CN107096034B - 一种载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体及其制备方法 - Google Patents

一种载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体及其制备方法。该系统由亲水性多糖透明质酸钠和疏水药物芹菜素组成。制备时，首先将透明质酸钠和芹菜素粉末于碾钵中充分研磨，之后取混合粉末与蒸馏水混合，搅拌得初级纳米混悬液，再用超声波细胞破碎仪进行超声，得到载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体。本发明所述的载药系统显著提高了药物的溶出度，且物理稳定性良好。其另一突出优势是粒径较小，平均粒径小于200nm，可借助肿瘤部位EPR效应实现被动靶向。同时，以透明质酸为载体又可以实现主动靶向，降低毒副作用，提高抗肿瘤药物的治疗效率。

Description

一种载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗药物领域，具体涉及一种载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体及其制备方法。
背景技术
芹菜素(Apigenin,APG)又名芹黄素，是从伞形科植物旱芹的叶、茎中提取的一种二氢黄酮类化合物。因其具有抗肿瘤、抗炎症、抗焦虑、降血压、清除自由基等多种药理学效应和生物学特性而备受关注，其中以抗肿瘤活性最为显著。药理学研究表明，芹菜素主要通过抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移、诱导肿瘤细胞凋亡及干扰肿瘤细胞的信号途径等机制发挥抑癌功效。虽然该药在医药学领域展现了良好的发展前景，但其在水溶液中的溶解性极差，口服吸收差，同时生物利用度较低，大大限制了其应用于实验研究和临床研发。因此，寻找一种新型的药物递送系统以改善芹菜素的溶出度和生物利用度具有十分重要的意义。
新型纳米技术的出现为解决这一难题提供了新的策略，其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)纳米粒是当前药剂学领域广泛研究的载药系统。它可以对多种疏水性药物进行包裹、增溶并稳定传输至作用部位。除此之外，该类系统还具有提高药物的生物利用度以进一步改善治疗效果，实现缓慢释放药物来减少给药次数以及有效降低药物自身的毒副作用等独特优势。到目前为止，针对PLGA作为抗肿瘤类药物载体的研究获得了可喜的进展，已有部分基于PLGA的抗癌释药系统走向临床试验。然而，这种通过在有机溶剂中自组装并包裹不溶性药物于疏水内核而形成的聚合物自组装体存在着一些不足之处，例如载药量低。临床抗肿瘤药物治疗中采用增大给药剂量以获得理想治疗效果的方式，一方面会提高新型释药系统的成本，另一方面体内摄入过多辅料会带来潜在的风险。此外，PLGA纳米系统借助被动转运难以确保有效细胞浓度。因此，构建一个安全、高效的主动靶向纳米体系以增强药物对肿瘤特定区域的选择性，降低其在正常细胞与组织的毒副作用是改善抗肿瘤药物疗效的关键。
近年来，天然多聚糖高分子-透明质酸(Sodium hyaluronate,SH)被广泛作为药物递送系统的靶向制剂。它是细胞外基质和胞间质的主要成分，具有良好的生物兼容性、体内可降解性和较高的稳定性、亲水性，能改善疏水药物的生物相容性及在水中的分散稳定性，而且结构中含有多种活性基团可供进一步化学修饰。CD44是SH的重要受体之一，表达于多种恶性肿瘤细胞表面。根据受体-配体理论，SH可以与CD44受体发生特异性结合以提高病灶区的药物浓度，增加疗效，同时降低毒副作用。利用这一特性，基于SH为载体材料的纳米给药体系具有特异性靶向作用。然而，Schanté等发现SH的羧基是受体和酶的识别位点，共价修饰后的羧基会影响SH的靶向能力，不利于杀伤肿瘤细胞。且Banerji等通过核磁结果表明CD44和SH之间的相互作用涉及多糖受体的扭曲，SH通过氢键和范德华力特异性识别CD44的结构域，而不涉及芳香堆叠和离子相互作用。
本发明通过亲水性多糖透明质酸和不溶性药物芹菜素间的多重非共价作用力来构建安全、有效的药物递送系统，其中非共价作用力主要包括氢键作用、疏水作用以及范德华力。该制备工艺简单，不涉及任何有机溶剂和表面活性剂，且粒径和载药量结果令人满意，可依靠肿瘤靶区的EPR效应实现被动转运。同时，以未经化学修饰的透明质酸为载体既不影响其主动靶向能力，又能改善制剂的生物相容性，降低毒副作用，从而增强疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体，以改善不溶性药物芹菜素的溶出度，从而提高其生物利用度。该纳米组装体仅由芹菜素和透明质酸组成。此外，该纳米组装体具有缓慢释放药物，选择性将药物聚集于肿瘤靶区，增强治疗作用，同时降低毒副作用的特性。
本发明的另一目的是提供该纳米组装体的制备方法。该制备工艺简单，且不涉及任何有机溶剂和表面活性剂，提高了新型制剂的安全性。
本发明所述的纳米组装体由亲水性多糖透明质酸钠和不溶性药物芹菜素组成；所述的不溶性药物芹菜素和亲水性多糖透明质酸钠的优选质量比为1：3～1：9。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
步骤1：称取透明质酸钠和芹菜素粉末按质量比1：3～1：9混合均匀，然后置于碾钵中充分研磨。每研磨4～10min，暂停2～5min进行重新混合，重复操作2～4次后，于60～80℃烘箱中干燥3～6min，此流程往复3～6次，共40～120min。
步骤2：称取一定量的步骤1得到的混合粉末与蒸馏水混合，室温避光搅拌10～60min，得到浓度为0.01～6mg/ml初级纳米混悬液。
步骤3：将步骤2所获得初级纳米混悬液，用超声波细胞破碎仪超声3～15min，即得负载芹菜素的靶向纳米递送系统，所述超声波细胞破碎仪的功率为100～250W，超声时间为1～15min，脉冲为工作5～20s，停5～20s。
步骤4：用荧光染料香豆-6标记芹菜素靶向纳米组装体，采用激光扫描共聚焦显微镜观察细胞摄取情况。
本发明的优点，选用天然多聚糖透明质酸钠作为载体。其具有良好的生物兼容性、体内可降解性和较高的稳定性、亲水性，不仅能改善疏水药物在水中的分散稳定性，还确保了新型制剂的体内安全性，同时能与CD44高表达的恶性肿瘤细胞高度特异性结合。此外，该纳米组装体制备工艺简单，重复性好，不涉及任何有机溶剂和表面活性剂，可避免它们带来的潜在毒副作用。
本发明所制备的载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体显著增加芹菜素的溶出度和溶解速率，且具有优良的药物缓释性能，有效提高药物的生物利用度。通过改变药物模型与载体的质量比可有效调控纳米组装体的粒径和载药量，本发明制备的纳米组装体中芹菜素的负载量最高可达20％以上。
附图说明
图1为芹菜素/透明质酸纳米组装体的外观图
图2为芹菜素/透明质酸纳米组装体的粒径分布图
图3为芹菜素/透明质酸纳米组装体的体外释放图
图4为芹菜素原料药与芹菜素/透明质酸纳米组装体的热分析图
图5为不同制剂的红外光谱结果图
图6为不同制剂处理24h后的细胞毒性试验
图7为细胞摄取荧光显微镜观察图
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进一步详细说明：
实施例：
1.采用改良研磨法获得芹菜素/透明质酸钠的混合粉末。
称取10mg芹菜素粉末和50mg透明质酸粉末混合均匀，置于碾钵中进行充分研磨。每研磨6min，暂停2min进行重新混合，重复操作2次后，于70℃烘箱中干燥4min，此流程往复3次，共60min。
2.载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体的制备
称取6mg制备好的混合粉末溶于1.5ml蒸馏水中，室温避光搅拌20min，转速为300r/min，得到初级的芹菜素纳米混悬液。转移至2ml EP管中，使用超声波细胞破碎仪进行超声，超声条件为：功率175W，超声时间为5min，超声工作10s停5s。所得载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体的外观见图1；透射电镜照片见图2；粒径检测结果见图3。由图可见，纳米组装体的粒径较小，平均粒径小于200nm，可以依靠肿瘤EPR效应进入肿瘤间质。
采用紫外分光光度法测得所制备的载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体中药物包封率为(91.1±0.31)％，载药量为(12.7±0.3)％。
3.体外释放行为考察
采用透析法考察体外释放，精密量取1ml的载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体和芹菜素混悬液各三份，置于预先处理好的透析袋内(分子截留量为8000-14000Da)，浸入于50ml含3.0％SDS的PBS(pH＝7.4)中，于37±0.5℃、100r/min的恒温振荡器中进行体外释放。按照预定时间点取样，同时补充相应等温等量的释放介质，采用紫外分光光法于342nm处测定A值，计算累积释放率。结果见图4，载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体的药物溶出度显著提高，且具有良好的缓释性能。
4.差示扫描热量分析(DSC)
分别取适量芹菜素原料药和纳米组装体进行热分析(见图5)。结果显示，在纳米组装体中没有出现芹菜素的特征吸收峰，这表明芹菜素在纳米组装体中以非晶体形式存在。
5.红外光谱扫描
取少量芹菜素原料药、透明质酸钠、芹菜素与透明质酸钠的混合粉末、纳米组装体与溴化钾混合，进行红外光谱测定。
6.细胞毒性试验
采用MTT法检测载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体对人肺癌细胞A549的抑制作用。取对数生长期的A549细胞，用含10％胎牛血清的DMEM培养基调整细胞密度为6×104个/ml，接种于96孔板中，每孔100μl，在37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。空白组为不含药物的培养基；对照组为不加药物正常培养的的A549细胞液；实验组为含不同浓度(10μg/ml、20μg/ml、40μg/ml)的芹菜素混悬液、纳米组装体的培养液。取出96孔板，吸弃旧培养基，按分组设计加入不同浓度的制剂，每组6个复孔，继续培养24h。再重新加入含MTT(1mg/ml)的无血清培养基，避光孵育4h。终止培养，舍弃上清液，每孔加入150μl的DMSO溶液，振摇10min，使甲瓒充分溶解，用酶标仪在490nm波长处测定其光吸收值。
此外，为了验证透明质酸与A549细胞表面CD44受体的特异性相互作用，将A549细胞置于孵箱中培养过夜。舍弃旧培养基，加入游离透明质酸溶液处理2h，以阻断CD44受体，再加入不同浓度的纳米组装体，继续培养24h，其余操作同细胞毒性试验。计算细胞的抑制率，见图5。结果表明，同芹菜素混悬液相比，纳米组装体的细胞抑制率明显提高，且呈浓度依耐性。在CD44受体被阻断后，纳米组装体的细胞抑制率显著性下降。这说明透明质酸能特异性结合A549细胞表面的CD44受体，显著性增加细胞对药物的摄取，提高药物的抗肿瘤效率。
7.细胞摄取荧光显微镜观察
以脂溶性荧光染料香豆素-6为荧光探针，采用激光扫描共聚焦显微镜检测荧光表达量。对于受体竞争试验，实验组为不含血清的DMEM培养基稀释的香豆素-6标记纳米组装体，对照组为游离透明质酸钠预处理2h，作为受体阻断剂，然后加入等同的香豆素-6标记纳米组装体。取对数生长期的A549细胞，用0.25％胰酶消化离心后以每孔1×105个接种于24孔板中，于37℃、5％CO2培养箱孵育中24h，分别按照实验组和对照组的方式处理。继续在孵箱中培养0.5h，吸弃培养液，用新鲜的PBS洗涤3遍，加入4％多聚甲醛固定细胞，然后于荧光显微镜下观察两组细胞的摄取情况。结果如图5所示，实验组(A组)的荧光强度要强于对照组(B组)，说明游离透明质酸钠作为受体阻断剂的加入能显著降低A549细胞对香豆素-6标记纳米组装体的摄取。这进一步证实了透明质酸作为靶向因子与CD44高表达的A549细胞有良好的亲和力，可有效介导药物进入细胞，从而提高药物的治疗效果。

Claims (2)

1. 一种载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体，其特征在于：该载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体由透明质酸钠和芹菜素组成，所述的透明质酸钠分子量为10000 ～ 3000000Da，该载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体的制备方法包括，
步骤一，按照1：3 ～1：9的比例称取芹菜素与透明质酸钠粉末，混合均匀，置于碾钵中充分研磨，每研磨4 ～ 10 min，暂停2 ～ 5 min进行重新混合，重复操作2 ～4次后，于60～80℃烘箱中干燥3～6min，此流程往复3～6次，获得芹菜素/透明质酸钠混合粉末；
步骤二，称取步骤一所得混合粉末与蒸馏水混合，于室温条件下，避光搅拌10～60min得到浓度为0.01～6mg/ml初级的纳米混悬液；
步骤三，将步骤二所得初级的纳米混悬液，用超声波细胞破碎仪进行超声，即得载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体，所述超声波细胞破碎仪的功率为100～250W，超声时间为1 ～15min，脉冲为工作5～20s，停5～20s。
2. 根据权利要求1所述的一种载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体，其特征在于：该载芹菜素透明质酸靶向纳米组装体是基于芹菜素和透明质酸分子间的非共价作用力形成的二元纳米组装体，其平均粒径为50 nm ～ 400 nm。
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