CN113736105A - 一种透明质酸纳米凝胶粒子、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,S1,将大分子透明质酸钠用酶解成透明质酸钠寡糖分子;S2,将透明质酸钠寡糖分子与胱胺二盐酸盐缩合反应,制成透明质酸单二硫键产物;S3,取一份透明质酸单二硫键产物缓慢添加到一份透明质酸单二硫键产物中,脱水缩合形成透明质酸双二硫键产物;S4,取透明质酸双二硫键产物,加入PLGA,进行反应,再在氮气氛围下,加入Trp,生成Trp‑SS‑HA‑SS‑PLGA;S5,向正己烷中加入表面活性剂,超声处理,得物料A;S6,取Trp‑SS‑HA‑SS‑PLGA溶于纯水,与聚苯醚混合,得物料B;S7,将物料B加入到物料A中,超声处理,搅拌,离心去上清,收集沉淀,随后移入透析袋中,真空干燥,即得透明质酸纳米凝胶粒子。该纳米凝胶粒子分子量和粒径分布均匀。
Description
技术领域
本发明涉及一种透明质酸纳米凝胶粒子、制备方法及应用,属于纳米凝胶粒子制备技术领域。
背景技术
传统的纳米凝胶的合成大多是通过自由基聚合进行的,如沉淀聚合、光刻、微胶体化、微流体和反相乳液法。传统的自由基聚合由于存在增长链自由基的双分子偶合或歧化终止,导致聚合物具有分子量分布较宽和粒径分布不均匀,严重影响药物的负载和释放。而高分子量的凝胶方法制备纳米凝胶是通过在反相微乳液中氧化交联,是一种允许制备尺寸在亚微米范围内受控的凝胶颗粒的方法。该方法制备出的纳米粒子表层类似于活性膜,该层基团可被相应的有机基团所取代,粒子且粒径均匀,分散性好,同时整个实验的过程耗能比较低稳定性比较高。但是,当粒子之间具有因很强的吸附性从而会贴合在一起的时(范德瓦耳斯力的吸引或由总表面极小化的驱动力所形成导致),就会形成团聚体而不能均匀的分布在体系中。
发明内容
本发明提供了一种透明质酸纳米凝胶粒子、制备方法及应用,可以有效解决上述问题。
本发明是这样实现的:
一种透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,包括以下步骤:
S1,将大分子透明质酸钠用透明质酸酶酶解成透明质酸钠寡糖分子;
S2,将透明质酸钠寡糖分子在偶联剂存在的条件下与胱胺二盐酸盐缩合反应,制成透明质酸单二硫键产物;
S3,取一份透明质酸单二硫键产物在酸性催化的条件下缓慢添加到另一份透明质酸单二硫键产物中,脱水缩合形成透明质酸双二硫键产物;
S4,取透明质酸双二硫键产物,加入聚(乳酸-共-乙醇酸),进行反应,再在氮气氛围下,加入色氨酸,生成Trp-SS-HA-SS-PLGA;
S5,向正己烷中加入表面活性剂,超声处理,得物料A;
S6,取Trp-SS-HA-SS-PLGA溶于纯水,与聚苯醚混合,得物料B;
S7,将物料B加入到物料A中,超声处理,搅拌,离心去上清,收集沉淀,随后移入透析袋中,真空干燥,即得透明质酸纳米凝胶粒子。
作为进一步改进的,所述大分子透明质酸钠的分子量不小于1000kDa。
作为进一步改进的,所述透明质酸钠寡糖分子的分子量不大于10kDa。
作为进一步改进的,所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺中的一种或两种。
作为进一步改进的,所述步骤S2包括:将透明质酸钠寡糖分子溶解于磷酸缓冲液中,再加入偶联剂,室温下搅拌1.5-2.5h,再加入胱胺二盐酸盐,透析22-26h,最后经冷冻干燥后得到透明质酸单二硫键产物。
作为进一步改进的,所述透明质酸钠寡糖分子与胱胺二盐酸盐的质量比为1:0.4-6。
作为进一步改进的,所述表面活性剂选自Span80或Tween80中的一种或两种。
作为进一步改进的,所述透析袋截留分子量为400kDa-600kDa。
一种上述的方法制备的透明质酸纳米凝胶粒子。
一种上述的透明质酸纳米凝胶粒子在药物负载中的应用。
本发明的有益效果是:
本发明透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法主要是通过反相微乳液法,该方法能够起到拓增粒子结构的作用,增加分子之间的相互作用力,使其稳定悬浮于体系中,形成比较稳定的纳米粒子。相较于表面活性剂的传统方式,该方法能够克服外源物质的引入和对平衡体系稳定打破的可能性,在不引入外来物质的前提下,起到体系稳定的效果,同时还促使纳米粒子可以应用在复杂的液体环境中,这种空间结构的稳定性在水相或者非水相的环境中都是有效的,并且对杂质和外来添加剂不敏感,增强其在复杂环境中的稳定性。同时还可以制备成冻干粉进行添加保存且分子量大小在分子量大小<1000kDa。
本发明的透明质酸纳米凝胶粒子具有光响应特征和两亲性脂溶性。
本发明的透明质酸纳米凝胶粒子的分子量分布和粒径分布均匀,利于影响药物的负载和释放。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案,下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明试验例2提供的透明质酸纳米凝胶粒子的刺激响应性释放性能图。
图2是本发明试验例2提供的透明质酸纳米凝胶粒子的相对感光效率图。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施方式中的附图,对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施方式是本发明一部分实施方式,而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式,都属于本发明保护的范围。因此,以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围,而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式,都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
一种透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,包括以下步骤:
S1,将大分子透明质酸钠用透明质酸酶酶解成透明质酸钠寡糖分子;所述大分子透明质酸钠的分子量不小于1000kDa,所述透明质酸钠寡糖分子的分子量不大于10kDa。
S2,将透明质酸钠寡糖分子在偶联剂存在的条件下与胱胺二盐酸盐缩合反应,制成透明质酸单二硫键产物;所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺中的一种或两种。
作为进一步改进的,所述步骤S2包括:将透明质酸钠寡糖分子溶解于磷酸缓冲液中,再加入偶联剂,室温下搅拌1.5-2.5h,再加入胱胺二盐酸盐,透析22-26h,最后经冷冻干燥后得到透明质酸单二硫键产物。
作为进一步改进的,所述透明质酸钠寡糖分子与胱胺二盐酸盐的质量比为1:0.4-6。
此步骤的反应式如下:
S3,取一份透明质酸单二硫键产物在酸性催化的条件下缓慢添加到另一份透明质酸单二硫键产物中,脱水缩合形成透明质酸双二硫键产物。此步骤的反应式如下:
S4,取透明质酸双二硫键产物,加入聚(乳酸-共-乙醇酸),进行反应,再在氮气氛围下,加入色氨酸,生成Trp-SS-HA-SS-PLGA。
S5,向正己烷中加入表面活性剂,超声处理,得物料A;所述表面活性剂选自Span80或Tween80中的一种或两种。
S6,取Trp-SS-HA-SS-PLGA溶于纯水,与聚苯醚混合,得物料B。
S7,将物料B加入到物料A中,超声处理,搅拌,离心去上清,收集沉淀,随后移入透析袋中,真空干燥,即得透明质酸纳米凝胶粒子。所述透析袋截留分子量为400kDa-600kDa。
实施例1
(1)1000kDa透明质酸钠溶解液:准确称量1000kDa的透明质酸钠分子10g,用去离子水进行搅拌溶解,制备成浓度为10g/L的溶液。放置在4℃冰箱冷藏备用。
(2)透明质酸钠寡糖分子液制备:取制备好的1000kDa透明质酸钠溶解液100ml,调节pH到5.0,隔水加热温度至50℃,加入100ul活性为150000U/L的透明质酸酶(CAS:37259-53-3),酶解反应时间为4h,反应过程中用磁力搅拌器轻微的搅拌,随后放置在4℃的冰箱中进行冷藏。用改性的透析膜进行透析,确保分子量低于10kDa,并进行质谱检测,制备成透明质酸寡糖分子,随后冷冻干燥。
(3)取分子量为10kDa的透明质酸钠200mg溶解在40mL 0.02M,pH=6.8的PBS中(浓度为5mg/mL),搅拌均匀后,加入一定量的偶联剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC(m=14.4-287.6mg)和N-羟基琥珀酰亚胺NHS(m=8.6-172.6mg),在室温下搅拌2h后加入胱胺二盐酸盐(m=84.4–563.0mg),移入3500Da的透析袋中,在去离子水中(2L)进行透析,透析24h,期间换水3次,经冷冻干燥后得到棉花状的产物HA-SS(透明质酸链接一个二硫键)。
(4)取少量HA-SS溶解在PBS缓冲液中,制备成10ug/ml的溶液,另用移液枪吸取100ul制备成的溶液,在酸性催化的条件下缓慢添加到HA-SS溶解的PBS缓冲液中,控制反应温度为16℃,脱水缩合形成SS-HA-SS(透明质酸链接两个二硫键),冷冻干燥。
(5)随后称取SS-HA-SS冻干粉,将其溶解在PBS缓冲液中,制备成浓度为20ug/ml的混合溶液。随后将聚(乳酸-共-乙醇酸)PLGA,组建成SS-HA-SS-PLGA(二硫键-透明质酸-二硫键-PLGA)(PLGA为亲脂疏水官能团)),转移至施伦克瓶中,通氮气除去溶液中的溶解氧,随后加入色氨酸Trp,组建成Trp-SS-HA-SS-PLGA(Trp(感光分子)-二硫键-透明质酸-二硫键-PLGA(亲脂疏水官能团)),冻干保存。
(6)纳米凝胶的制备:往装有8mL正己烷的样品瓶中加入55.4mg的Span80和55.4mg的Tween80(表面活性剂质量含量为2%),用尖头型超声器超声1分钟(强度为50%,超声10s,间隔2s,后。取15mg Trp-SS-HA-SS-PLGA溶于1mL超纯水中,后与聚苯醚PPE(n=4×10- 4mmol,Mw=545.42g/mol,m=0.218mg)混合,在超声条件下加入到正己烷中,超声1分钟,37℃下搅拌24h。用转速为8000r/min,4℃,离心3分钟,去除上清液,后加入丙酮和正己烷清洗两次,用离心的方法收集沉淀。随后进行移入截留分子量(MWCO)=600kDa的透析袋中,最后40℃下真空干燥,制备成为Trp-SS-HA-SS-PLGA纳米粒子,在特定的标记为Trp-SS-HA-SS-PLGA 600k。
实施例2
按照实施例1的方式,选择截留分子量(MWCO)=400kDa的透析袋,制备:Trp-SS-HA-SS-PLGA 400k。
试验例1
用无水乙醇溶解少量纳米凝胶,用滴管滴在铜网上并烘干(40℃),通过高倍透射电镜对纳米凝胶的形貌进行表征,加速电压为20.0kV。将纳米凝胶溶于四氢呋喃中,溶液浓度为0.01mg/mL,利用动态光散射DLS探究光响应纳米凝胶的水合粒径。
实验结果如表1所示:从表1中TEM的数据可以看出,纳米凝胶的粒径随着其分子量的增加也不断增大。从DLS数据可以看出,三种光响应纳米凝胶的粒径大小变化情况与TEM电镜图一致。但是对比可知,DLS测试的纳米凝胶的平均直径比TEM测试值大,分析原因认为DLS是在去离子水中测得的水合粒径,所以TEM测试的数据可以视为准确数据。
表1纳米凝胶的分子粒径
试验例2
检测Trp-SS-HA-SS-PLGA 600k能否在光刺激下释放装载疏水香豆素102,使用紫外分光光度计检测其在200nm-400nm紫外光区域的吸收峰,通过累加法,计算释放量。
以四氢呋喃为溶剂,将纳米凝胶配制成光响应邻硝基苯基基团浓度为0.05mmol/L的溶液,将纳米凝胶配制成浓度为1×10-4mol/L的溶液。
使用空白和装载香豆素102的纳米凝胶,用去离子水调整空白和装载有疏水客体分子PLGA的水性光响应纳米凝胶的最终浓度为0.01mg/mL,测试香豆素102的荧光变化,表征其刺激响应性释放。
结果如图1所示。结果表明香豆素102最终的累积释放量为89%,而对照组中香豆素102最终的累积释放量为45%,明显低于实验组。
试验例3
检测Trp-SS-HA-SS-PLGA 600k能否在自然光刺激下的相对感光效率,使用紫外分光光度计检测其在28nm紫外光区域的吸收峰,计算损失量。
Trp-SS-HA-SS-PLGA 600k(实验组)与Trp-SS-HA(对照组)进行比对其在外部环境中的感光效率。将上述两组实验分别用去离子水配置成2ug/ml的溶液,滴加在96孔细胞培养板中。模拟外界光源照射,温度为25℃。
实验结果如图2所示,结果反应Trp-SS-HA-SS-PLGA 600k稳定性更高。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1,将大分子透明质酸钠用透明质酸酶酶解成透明质酸钠寡糖分子;
S2,将透明质酸钠寡糖分子在偶联剂存在的条件下与胱胺二盐酸盐缩合反应,制成透明质酸单二硫键产物;
S3,取一份透明质酸单二硫键产物在酸性催化的条件下缓慢添加到一份透明质酸单二硫键产物中,脱水缩合形成透明质酸双二硫键产物;
S4,取透明质酸双二硫键产物,加入聚(乳酸-共-乙醇酸),进行反应,再在氮气氛围下,加入色氨酸,生成Trp-SS-HA-SS-PLGA;
S5,向正己烷中加入表面活性剂,超声处理,得物料A;
S6,取Trp-SS-HA-SS-PLGA溶于纯水,与聚苯醚混合,得物料B;
S7,将物料B加入到物料A中,超声处理,搅拌,离心去上清,收集沉淀,随后移入透析袋中,真空干燥,即得透明质酸纳米凝胶粒子。
2.根据权利要求1所述的透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,其特征在于,所述大分子透明质酸钠的分子量不小于1000kDa。
3.根据权利要求1所述的透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,其特征在于,所述透明质酸钠寡糖分子的分子量不大于10kDa。
4.根据权利要求1所述的透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,其特征在于,所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,其特征在于,所述步骤S2包括:将透明质酸钠寡糖分子溶解于磷酸缓冲液中,再加入偶联剂,室温下搅拌1.5-2.5h,再加入胱胺二盐酸盐,透析22-26h,最后经冷冻干燥后得到透明质酸单二硫键产物。
6.根据权利要求1所述的透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,其特征在于,所述透明质酸钠寡糖分子与胱胺二盐酸盐的质量比为1:0.4-6。
7.根据权利要求1所述的透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂选自Span80或Tween80中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述的透明质酸纳米凝胶粒子的制备方法,其特征在于,所述透析袋截留分子量为400kDa-600kDa。
9.一种权利要求1至8任一项所述的方法制备的透明质酸纳米凝胶粒子。
10.一种权利要求9所述的透明质酸纳米凝胶粒子在药物负载中的应用。
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