CN112076149B - 香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法;所述香豆素靶向控释纳米凝胶由氨基酸衍生物凝胶因子、香豆素化合物和透明质酸钠组成。具体是将香豆素化合物、氨基酸衍生物凝胶因子、透明质酸钠溶于去离子水并充分混合,加热混合溶液促进各成分充分溶解至溶液透明,然后静置冷却实现各组分共组装形成凝胶;将所获凝胶用超声波细胞破碎仪超声,即得香豆素靶向控释纳米凝胶。本发明不仅可以实现香豆素药物至肿瘤组织的靶向递送,而且还能响应肿瘤组织周围的酸性微环境实现香豆素药物可控释放,从而增加药物在肿瘤细胞内的累积,提高抗肿瘤药物疗效,同时进一步降低毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医疗药物领域,具体涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法。
背景技术
癌症是世界上最难治愈的疾病之一,具有较高的死亡率。根据世界卫生组织的报告,2030年将有1300多万人死于癌症。据估计全球五分之一的人会在75岁前患癌症。癌细胞具有无限增殖、接触抑制现象丧失、癌细胞间粘着性减弱、易于被凝集素凝集和粘壁性下降等特点,因此很难得到有效控制,这也是癌症问题难以攻克的原因。癌症有多种治疗方法,包括放疗、化疗、热疗及基因治疗等。化疗是最常用和基本的治疗方法之一,常用化疗药物如紫杉醇、阿霉素、长春碱和顺铂等能够有效地治疗某些类型的癌症,但存在急性毒性及耐药性等问题,导致免疫力下降、白细胞减少、肝脏损伤、恶心呕吐、脱发等严重副作用的发生。香豆素类化合物已被证实具有多种药理活性,包括抗炎,抗氧化,抗病毒,抗菌,抗结核,抗癌,抗高血脂和抗胆碱酯酶活性等。香豆素类化合物通过阻断细胞周期、诱导细胞凋亡、自由基清除、调节雌激素受体或抑制DNA相关的酶(如拓扑酶)、抗血管生成活性等各种机制在癌症形成的不同阶段表现出抗肿瘤活性,而且具有较低的副作用,是一类具有广泛应用前景的抗癌药剂。然而香豆素类化合物在水中溶解度小,口服无法吸收,靶向性差,因此可利用率大大降低,需要借助靶向药物递送系统才能高效发挥其功能。
药物递送系统可以增溶难溶性药物、增加药物在血液中的循环时间、具有肿瘤靶向性、降低全身毒性,聚合物胶束、脂质体、树状分子、纳米粒、纳米凝胶等都已被证明可以作为抗肿瘤药物的载体。透明质酸是一种天然存在的酸性黏多糖,是细胞外基质的主要成分之一,具有调节细胞吸附、生长分化、润滑关节、促进血管生成和促进伤口愈合等多种生理功能。透明质酸对细胞表面的膜整合蛋白CD44具有高度亲和力,CD44在多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织高,是实现靶向药物递送的一个重要靶点。对于大多数的正常细胞表面的CD44处于相对静止状态,与透明质酸的亲和力较差;而肿瘤细胞表面的CD44处于高度活化状态,从而使其能与透明质酸结合。中国发明专利CN103006560B提供了一种透明质酸寡聚糖包裹紫杉醇脂质体及制备方法,通过透明质酸靶向肿瘤细胞表面CD44受体,提高了紫杉醇在肿瘤部位的浓度,增强了其生物利用度。
基于香豆素的抗肿瘤活性,中国发明专利CN106187985B提供了一种具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛,对人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231细胞生长具有明显的抑制作用。中国发明专利CN106674176B提供了一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物,对人结肠癌细胞HCT116、乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A459都具有很强的增殖抑制活性。这些药剂均不具备靶向性,直接口服或作为化疗药物输注将使其药物活性大大降低,无法达到治疗目的。
发明内容
针对现有技术不足,本发明提供一种基于香豆素类抗癌药物的靶向控释纳米凝胶及其制备方法。该纳米凝胶由透明质酸、香豆素化合物和氨基酸衍生物凝胶因子组成,不仅可以实现香豆素药物至肿瘤组织的靶向递送,而且还能响应肿瘤组织周围的酸性微环境实现香豆素药物可控释放,从而增加药物在肿瘤细胞内的累积,提高抗肿瘤药物疗效,同时进一步降低毒副作用。
为实现上述目的,本发明采取以下技术方案:
本发明涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶,由氨基酸衍生物凝胶因子、香豆素化合物和透明质酸钠共组装形成。
所述氨基酸衍生物凝胶因子结构通式为:
式中与酰胺键链接的氨基酸可以是苯丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸中的一种,即R为:
作为本发明的一个实施方案,所述氨基酸凝胶因子是通过包括如下步骤的方法制备而得:
A2、旋转蒸发反应溶液,然后依次用饱和柠檬酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液清洗,过滤收集沉淀;
A3、将沉淀物加入含哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液,反应5~10分钟,然后减压蒸馏溶剂,收集固体,得苯丙氨酸衍生物凝胶因子。
优选地,步骤A3中,所述含哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中哌啶质量浓度为5%~10%。
作为本发明的一个实施方案,所述香豆素化合物包括但不限于下列分子中的一种或多种:
作为本发明的一个实施方案,所述透明质酸钠分子量为5~300kDa。
作为本发明的一个实施方案,所述香豆素靶向控释纳米凝胶中,所述氨基酸衍生物凝胶因子、香豆素化合物的摩尔比为1:(1~2)。
作为本发明的一个实施方案,所述香豆素靶向控释纳米凝胶中,氨基酸衍生物凝胶因子的质量百分比为0.1%~2%,透明质酸钠质量百分比为0.5%~10%。
本发明还涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶的制备方法,所述方法包括如下步骤:
S1、将香豆素化合物、氨基酸衍生物凝胶因子、透明质酸钠溶于去离子水并充分混合,(用热风枪)加热混合溶液促进各成分充分溶解至溶液透明,然后静置冷却实现各组分共组装形成凝胶;
S2、将所获凝胶用超声波细胞破碎仪超声,即得香豆素靶向控释纳米凝胶。
优选地,步骤S1中,所述混合溶液中氨基酸衍生物凝胶因子质量浓度为0.1%~2%。
优选地,步骤S1中,所述混合溶液中透明质酸钠质量浓度为0.5%~10%。
优选地,步骤S2中所述超声波细胞破碎仪超声时间为3~15分钟,超声功率100-800w。该超声功率取决于样品量。
本发明还涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶在制备治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
所述恶性肿瘤包括非细小肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、肝癌、肾癌等。
所述药物为单一或联合用药的药物。
本发明的关键在于靶向以后的控释,利用的是本发明创新设计的分子与香豆素药物共组装,当到达肿瘤区域后响应肿瘤微环境的酸性解组装,从而释放香豆素药物。与现有技术相比,本发明还具有以下有益效果:
1)本发明采用透明质酸钠作为香豆素药物的靶向载体,透明质酸具有良好的生物相容性、体内可降解性,与氨基酸衍生物凝胶因子共组装形成互穿网络超分子凝胶,不仅具有良好的稳定性,同时能与CD44高表达的恶性肿瘤细胞高度特异性结合,实现香豆素药物的靶向递送;
2)本发明的香豆素靶向控释纳米凝胶在降低抗癌药物对非肿瘤部分毒性的同时,提高了抗肿瘤药物的利用率;
3)本发明的香豆素靶向控释纳米凝胶体系中,氨基酸衍生物凝胶因子通过氢键、π-π堆积等作用与香豆素形成共组装体,抗癌药物被锁在空间网络结构中,其本身的结构并未发生变化,药理和药效得以保持;
4)相对于正常组织(pH=7.2~7.4)而言,肿瘤组织间质细胞呈弱酸性(pH<7.0)。氨基酸衍生物凝胶因子具有pH敏感性,当香豆素靶向控释纳米凝胶通过透明质酸靶向作用富集在肿瘤细胞周围,触发凝胶因子pH响应肿瘤细胞酸性微环境,导致凝胶组装体解体,实现香豆素可控释放,提高药物抗肿瘤作用和效果。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述,本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显:
图1为实施例1中苯丙氨酸衍生物凝胶因子的核磁氢谱;
图2为实施例2中组氨酸衍生物凝胶因子的核磁氢谱;
图3为实施例3中色氨酸衍生物凝胶因子的核磁氢谱;
图4为香豆素靶向控释纳米凝胶微观结构图;
图5为香豆素靶向控释纳米凝胶体外释放示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法。
1、取N-芴甲氧羰基-苯丙氨酸(3.97g)、1-羟基苯并三唑(1.52g)依次溶于50ml二氯甲烷中,搅拌30分钟充分混合,接着将含1,4-苯二胺(0.54g)的10ml二氯甲烷溶液缓慢加入到反应体系中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.75g)继续搅拌24小时。取反应后的溶液减压蒸馏溶剂,依次使用饱和柠檬酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,过滤并干燥得到固体。将上述固体溶于20ml含5%哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中搅拌5分钟,然后经过减压蒸馏得到氨基酸衍生物凝胶因子G-Phe,核磁共振氢谱如附图1所示。反应式如下:
3、将步骤2所获凝胶用超声波细胞破碎仪超声3分钟,获得香豆素靶向控释纳米凝胶nG-Phe-Cou-HA。将纳米凝胶冷冻干燥,其微观组织如附图4所示;由图4可知,氨基酸凝胶因子自组装成纳米纤维,与透明质酸形成互穿网络。
4、采用透析法考察香豆素体外释放,量取若干组200mg nG-Phe-Cou-HA纳米凝胶,置于预先处理好的透析袋内(分子截留量3000Da),分别浸入50ml pH=7.4的磷酸缓冲溶液PBS和50ml pH=6.5的PBS溶液中,于37±0.5℃、100r/min的恒温振荡器中进行体外释放。按照预定时间取样,采用紫外分光光度计法于235nm处测定吸光度值,计算累积释放率。结果见附图5;由附图5可知,香豆素化合物在pH=7.4磷酸缓冲溶液中24小时释放约15%,而在pH=6.5的磷酸缓冲溶液中24小时释放可达79%,36小时释放量达到95%。
5、细胞毒性实验:采用MTT法检测nG-Phe-Cou-HA纳米凝胶对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人肝癌细胞HepG2的抑制作用。取对数期增长的细胞接种于96孔板(细胞密度6×104个/ml),在37℃、5%CO2培养箱培养过夜。实验组加入不同浓度纳米凝胶(设定不同浓度主要是为了找出IC50的浓度值,如设置5,10,15,20,30,50等不同浓度,分别对应不同的癌细胞抑制率,把这组数据作图,拟合出一条直线,然后计算出抑制率50%所对应的药物浓度),对照组为不加药物正常培养细胞,继续培养24小时后,采用MTT法测定吸光度值,计算细胞存活率,根据结果确定纳米凝胶IC50值。结果表明A549、MCF-7、HepG2细胞生长均收到较明显的抑制,IC50值分别为16.3μg/mL,18.2μg/mL和21.7μg/mL。
实施例2
本实施例涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法。
1、取N-芴甲氧羰基-组氨酸(4.71g)、1-羟基苯并三唑(1.64g)依次溶于50ml二氯甲烷中,搅拌30分钟充分混合,接着将含1,4-苯二胺(0.65g)的10ml二氯甲烷溶液缓慢加入到反应体系中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.95g)继续搅拌24小时。取反应后的溶液减压蒸馏溶剂,依次使用饱和柠檬酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,过滤并干燥得到固体。将上述固体溶于30ml含10%哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中搅拌5min,然后经过减压蒸馏得到氨基酸衍生物凝胶因子G-His,核磁共振氢谱如附图2所示。反应式如下:
3、将步骤2所获凝胶用超声波细胞破碎仪超声15分钟,获得香豆素靶向控释纳米凝胶nG-His-Cou-HA。
4、采用透析法考察香豆素体外释放,量取若干组200mg nG-His-Cou-HA纳米凝胶,置于预先处理好的透析袋内(分子截留量180000Da),分别浸入50ml pH=7.4的PBS溶液和50ml pH=6.5的PBS溶液中,于37±0.5℃、100r/min的恒温振荡器中进行体外释放。按照预定时间取样,采用紫外分光光度计法于246nm处测定吸光度值,计算累积释放率。结果见附图5;由附图5可知,香豆素化合物在pH=7.4磷酸缓冲溶液中24小时释放约15%,而在pH=6.5的磷酸缓冲溶液中24小时释放可达82%,36小时释放量达到98%。
5、细胞毒性实验:采用MTT法检测nG-His-Cou-HA纳米凝胶对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人肝癌细胞HepG2的抑制作用。取对数期增长的细胞接种于96孔板(细胞密度6×104个/ml),在37℃、5%CO2培养箱培养过夜。实验组加入不同浓度纳米凝胶,对照组为不加药物正常培养细胞,空白组为不含药物的正常培养基,继续培养48小时后,采用MTT法测定吸光度值,计算细胞存活率,根据结果确定纳米凝胶IC50值。结果表明A549、MCF-7、HepG2细胞生长均收到较明显的抑制,IC50值分别为9.1μg/mL,7.4μg/mL和7.6μg/mL。
实施例3
本实施例涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法。
1、取N-芴甲氧羰基-色氨酸(4.26g)、1-羟基苯并三唑(1.33g)依次溶于50ml二氯甲烷中,搅拌30分钟充分混合,接着将含1,4-苯二胺(0.45g)的8ml二氯甲烷溶液缓慢加入到反应体系中,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.48g)继续搅拌24小时。取反应后的溶液减压蒸馏溶剂,依次使用饱和柠檬酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,过滤并干燥得到固体。将上述固体溶于25ml含8%哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中搅拌10min,然后经过减压蒸馏得到氨基酸衍生物凝胶因子G-Trp,核磁共振氢谱如附图3所示。反应式如下:
3、将步骤2所获凝胶用超声波细胞破碎仪超声10分钟,获得香豆素靶向控释纳米凝胶nG-Trp-Cou-HA。
4、采用透析法考察香豆素体外释放,量取若干组200mg nG-Trp-Cou-HA纳米凝胶,置于预先处理好的透析袋内(分子截留量25000Da),分别浸入50ml PBS溶液(pH=7.4,pH=6.5)中,于37±0.5℃、100r/min的恒温振荡器中进行体外释放。按照预定时间取样,采用紫外分光光度计法于249nm处测定吸光度值,计算累积释放率。结果见附图5;由图5可知,香豆素化合物在pH=7.4磷酸缓冲溶液中24小时释放约12%,而在pH=6.5的磷酸缓冲溶液中24小时释放可达78%,36小时释放量达到93%。
5、细胞毒性实验:采用MTT法检测nG-Trp-Cou-HA纳米凝胶对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人肝癌细胞HepG2的抑制作用。取对数期增长的细胞接种于96孔板(细胞密度6×104个/ml),在37℃、5%CO2培养箱培养过夜。实验组加入不同浓度纳米凝胶,对照组为不加药物正常培养细胞,空白组为不含药物的正常培养基,继续培养24小时后,采用MTT法测定吸光度值,计算细胞存活率,根据结果确定纳米凝胶IC50值。结果表明A549、MCF-7、HepG2细胞生长均收到较明显的抑制,IC50值分别为2.5μg/mL,1.4μg/mL和4.7μg/mL。
综上所述,不同于现有技术中通过纳米粒荷载药物,本发明通过氨基酸衍生物凝胶因子与所负载的香豆素类抗癌药物形成共组装体;透明质酸水凝胶作为载体提高了整个体系的稳定性,同时利用其对CD44的靶向作用,使凝胶体系靶向到肿瘤部位。当整个体系在癌细胞周围富集,利用氨基酸衍生物的pH响应性,与香豆素药物解组装,将药物释放到肿瘤细胞,达到靶向治疗的目的。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质内容。
Claims (9)
3.根据权利要求1所述的香豆素靶向控释纳米凝胶,其特征在于,所述透明质酸钠分子量为5~300kDa。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的香豆素靶向控释纳米凝胶,其特征在于,所述香豆素靶向控释纳米凝胶中,所述氨基酸衍生物凝胶因子、香豆素化合物的摩尔比为1:(1~2)。
5.根据权利要求1~3中任一项所述的香豆素靶向控释纳米凝胶,其特征在于,所述香豆素靶向控释纳米凝胶中,氨基酸衍生物凝胶因子的质量百分比为0.1%~2%,透明质酸钠质量百分比为0.5%~10%。
6.一种根据权利要求1所述的香豆素靶向控释纳米凝胶的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
S1、将香豆素化合物、氨基酸衍生物凝胶因子、透明质酸钠溶于去离子水并充分混合,加热混合溶液促进各组分充分溶解至溶液透明,然后静置冷却实现各组分共组装形成凝胶;
S2、将所获凝胶用超声波细胞破碎仪超声,即得香豆素靶向控释纳米凝胶。
9.根据权利要求7所述的香豆素靶向控释纳米凝胶的制备方法,其特征在于,步骤A3中,所述含哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中哌啶质量浓度为5%~10%。
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