FI78075C - Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-tert.- butylaminoetyl)pyridin eller pirbuterol. - Google Patents

Description

! 78075

Menetelmä ja välituote 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(1-hydroksi-2-tert.-butyyliaminoetyyli)pyridiinin eli pir-buterolin valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 820396

Tämä keksintö koskee menetelmää pirbuterolin valmistamiseksi, jolla on kaava I

10 H0 \ HOCH^'^' N N 1

OH

15 sekä tässä menetelmässä käytettävää välituotetta.

Pirbuterolin ja sen keuhkoputkia laajentavan aktiviteetin on ensimmäiseksi kuvannut Barth sarjassa US-patenttijulkaisuja (3 700 681, 3 763 173, 3 772 314 ja 20 3 786 160). Tällöin pirbuteroli syntetisoitiin seuraavas ti: C6H5CH2°^Tiir\ I 1. -f-NC, etikkahappo 25 k. O - HOCH2 ^ 2. aq. HC1

H

30 C6H5CH2° O

OH

35 C6H5CH2°^^X

I Π H2 k X ~—/r > (I) HOCH„ N ^ N/ ^a/c

OH H

2 78075

Pirbuteroli-analogeja, joissa pyridiinirenkaan hydroksimetyylisubstituentin tilalla on vety, metyyli tai metaanisulfonyylimetyyli, ja niiden keuhkoputkia laajentavaa aktiviteettia ovat kuvanneet Jen ja Kaiser US-pa-5 tentissä 3 952 101. Nämä yhdisteet valmistettiin vastaavista aldehydeistä reaktiosarjalla, joka on täysin analoginen aikaisemman pirbuteroli-prosessin kanssa.

Sen jälkeen Nakanishi on kuvannut vaihtoehtoisen edullisen menetelmän pirbuterolin valmistamiseksi 10 (US-patentit 3 948 919; 4 031 108), jota voidaan kuvata seuraavasti:

H

20 C

I I i . +nh2 25 _

C6H5N/°'VrN

νΛ JL\ X. —,i;

Ah h 30 Vaihtoehtoja ja parannuksia tähän prosessiin on myös kuvattu, kuten pirbuteroli-prekursorien eristäminen maleaattisuolana (Carroll et ai., US-patent-ti 0 011 231) ja hydrogenolyysi hydrolyysin asemasta viimeisenä vaiheena (argentiinalainen patentti 214005, 35 luksenburgilainen patentti 79564).

3 78075

Viimeksi mainittuun menetelmään liittyy se haitta, että epoksidin valmistuksessa muodostuu myrkyllisiä sulfidi-sivutuotteita. Parhaimmissakin olosuhteissa jälkiä rikistä voi säilyä prosessissa ja suurentaa katalyyt-5 tipitoisuutta silloin kun suojaryhmät poistetaan hydroge-nolyysillä, mikä on edullinen menetelmä haluttaessa pir-buteroli vapaana emäksenä. Lisäksi epoksidi on suhteellisen reaktiokyvytön tert.-butyyliamiinireagenssiin nähden vieläpä ylipaineessa ja korotetuissa lämpötiloissa, mistä 10 syystä vaaditaan suuri ylimäärä reagenssia ja suhteellisen pitkä reaktioaika.

Parannetun menetelmän haittana on vielä aminoalko-holi-välituotteen polaarinen luonne, jolloin tätä välituotetta on vaikea eristää puhtaana.

15 Äskettäin pirbuterolilla on todettu olevan myös käyttöä hoidettaessa sydämen verentungoshäiriöitä (Taylor, US-patenttijulkaisu 4 175 128).

Esillä olevan keksinnön avulla on aikaansaatu helposti toteutettava menetelmä pirbuterolin syntetisoimisek-20 si. Keksinnön mukainen menetelmä ja siinä käytettävän, kaavan I mukaisen lähtöaineen valmistus on esitetty yhteenvetona seuraavan reaktiokaavion 1 avulla.

4 78075

Reaktiokaavio 1 ('635(:Η20γί:^

CH

^ OH H

(V, r1-bent- r2=ch ) ^^hydraus syyli, ' 3 H0^ asetylointi CH3 ΛΝΧ^\Μ><

OH H

v CH3COOy?^\

CH

3 φ ^ asetylointi 0 0C0CH3 ^0CH3

(VI) V

\RC000H

N. T

x:k3coo./v.

(ch3C0)20 ch3^n^\/\n>\ 6 OCOCHj 0CH3 (VII)

T

ch3co° OCOCH. t0CH3 J ''-^^liydrolyysi

OH H

(I) 5 78075

Myös kaavan VIII mukaiset välituotteet ovat tämän keksinnön kohteena.

Tämä prosessi tekee myös mahdolliseksi pirbute- rolin helpon synteesin lähtien yhdisteestä, joka on kau- 5 pallisesti saatavissa; tai vaihtoehtoisesti käyttämällä hyväksi kaavan V mukaista välituotetta, jossa R* on bents-2 yyli ja R on CH,, joka välituote valmistetaan helposti J 1 saatavissa olevasta pyridiini-karbaldehydistä (II; R on 2 bentsyyli, R on CH^) reaktiokaavion 2 mukaisesti.

10

Reaktiokaavio 2 r1° ® © rl *3pch3j .

r2 JvV

(II) R10V^~V'''

I RC000H

> (III) R10^r^rVN —1— NH- 2 1 ^ ^ 2 > o (IV)

t in H

(V) 6 78075

Reaktiokaaviossa 2 esitettyjen menetelmävaihtoeh-tojen suorittaminen on kuvattu yksityiskohtaisemmin suomalaisessa patenttihakemuksessa 820396, samoin kaavan V mukaisen yhdisteen hydraus bentsyyliryhmän muuttamiseksi 5 hydroksiryhmäksi.

Asetyloinnit kaavojen VI ja VII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan lievissä olosuhteissa käyttäen ainakin 2 tai 3 molaarista ekvivalenttia asyloi-misainetta (esim. asetyylikloridia tai etikkahappoanhyd-10 ridiä) tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, määrässä tavallisesti ainakin molaarinen ekvivalentti asetyloimisaineeseen nähden. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, etyyliasetaatissa tai sen kaltaisessa. Lämpötila ei ole asety-

15 loinnissa kriittinen. Kuitenkin asetyloitaessa yhdiste V

1 2 (R on bentsyyli, R on metyyli) ovat suhteellisen alhaiset lämpötilat, esim. 0 - 30°C, edullisia N-oksidiryhmän sivireaktioiden välttämiseksi tai minimoimiseksi.

Kaavan VII mukainen pyridiiniyhdiste muutetaan 20 kaavan VI mukaiseksi pyridiini-N-oksidiksi käsittelemällä sitä vähintään kahdella mooliekvivalentilla perhappoa, edullisesti m-klooriperbentsoehappoa, reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa 10 - 60°C:n lämpötilassa, sopivasti metyleenikloridin refluksointi-25 lämpötilassa.

Avainreaktio tässä reaktiosarjassa, pyridiini-N-oksidin VI muuttaminen asetoksimetyylipyridiiniksi VIII suoritetaan helposti kuumentamalla ylimäärässä etikkahap-poanhydridiä. Käytetty lämpötila on alueella 120 - 160°C, 30 sopivasti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötila (noin 140°C), mutta edullisesti suoritettaessa reaktio korotetussa lämpötilassa, reaktioseoksen atmosfäärisessä kiehumispisteessä tai sen yläpuolella vältetään etikkahappoan-hydridin lauhdutuksen ja uudelleenkuumentamisen tarpeet-35 tomat kustannukset.

7 78075

Prosessin viimeinen vaihe, kaavan VIII mukaisen yhdisteen hydrolyysi halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan alkoholipitoisessa väliaineessa happa-men katalyytin läsnäollessa. Erikoisen sopiva on metano-5 Iin ja kloorivedyn yhdistelmä, josta tuote eristetään helposti hydrokloridisuolana. Lämpötila ei ole kriittinen; esim. voidaan käyttää lämpötilaa 0 - 50°C tai sen yli, mutta reaktio suoritetaan sopivasti ympäristön lämpötilassa .

10 Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien esimerk kien avulla.

Esimerkki 1 3-asetoksi-2-metyyli-6-/i-asetoksi-2-(N-tert.-butyyliasetamido) etyyli.7 pyridiini 15 Suspensioon, jossa oli 7,70 g (0,026 moolia) 2- (l-hydroksi-2-tert.-butyyliaminoetyyli)-5-hydroksi-6-metyylipyridiini-dihydrokloridia 300 ml:ssa etyyliasetaattia ja 7,7 ml:ssa trietyyliamiinia, lisättiin 10,8 ml etikkahappoanhydridiä ja liuosta kuumennettiin palautus-20 jäähdyttäen 30 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vielä 5 ml etikkahappoanhydridiä ja kuumentamista jatkettiin 24 tuntia, minkä jälkeen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos kaadettiin natriumbikarbonaatin vesi-liuokseen (100 g NaHCO^ 700 ml:ssa vettä) ja saatua seos-25 ta sekoitettiin 1 tunti. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla kuivattu etyyliasetaattiliuos tyhjössä saatiin 6,0 g (66 %); sp. 124,5 - 127,5°C.

30 Analyysi yhdisteelle C18H26N2°5 laskettu: C 61,70 H 7,48 N 8,00 saatu: C 61,93 H 7,39 N 8,44.

8 78075

Esimerkki 2 3-asetoksi-2-metyyli-6-/T-asetoksi-2- (N-tert,-butyyliasetamido)etyyli^pyridiini-N-oksidi Liuosta, jossa oli 5,50 g (0,0157 moolia) 3-asetok- S' 5 si-2-metyyli-6-/l-asetoksi-2-(N-tert-butyyliasetamido)- etyyli^pyridiiniä ja m-klooriperbentsoehappoa (85 % teknillinen laatu, 3,90 g, 0,0192 moolia) 150 mlsssa kloroformia, kuumennettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli pesty kahdella 10 erällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, kuivattu (MgSO^) kloroformiliuos haihdutettiin, jolloin saatiin 2,9 g (50 %) 3-asetoksi-2-metyyli-6-£l-asetoksi-2-(N-tert-butyyliasetamido)etyyli^pyridiini-N-oksidia; sp. 113-116,5°C kiteyttämisen jälkeen eetteristä.

15 Analyysi yhdisteelle C18H26N2°6: laskettu: C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65 saatu: C, 59,25; H, 7,08; N, 8,14.

Esimerkki 3 3-asetoksi-2-asetoksimetyyli-6-/i-asetoksi-2-20 (N-t.ert-butyyliasetamido) etyyli7pyridiini

Liuosta, jossa oli 1,0 g (0,0027 moolia) 3-asetoksi-2-metyyli-6-^l-asetoksi-2-(N-tert-butyyli-asetamido)etyyli7pyridiini-N-oksidia 10 ml:ssa etikka-happoanhydridiä, kuumennettiin paluujäähdyttäen 2,5 tun-25 tia, sitten annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin tässä lämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatin ja vesipitoisen natriumbikarbonaatin 2-faasiseen seokseen ja sekoitettiin 1 tunti. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä 30 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin ; tyhjössä, jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistet tiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnilla käyttäen 9 78075 eetteriä eluenttina, jolloin saatiin 300 mg (27 %) haluttua tuotetta; sp. 60-64°C.

Analyysi yhdisteelle C20H28N207! laskettu: C, 58,81; N, 6,91; N, 6,86 5 saatu: C, 59,02; H, 6,83; N, 7,30.

Esimerkki 4

Pirbuteroli-hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 2,0 g (0,005 moolia) 2-asetoksi-roetyyli-3-asetoksi-6-(l-asetoksi-2-N-asetyyli-tert-10 butyyliaminoetyyli)pyridiiniä 50 ml:ssa metanolia, joka sisälsi 1 ml väkevää kloorivetyhappoa, kuumennettiin paluujäähdyttäen 12 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatin pirbuterolihydrokloridi (900 mg, 58 %); 15 sp. 172-175°C (haj.), NMR ja TLC käyttäen 6:3:1 EtOAz: CH^OH: Et2NH olivat identtiset pirbuteroliin nähden. Kuumennettaessa kauemmin saatiin 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(l-hydroksi-2-aminoetyyli)pyridiini; sp. 184 -186°C, hajosi.

Claims (6)

10 78075

1. Menetelmä 2-hydroksimetyyli-3-hydroksi-6-(1-hydroksi-2-tert.-butyyliaminoetyyli)pyridiinin (pirbute-5 rolin) valmistamiseksi, jolla on kaava I HO ^ 1 10 hoch/^n N OH H tunnettu siitä, että a) kuumennetaan yhdistettä, jolla on kaava VI 15 ^><Γ VI CH, f1 \

0 COCH- 20 v 13 o ococh3 etikkahappoanhydridissä yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava VIII 25 ch3coov^Tnn^ CH-COO \ I VIII 3

30 COCH- OCOCH, ja J b) saatu kaavan VIII mukainen yhdiste hydrolysoidaan alkoholipitoisessa liuottimessa happokatalyytin läsnäollessa pirbuterolin muodostamiseksi. U 78075

2. Yhdiste, jolla on kaava VIII

5 CH3COO jl/-. >< VIII N 'γ' X COCH3 OCOCH3 12 78075