65 концентрації наявної 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і температури:
ге Ба ло я12.1079. ссвоса І ехр |та. не пт де г виражене в моль/м3.с, а ссвосд - В моль/м3.
Базуючись на рівнянні (1-7) можна обчислити швидкості розкладання карбоплатину за температури 2522 для різних концентрацій 1,1-циклобутандикарбонової кислоти: а) для концентрації 1,1-циклобутандикарбонової кислоти 0,005мг/мл (тобто в межах, запропонованих даним винаходом): г-4,48.10 Умоль/м с; б) для концентрації 1,1-циклобутандикарбонової кислоти 0,15О0мг/мл (тобто такої, що застосовується у промисловому виробленні медпрепарату з карбоплатину Кіросагьої І): г-4,58.10Умоль/мЗс (зріст швидкості на 2,296); в) для концентрації 1,1-циклобутандикарбонової кислоти 0,250мг/мл (нижня границя концентрації у водному препараті карбоплатину згідно з патентом ЕР 642792): г-4,65.10 Умоль/м.с (зріст швидкості на 490).
З вищенаведених даних можна зробити висновок, що згідно з отриманим рівнянням (1-7) швидкість розкладання карбоплатину у водному розчині негативно залежить від кількості наявної 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і/або її солей, і дуже негативно від температури зберігання. Константа швидкості К в 0,1М фосфатному буфері за температури 372С є приблизно у 200 разів вищою, ніж у 1,4.107М буфері СВОСА за температури 402. Підвищення температури на 102С викликає приблизно 10-кратний зріст швидкості розкладання карбоплатину, що свідчить про велику залежність стабільності карбоплатину у водному розчині від температури. Результати даних, отриманих при вивченні довгострокової стабільності показують, що с ов найбільш стабільним рідинним препаратом карбоплатину є розчин з чистого карбоплатину у воді з мінімальним вмістом інших забруднень, зокрема, кислот та нуклеофілів. Вміст 1,1-циклобутандикарбонової кислоти та її і) солей, а також можливо інших буферів або нуклеофільних сполук, у водному медпрепараті з карбоплатину повинний бути нижче 0,195 (мас.) відносно маси наявного карбоплатину, тобто менше 0,01мг/мл, якщо концентрація карбоплатину складає 1Омг/мл. Під час довгострокового зберігання (протягом кількох років) або за - зо підвищених температур у рідинному медпрепараті з карбоплатину з'являється жовте забарвлення, зумовлене, можливо, диспропорціонуванням карбоплатину в Рі (ІМ)- і РЕ (0)-комплексах. Для запобігання такому со диспропорціонуванню рідинні медпрепарати з карбоплатину повинні зберігатися за умов відсутності доступу с світла, краще, якщо у флаконах з янтарного скла відповідного гідролітичного класу.
Приклади і
Приклад 1 ч-
За умов ОМР із карбоплатину чистотою 99,8595, який містив 0,0595 (мас.) 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і 0,0595 (мас.) води, був приготований стерильний водний розчин карбоплатину з концентрацією карбоплатину 10,0Змг/мл. Цей розчин, що мав рН 6,3, був перепущений за асептичних умов крізь надтонкий фільтр з порами розміром 0,2мкм і після цього залитий по 5мл порціях у флакони зі скла першого гідролітичного « 70 класу, які були потім закриті покритими тефлоном гумовими пробками з алюмінієвими ковпачками. Зверху над У с розчином залишилось середовище з атмосферного повітря. Приготовані композиції були піддані випробуванням й на стабільність за умов температури 2592 і відносної вологості 60956 без доступу світла. Флакони були "» встановлені пробками вертикально угору. Вміст карбоплатину і 1,1-циклобутандикарбонової кислоти контролювали за допомогою рідинної хроматографії високої розрізнювальної спроможності, порівнюючи результати аналізу зі стандартним еталоном. Через З6 місяців зберігання фармацевтична композиція містила -І 9,85мг/мл карбоплатину, тобто зменшення вмісту активної субстанції складало 1,890.
Приклад 2 о За умов ОМР із карбоплатину чистотою 99,8295, який містив 0,0895 (мас.) 1,1-циклобутандикарбонової ка кислоти і 0,0795 (мас.) води, був приготований стерильний водний розчин карбоплатину з концентрацією карбоплатину 9,99мг/мл. Одержану фармацевтичну композицію, що мала рН 6,2, залили у флакони по 15мл бо порціях. Подальша процедура випробувань була ідентичною описаній у Прикладі 1. Через 36 місяців зберігання - М фармацевтична композиція містила 9,8Омг/мл карбоплатину, тобто зменшення вмісту активної субстанції складало 1,995.
Приклад З
За умов ОМР із карбоплатину чистотою 99,8695, який містив 0,0395 (мас.) 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і 0,1095 (мас.) води, був приготований стерильний водний розчин карбоплатину з концентрацією іФ) карбоплатину 10,02мг/мл. Одержану фармацевтичну композицію, що мала рН 6,3, залили у флакони по 45мл ко порціях. Подальша процедура випробувань була ідентичною описаній у Прикладі 1. Через 36 місяців зберігання фармацевтична композиція містила 9,84мг/мл карбоплатину, тобто зменшення вмісту активної субстанції бо складало 1,895.
Приклад 4 (порівняльний)
За умов ОМР із карбоплатину чистотою 99,8595, який містив 0,0595 (мас.) 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і 0,0595 (мас.) води, та з 1,1-циклобутандикарбонової кислоти чистотою 99,7905, яка містила 0,1295 (мас.) води, був приготований стерильний водний розчин карбоплатину з концентрацією карбоплатину 10,0Змг/мл і б5 концентрацією //1,1-дциклобутандикарбонової кислоти 0,25мг/мл (тобто мінімальною стабілізаційною концентрацією згідно з патентом ЕР 642792). Кислотність рН розчину відрегулювали до 6,0 за допомогою Маон.
Подальша процедура випробувань була ідентичною описаній у Прикладі 1. Через 36 місяців зберігання фармацевтична композиція містила 9,8Змг/мл карбоплатину, тобто зменшення вмісту активної субстанції складало 2,095.
Приклад 5 (порівняльний)
За умов ОМР із карбоплатину чистотою 99,8595, який містив 0,0595 (мас.) 1,1-циклобутандикарбонової кислоти і 0,0595 (мас.) води, та з 1,1-циклобутандикарбонової кислоти чистотою 99,7905, яка містила 0,1295 (мас.) води, був приготований стерильний водний розчин карбоплатину з концентрацією карбоплатину 9,95мг/мл і концентрацією 1,1-диклобутандикарбонової кислоти 1,19мг/мл (тобто середнє значення інтервалу 70 стабілізаційних концентрацій згідно з патентом ЕР 642792). Величина рН розчину складала 5,7. Подальша процедура випробувань була ідентичною описаній у Прикладі 1. Через 36 місяців зберігання фармацевтична композиція містила 9,7Змг/мл карбоплатину, тобто зменшення вмісту активної субстанції становило 2,290.
Приклад 6 (порівняльний)
За умов ОМР із карбоплатину чистотою 99,8595, який містив 0,0595 (мас.) 1,1-циклобутандикарбонової 7/5 КИСЛОТИ і 0,0595 (мас.) води, та з 1,1-циклобутандикарбонової кислоти чистотою 99,7905, яка містила 0,1295 (мас.) води, був приготований стерильний водний розчин карбоплатину з концентрацією карбоплатину 9,7Змг/мл і концентрацією 1,1-циклобутандикарбонової кислоти 14,80мг/мл. Величина рН розчину складала 5,5. Подальша процедура випробувань була ідентичною описаній у Прикладі 1. Через 36 місяців зберігання фармацевтична композиція містила 8,94мг/мл карбоплатину, тобто зменшення вмісту активної субстанції складало 8,190.
Використане у Прикладах скорочення СМР означає загальноприйнятий технічний термін "зосда Мапигасіигіпа
Ргасіїсе" (висока якість вироблення), тобто умови вироблення продукту, що задовольняють встановленим стандартам для фармацевтичного виробництва.
Claims (1)
- Формула винаходу с (8) Фармацевтична композиція протипухлинної дії на основі карбоплатину, що включає водний розчин карбоплатину з умістом карбоплатину від 1 до 20мг/мл, яка відрізняється тим, що вона містить одразу після Її приготування 1,1-циклобутандикарбонову кислоту і/або її сіль у кількості меншій від 0,195 мас. відносно маси «-- зо наявного карбоплатину. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. со - -с . и? -І (95) іме) о 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19982588A CZ292170B6 (cs) | 1998-08-14 | 1998-08-14 | Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny |
| PCT/CZ1999/000028 WO2000009097A2 (en) | 1998-08-14 | 1999-08-10 | Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73281C2 true UA73281C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=5465233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001021022A UA73281C2 (en) | 1998-08-14 | 1999-10-08 | Antitumor pharmaceutical composition based on carboplatin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589988B1 (uk) |
| EP (1) | EP1107750B1 (uk) |
| AT (1) | ATE281832T1 (uk) |
| AU (1) | AU5024599A (uk) |
| BG (1) | BG105207A (uk) |
| CZ (1) | CZ292170B6 (uk) |
| DE (1) | DE69921832T2 (uk) |
| ES (1) | ES2229737T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20010110B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0104304A3 (uk) |
| NO (1) | NO20010507D0 (uk) |
| PL (1) | PL346363A1 (uk) |
| PT (1) | PT1107750E (uk) |
| RU (1) | RU2188640C1 (uk) |
| SK (1) | SK284711B6 (uk) |
| UA (1) | UA73281C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000009097A2 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE328599T1 (de) | 1998-04-03 | 2006-06-15 | Ajinomoto Kk | Antitumorale mittel |
| WO2006103691A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dabur Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
| KR101127159B1 (ko) * | 2009-11-02 | 2012-03-20 | 한국생명공학연구원 | 식물병원성 그람음성 세균의 분비체계를 저해하는 카보프라틴 화합물을 유효성분으로 함유하는 식물병 방제제 |
| JP7309856B2 (ja) * | 2018-08-31 | 2023-07-18 | サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド | カルボプラチンの非経口剤形 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS269719B1 (en) * | 1986-12-29 | 1990-05-14 | Kiss Frantisek | Platinum cytostatic |
| JPH01146826A (ja) * | 1987-12-03 | 1989-06-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | 白金化合物の凍結乾燥製剤 |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| ES2160117T3 (es) * | 1994-02-07 | 2001-11-01 | Pliva Pharmaceutical Industry | Composicion farmaceutica antitumoral a base de carboplatino, y su procedimiento de produccion. |
-
1998
- 1998-08-14 CZ CZ19982588A patent/CZ292170B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-10 PT PT99934452T patent/PT1107750E/pt unknown
- 1999-08-10 US US09/762,458 patent/US6589988B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-10 SK SK209-2001A patent/SK284711B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 PL PL99346363A patent/PL346363A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 DE DE69921832T patent/DE69921832T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-10 AU AU50245/99A patent/AU5024599A/en not_active Abandoned
- 1999-08-10 HU HU0104304A patent/HUP0104304A3/hu unknown
- 1999-08-10 EP EP99934452A patent/EP1107750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-10 ES ES99934452T patent/ES2229737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-10 RU RU2001104352/14A patent/RU2188640C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 WO PCT/CZ1999/000028 patent/WO2000009097A2/en active IP Right Grant
- 1999-08-10 AT AT99934452T patent/ATE281832T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 UA UA2001021022A patent/UA73281C2/uk unknown
-
2001
- 2001-01-30 NO NO20010507A patent/NO20010507D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-01-31 BG BG105207A patent/BG105207A/xx unknown
- 2001-02-13 HR HR20010110A patent/HRP20010110B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1107750B1 (en) | 2004-11-10 |
| ES2229737T3 (es) | 2005-04-16 |
| HRP20010110A2 (en) | 2002-02-28 |
| DE69921832T2 (de) | 2005-11-03 |
| HUP0104304A3 (en) | 2004-04-28 |
| PT1107750E (pt) | 2005-02-28 |
| NO20010507L (no) | 2001-01-30 |
| DE69921832D1 (de) | 2004-12-16 |
| WO2000009097A2 (en) | 2000-02-24 |
| SK284711B6 (sk) | 2005-09-08 |
| RU2188640C1 (ru) | 2002-09-10 |
| PL346363A1 (en) | 2002-02-11 |
| BG105207A (en) | 2001-07-31 |
| CZ292170B6 (cs) | 2003-08-13 |
| AU5024599A (en) | 2000-03-06 |
| HRP20010110B1 (en) | 2005-10-31 |
| HUP0104304A2 (hu) | 2002-03-28 |
| NO20010507D0 (no) | 2001-01-30 |
| WO2000009097A3 (en) | 2000-05-18 |
| SK2092001A3 (en) | 2001-07-10 |
| ATE281832T1 (de) | 2004-11-15 |
| US6589988B1 (en) | 2003-07-08 |
| CZ258898A3 (cs) | 2000-02-16 |
| EP1107750A2 (en) | 2001-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2099350C1 (ru) | Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, содержащая ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, и способ ее получения | |
| AP957A (en) | Novel stable liquid paracetamol compositions, and method for preparing same. | |
| JP4929352B2 (ja) | 注入可能なパラセタモール液剤 | |
| EP1225898B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug and xanthan gum | |
| KR101602000B1 (ko) | 안정한 트라넥삼산과 아스코르브산 함유 의약 조성물 | |
| EP3189841A1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising cephalosporin having catechol groups | |
| CN110711193A (zh) | 一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备方法 | |
| UA73281C2 (en) | Antitumor pharmaceutical composition based on carboplatin | |
| KR100440354B1 (ko) | 티아가빈염산염함유약학적조성물및그제조방법 | |
| JPWO2008023807A1 (ja) | 安定化された医薬組成物 | |
| HU177557B (en) | Process for preparing stable aequous sterile solution of cys-platinic/ii/-diamine-dichloride | |
| JPS5914447B2 (ja) | ｐＨおよび色安定化非経口投与用水性抗性物質組成物 | |
| SU1706372A3 (ru) | Способ получени водных растворов винкристина или винбластина | |
| KR0164601B1 (ko) | 비스-인돌알칼로이드를 함유하는 주사 용액및 그 제조방법 | |
| RU2611839C1 (ru) | Состав для производства йодосодержащих биологически активных добавок | |
| JPS6360008B2 (uk) | ||
| US7812052B2 (en) | Stable aqueous formulation of a platin derivative | |
| EA039525B1 (ru) | Фосфаплатиновые жидкие составы | |
| CN107510650B (zh) | 一种匹多莫德口服溶液及其制备方法 | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| CZ300664B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
| Trissel et al. | Compatibility Screening of Linezolid Injection during Simulated V-Site Administrationl with Other Drugs and Infusion Solutions | |
| JPH072646B2 (ja) | 殺菌剤組成物 | |
| CN110755373B (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液药物组合物及制备方法 | |
| EP2451460B1 (en) | Liquid pharmaceutical form of hexadecylphosphocholine and method of preparing same |