FI81101C - Nytt foerfarande foer syntetisering av pyridoimidazorifamyciner. - Google Patents

Nytt foerfarande foer syntetisering av pyridoimidazorifamyciner. Download PDF

Info

Publication number
FI81101C
FI81101C FI851907A FI851907A FI81101C FI 81101 C FI81101 C FI 81101C FI 851907 A FI851907 A FI 851907A FI 851907 A FI851907 A FI 851907A FI 81101 C FI81101 C FI 81101C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
rifamycin
formula
alkyl
iodine
solvent
Prior art date
Application number
FI851907A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81101B (fi
FI851907A0 (fi
FI851907L (fi
Inventor
Vincenzo Cannata
Silvano Piani
Egidio Marchi
Gian Franco Tamagnone
Original Assignee
Alfa Farmaceutici Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfa Farmaceutici Spa filed Critical Alfa Farmaceutici Spa
Publication of FI851907A0 publication Critical patent/FI851907A0/fi
Publication of FI851907L publication Critical patent/FI851907L/fi
Publication of FI81101B publication Critical patent/FI81101B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81101C publication Critical patent/FI81101C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 81101
Uusi menetelmä pyridoimidatsorifamysiinien syntetisoimi-seksi
Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet, tarkemmin sanot-5 tuna yhdisteet, joissa R on vety tai asetyyli ja Rx ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, Cj-C^-alkyyli, bentsyyli-oksi, mono- tai di-C1-C3-alkyyliamino-C1-C4-alkyyli, C1-C3-alkoksi-Cj-^-alkyyli, hydroks ime tyyli, hydroksi-C2-C4-al-kyyli, nitro, tai R2 ja R2 muodostavat yhdessä pyridiini-10 ytimen kahden peräkkäisen hiiliatomin kanssa bentseeniren-kaan, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyyliryhmällä, ovat tunnettuja patent-tikirjallisuudesta, ks. esim. US-patentti n:o 4 341 785, julkistettu 27.7.1982.
15 Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, tarkemmin sa nottuna yhdisteitä, joissa R on vety tai asetyyli ja ainakin toinen ryhmistä R3 ja R2 on halogeeni, syano, merkapto, C1-C4-alkyylitio, fenyylitio, karbamoyyli, mono- tai di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli, on kuvattu italialaisessa patentti-20 julkaisussa n:o 1 164 453.
Näissä kahdessa viitteessä kuvataan myös menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi.
Lyhyesti sanottuna tässä tunnetussa menetelmässä toimitaan siten, että annetaan moolisen määrän 3-halogee-25 nirifamysiini S:ää, jonka kaava on
CH CH CH
.VW
on °X. 3 0H OH 1
30 X3^c„3 L
Γ ?H H ?°^CH
“ J J.......
LI L, 0 / Ni/ — halo T ii o o--^ o
CH
3 2 81101 jossa R on vety tai asetyyli ja halo on edullisesti bromi tai jodi, reagoida n. 2 - n. 8 mooliekviValentin kanssa kaavan (III) mukaista 2-aminopyridiiniä.
Saadaan yhdiste, jonka kaava on CH3 = H3 R0 OCH I OH OH L. v CH 3 il
10 3 IL
J OH 0 /^CH
^ I 11 c0 3 C H 3 Π -piw-y·· ch3 \4·/ s, 20 joka edullisesti eristetään ja karakterisoidaan ja jota sitten käsitellään askorbiinihapolla ja saadaan kaavan I mukaiset lopputuotteet.
Joskin lähtöyhdisteestä IV lasketut saannot ovat mainituissa kahdessa vaiheessa joskus varsin hyviä (n.
25 45 - n. 75 %), US-patentissa kuvattua menetelmää rajoittaa voimakkaasti se seikka, että lähtöyhdiste IV ei ole kaupallinen tuote, vaan se on joka kerta valmistettava rifa-mysiini S:stä sopivien ja usein hankalien halogenoin-timenetelmien avulla. Tästä syystä saannot menetelmässä, 30 joka on kuvattu joko US-patentissa 4 341 785 tai italialaisessa patenttijulkaisussa 1 164 435, alittavat huomattavasti yllä mainitut saannot ja näin ollen haluttujen yhdisteiden saannot eivät teollisessa mittakaavassa ole tyydyttäviä.
35 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee uutta menetel- li 3 81101 mää pyridoimidatsorifamysiinien valmistamiseksi, joilla on kaava CH 3 CH3 CH3 R°
0\3 -CH °H °H
. jl3
^ OH OH co J
CH, I I NH
io i 1 R2 o__I n-==^ y
15 C“l '° T
jossa R on vety tai asyyli, Rx ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-C^-alkyyli, bentsyylioksi-, mono- tai di-C1-C3-alkyyliamino-C1-C4-alkyyli, C^-Cj-alkoksi-C^-C^-alkyyli, 20 hydroksimetyyli, hydroksi-C2-C4-alkyyli, syano, halogeeni, nitro, merkapto, Cj-C^-alkyylitio, fenyylitio, karbamoyyli, mono- ja di-Ci-C^-alkyylikarbamoyyli, tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä pyridiiniytimen kahden peräkkäisen hiiliatomin kanssa bentseenirenkaan, joka valinnaisesti on subs-25 tituoitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyyliryhmällä.
Tämän keksinnön yhteydessä tarkoitetaan sanonnalla Ci-C^-alkyyli suoria tai haarautuneita alkyyliryhmiä, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, sek-butyyliä, isobutyyliä ja tert-butyyliä ja sanonnalla (^-03-30 alkoksi tarkoitetaan lähinnä ryhmiä metoksi, etoksi, pro-poksi tai isopropoksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomaisia an-tibakteerisia ominaisuuksia sekä in vitro että in vivo. Suun kautta annettaessa ne absorboituvat huonosti eläin-35 elimiin ja -kudoksiin ja siitä syystä ne ovat osoit- 4 81101 tautuneet erittäin käyttökelpoisiksi ruoansulatuskanavan mikrobi-infektioiden hoidossa.
Verrattuna tekniikan tason menetelmään käsiteltävänä olevassa keksinnössä kuvattu menetelmä merkitsee mer-5 kittävää parannusta. Lähtörifamysiinisubstraattina käyte tään itse asiassa rifamysiini O:ta, joka on kaupallinen tuote (saadaan helposti transformoimalla kemiallisesti rifamysiini B kuten kuvataan ranskalaisessa patentissa FM 739, tai saadaan suoraan fermentoimalla Nocardia-kantoja 10 (tutkimaton japanilainen patenttijulkaisu n:o 15518/66, vastaa tutkittua Kokoku-julkaisua J 66 015 518-B) tai fermentoimalla Streptomyces-kantoja (belgialainen patentti n:o 751 182)).
Rifamysiini 0:n annetaan reagoida miedoissa olosuh-15 teissä halutun kaavan III mukaisen 2-aminopyridiinin kanssa sopivassa liuottimessa tai liuotinsysteemissä, josta halutut lopputuottet, joissa R: ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja R on asetyyli, eristetään ammattimiehen tuntemin keinoin saantoina, jotka ovat n. 60 - n. 90 % lähtö-20 aineena käytetystä rifamysiini 0:sta laskettuna. Näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sitten hydrolysoida alkalisesti vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R on vety.
Siten kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden vä-25 linen reaktio tapahtuu vain yhdessä vaiheessa. Seuraava kaavio kuvaa reaktiota ilman valinnaista hydrolyysivaihet-ta R=C0CH3->R=H.
Ii 5 81101
Kaavio I
CH CH CH ,3.3 i 3 C H 3 C ° 0CH OH OH (| \/^CH3 \
Il + I
fc„ Γ Λ - c”3 W
10 h « T i j (m)
O-L_, O O
0 I
15 CH 3 c«i-k0 (II) 20
CH„ CH CH
1 3 . 3 I 3 CH3C0°
OCH3 I OH OH II
J c"3 |
st> OH OH /^CH
^ CO 3
ch3 JL L NH
111
30 [ I N-- R
k? ,n 35 6 81101 Käytännössä annetaan moolisen määrän kaavan II mukaista rifamysiini O:ta reagoida n. 1 - n. 9 mooliek-vivalentin kanssa kaavan III mukaista 2-aminopyridiiniäf edullisesti n. 2 - n. 6 mooliekvivalentin kanssa mainit-5 tua aminopyridiiniä.
Reaktio suoritetaan liuottimen tai liuotinsystee-min läsnäollessa, joka yleensä valitaan rifamysiinikemias-sa tavallisesti käytetyistä. Edullisesti voidaan käyttää esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä ja toluee-10 nia, alempia halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleeniklori-dia, kloroformia, 1,2-dikloorietaania ja analogeja, alempia alkoholeja kuten metanolia, etanolia, propanolia, isopropanolia tai n-butanolia. Sopivasti voidaan myös käyttää alempien alifaattisten happojen alempi-alkyyliestereitä, 15 glykoleja, asetonitriiliä, dioksaania ja tetrahydrofuraa-nia. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai keskinäisinä seoksina tai myös seoksina veden kanssa vaihtele-vissa tilavuussuhteissa. Parhaat tulokset on saavutettu bentseenillä, tolueenilla, alemmilla halogenoiduilla hiili-20 vedyillä ja alemmilla alkanoleilla yksinään tai seoksina veden, asetonitriilin, glykolien, dioksaanin tai tetrahyd-rofuraanin kanssa.
Reaktio tapahtuu ympäristölämpötilassa ja laajalla lämpötila-alueella, esim. huoneenlämpötilasta reaktioseok-25 sen kiehumislämpötilaan. Ehdottoman tyydyttäviä tuloksia saavutetaan tavallisesti alueella huoneenlämpötilasta n.
60°C: seen.
Reaktio päättyy ajassa, joka olennaisesti riippuu kaavan III mukaisen aminopyridiinisubstraatin luonteesta ja 30 reaktio-olosuhteista. Kaavan I mukaisten lopputuotteiden saamiseksi halutuin saannoin tarvitaan yleensä n. 10 - n.
100 tuntia. On kuitenkin havaittu, että reaktion kulkua voidaan edistää suorittamalla itse reaktio jodin tai asianmukaisen jodidi-hapetinsysteemin läsnäollessa, jolloin jodidi-35 na voi olla esim. alkali- tai maa-alkalimetallin jodidi ja lähtöaineena käytetyn 2-aminopyridiinin hydrojodidi ja hali 1 81101 pettimena voi olla aine, joka käytetyissä reaktio-olosuhteissa pystyy hapettamaan jodidi-ionin siten, että jodi vapautuu reaktioväliaineeseen. Jodia tai jodidihapetin-systeemiä voi reaktioväliaineessa olla vastavasti määränä 5 n. 0,1 - n. 1 mooliekvivalenttia tai määränä, josta vapautuu n. 0,1 - n. 1 mooliekvivalenttia jodia lähtöaineen eli rifamysiini 0:n moolia kohti.
Mutta näin toimittaessa on reaktioliuosta lopuksi käsiteltävä sopivalla pelkistimellä, eism. askorbiiniha-10 polla, isoaskorbiinihapolla tai dihydroksiasetonilla.
Yllä kuvatut operaatiot suoritetaan mitään välituotetta eristämättä eli näin säilytetään "yksivaihereaktion" luonne, joka on tyypillinen käsiteltävänä olevalle keksinnölle .
15 Näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on asetyyliryhmä, eristetään reaktioväliaineesta tavanomaisin keinoin. Niinpä esim. reagoimatta jääneen kaavan III mukaisen aminopyridiinin ylimäärä voidaan poistaa orgaanisesta faasista mineraalihapon vesiliuoksella. Sitten orgaaninen 20 faasi eristetään ja valinnaisesti kuivataan sopivan aineen kuten natriumsulfaatin päällä ja lopullinen tuote saadaan liuottimen haihduttamisen jälkeen. Halutut yhdisteet saadaan vaihtoehtoisesti kiteyttämällä reaktioväliaineesta lämpötilassa n. 0 - 10°C käytettäessä vettä sisältäviä 25 liuotinsysteemejä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tarvittaessa puhdistaa kiteyttämällä sopivista liuottimista tai liuotinsys-teemeistä.
Tämän jälkeen kaavan I mukaiset tuotteet, joissa R 30 on asetyyli, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R on vety, miedon emäshydrolyysin avulla. Sama lähtöaine eli rifamysiini voidaan vaihtoehtoisesti muuttaa vastaavaksi desasetyylijohdannaiseksi, jonka jälkeen keksinnön menetelmä toteutetaan kaavion I mukaisesti.
35 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä rajoitta matta kuitenkaan keksinnön piiriä.
8 81101 IR-spektrit ajettiin KBr-tablettitekniikalla spektro- fotometrillä Perkin-Elmer 281-B.
• 1 . 13 H-NMR- ja C-NMR-spektrit ajettiin deuterokloro- formissa spektrofotometrillä Varian XL 100 käyttäen tetra- 5 raetyylisilaania sisäisenä standardina. UV-spektrit ajettiin absoluuttisessa metanolissa spektrofotometrillä Perkin-
Elmer 552.
Esimerkki 1
4-deoksi-4 1 -metyylipyrido/l ', 2 ' : 1,27imidatso/5,4-cJ7-10 rifamysiini SV
Liuotettiin 7,54 g (0,01 mol) rifamysiini 0:ta ja 3,24 g (0,03 mol) 2-amino-4-metyylipyridiiniä 40 ml:aan metyleenikloridia ja näin saatua liuosta seisotettiin 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin ensin 60 15 ml :11a 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta ja sitten vedellä, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja metyleenikloridi poistettiin haihduttamalla vakuumissa.
Saatu jäännös kiteytettiin etanoli-vedestä (tilavuussuhde 7:3), saanto 6,13 g (78 % teoreettisesta), sp.
20 200-205°C (hajoaa) .
UV-spektri: / , , _1%
-c- Araax (mji) E
: le m 232 489 25 260 339 292 295 320 216 30 370 119 ; 450 159 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiokaistat havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3440 (b), 2960 (s), 35 2920 (s), 2860 (W), 2820 (vw), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s) , 1500 (s) .
il 9 81101 b = leveä, s = voimakas, W = heikko, vw = hyvin heikko.
H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla cf-arvoilla (ppm) : -0,56 (d, 3H) , 0,14 (d, 3H) , 0,74 (d, 3H), 0,94 (d, 3H) , 1,94 (s, 3H) , 5 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 3H), 4,15-5,20 (m, 2H), 5,9-6,9 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H) , 7,38 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 11,0 (s, 1H) , 13,12 (s, 1H) .
s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, dd = kaksois- 10 dubletti.
1 3 C-NMR-spektri; tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla <f-arvoilla (ppm): 6,98, 8,06, 8,21, 10,76, 17,56, 20,43, 20,78, 21,44, 22,35, 32,91, 36,93, 37,78, 38,59, 56,99, 72,65, 73,91, 76,75, 77,86, 97,83, 15 103,86, 104,09, 108,97, 109,99, 112,03, 114,96, 115,52, 117,61, 119,26, 122,99, 125,35, 128,44, 128,96, 136,21, 138,87, 141,75, 142,10, 147,74, 155,10, 170,63, 171,89, 182,19, 188,84.
Esimerkki 2 20 4-deoksi-isokinolino/2 ', 1 ' : 1,2_7 imidatso/5, A-cJ-
rifamysiini SV
Toimimalla olennaisesti kuten edellisessä esimerkissä on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineina 7,54 g (0,01 mol) rifamysiini 0:ta ja 4,32 g (0,03 mol) 1-amino-25 isokinoliinia saatiin 6,07 g otsikkoyhdistettä (74 % teoreettisesta) , sp. 181-186°C (hajoaa).
UV-spektri: i 1%
^ max (mu) E
1 cm 30 253 532 288 363 300 346 320 290 35 382 120 430 129 10 81101 IR-spektri; tunnusomaiset absorptiokaistat havaittiin seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535 (vw).
5 b = leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.
H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm) : -0,65 (d, 3H) , 0,04 (d, 3H), 0,7 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,94 (s, 10 3H), 3,00-3,90 (m, 4H), 4,78 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 5,75-7,00 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,6-8,0 (m, 6H), 16,6 (m, 1H) .
s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, q = kvartetti. Esimerkki 3 15 3 1 -bromi-4-deoksipyrido/”i ', 2 ' ; 1,2jimidatso/5,4-c}-
rifamysiini SV
Toimimalla kuten esimerkissä 1 on kuvattu ja käyttämällä lähtöaineina 15,1 g (0,02 mol) rifamysiini O:ta ja 6,92 g (0,04 mol) 2-amino-5-bromipyridiiniä saatiin 13,6 g 20 (saanto 80 % teoreettisesta).
UV-spektri: j 1% A max (mp) Εχ Cm 225 481 25 238 502 298 345 330 185 30 378 107 450 133 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiokaistat havait- -1 tiin seuraavilla taajuuksilla (cm ): 3440 (b), 3220 (w), 35 2960 (s), 2925 (m), 2870 (m), 1725 (w), 1715 (s), 1655 (w), 1635 (s), 1600 (vs).
li 11 81101 b = leveä, m = keskinkertainen, w = heikko, s = voimakas, vs = hyvin voimakas.
^H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla (f-arvoilla (ppm): -0,56 (d, 3H), 5 0,13 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,60-3,00 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,38-3,80 (m, 2H), 4,84 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,00-7,00 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,87 (q, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,56 (d, 10 1H), 16,80 (s, 1H) .
s = singletti, d = dubletti, q = kvartetti, m = multipletti.
1 3 C-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla ^-arvoilla (ppm): 7,13, 8,17, 10,86, 17,47, 20,41, 20,73, 21,28, 33,07, 37,12, 38,08, 38,77, 15 57,01, 72,94, 73,92, 76,80, 77,88, 98,48, 103,82, 105,11, 108,96, 109,28, 112,59, 112,81, 115,57, 116,33, 120,94, 123,38, 125,22, 129,06, 136,03, 136,80, 137,46, 141,96, 170,92, 171,81, 182,62, 187,68.
Esimerkki 4 20 4-deoksi-4 '-metyylipyrido/1 ', 2 ' : 1,27imidatso/5,4-c_7-
rifamysiini SV
Liuosta, jossa oli 3,47 g (0,0046 mol) rifamysiini O:ta, 1,49 g (0,0138 mol) 2-amino-4-metyylipyridiiniä ja 0,28 g (0,0011 mol) jodia 20 mlrssa metyleenikloridia, sei-25 sotettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun oli lisätty 2 ml askorbiinihapon 20 %:ista vesiliuosta ja sekoitettu 30 minuuttia, reaktioseos pestiin ensin 40 ml:11a 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta ja sitten vedellä neutraaliksi.
Orgaaninen faasi otettiin talteen, kuivattiin nat-30 riumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa ja saatiin jäännös, joka kiteytettiin etanoli-vedestä (tilavuussuhde 7:3), saanto 3,15 g (87 % teoreettisesta).
Näin saadulla yhdisteellä oli samat kemiallis-fysikaaliset tunnusarvot kuin esimerkissä 1 saadulla yhdis-35 teellä.
12 81101
Esimerkki 5
4-deoksi-3 '-metyylipyrido/l ' ,2 ': 1,2Jimidatso/5,4-cj-rifamysiini SV
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 2 kuvatun mene-5 telmän mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 15,1 g (0,02 mol) rifamysiini O:ta ja 6,48 g (0,06 mol) 2-amino-5-metyy-lipyridiiniä. Saanto 12,6 g (80 % teoreettisesta), sp. 193-198°C (hajoaa) .
UV-spektri: X maks (m,u) e]^ -c- / 1cm 10 218 493 244 433 258 338 274 301 294 315 15 304 207 360 104 373 123 448 166 IR-spektri: tunnusomaiset absorptiokaistat havait- _1 20 tiin seuraavilla taajuuksilla (cm ): 3340 (b), 3300 (b), 2960 (s), 2925 (s), 2870 (vw), 2850 (s), 1730 (s), 1710 (vw) , 1650 (vw), 1640 (s), 1600 (vw), 1585 (s), 1565 (w) , 1525 (vw), 1505 (s).
b = leveä, s = voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.
25 H-NMR-spektri: tunnusomaiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla /-arvoilla (ppm): -0,7 (d, 3H), 0,05 (d, 3H), 0,68 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,73 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3,25-4,00 (m, 5H), 4,6-5,10 (m, 2H), 5,9- 30 6,8 (m, 4H), 7,13 (q, 1H) , 7,6 (q, 1H), 8,48 (q, 1H) , 14,14 (s, 1H), 16,65 (s, 1H).
s = singletti, d = dubletti, m = multipletti, q = kvartetti. Esimerkki 6
4-deoksi-41-metyylipyrido/ΐ',2':1,27imidatso/5,4-c?“ 35 rifamysiini SV
Liuotettiin 3,47 g (0,0046 mol) rifamysiini 0:ta, li 13 81101 1,49 g (0,0138 mol) 2-amino-4-metyylipyridiiniä ja 0,28 g (0,0011 mol) jodia 15 ml:aan etanolin ja veden seosta tilavuussuhteessa 7:3. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten lisättiin 0,28 g 5 jodia ja sekoitusta jatkettiin vielä kaksi tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin 0,53 g (0,003 mol) askorbiinihappoa ja seisotettiin 2 vrk lämpötilassa n. 5°C. Kiteytynyt lopputuote painoi suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen 2,35 g (65 % teoreettisesta). Yhdisteellä oli samat kemiallis-10 fysikaaliset tunnusarvot kuin esimerkissä 1 saadulla yhdisteellä .
Esimerkki 7 4-deoksi-41-metyylipyrido^l',2':1,27imidatso/5,A-cJ-
rifamysiini SV
15 Liuotettiin 200 g (0,265 mol) rifamysiini O:ta ja 65,5 g (0,607 mol) 2-amino-4-metyylipyridiiniä 1000 ml:aan metyleenikloridia ja seisotettiin huoneenlämpötilassa 40 tuntia. Reaktioseos pestiin 900 ml:11a 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta ja sitten vedellä neutraaliksi. Pesunesteet 20 hylättiin ja orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin jäännös, joka kiteytettiin etanolin ja veden seoksesta tilavuussuhteessa 7:3. Saanto 177 g (85 % teoreettisesta). Yhdisteellä oli samat kemiallis-fysikaaliset tunnusarvot 25 kuin esimerkissä 1 saadulla yhdisteellä.
Esimerkki 8 4-deoksi-4 1 -metyylipyrido/l', 2 ' : 1,27imidatsoZ.5,4-cJ-
rifamysiini SV
Toistettiin esimerkin 7 menetelmä seisottamalla 30 reaktioliuosta 20 tuntia huoneenlämpötilassa 11 g:n (0,043 mol) kera jodia. Kun oli käsitelty 130 ml :11a askor-biinihapon 20 %:ista vesiliuosta saatiin 160,4 g (77 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, joka oli identtinen esimerkissä 1 saadun yhdisteen kanssa.
14 81101
Esimerkki 9 4-deoksi-4 '-metyylipyrido,/1 ', 2 ': 1,2j7imidatso/5,4-cJ-
rifamysiini SV
Sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa 100 g 5 (0,132 mol) rifamysiini 0:ta ja 57,1 g (0,528 mol) 2-amino- 4-metyylipyridiiniä 400 ml:ssa etanolin ja veden seosta tilavuussuhteessa 1:1. Saatu kiintoaine pestiin etanolin ja veden seoksella tilavuussuhteessa 1:1 ja kuivattiin sitten vakuumissa ja saatiin näin 86 g puhdasta tuotetta, 10 jonka kemiallis-fysikaaliset tunnusarvot olivat samat kuin esimerkissä 1 saadulla yhdisteellä. Saanto 82 % teoreettisesta .
Esimerkki 10
4-deoksi-4'-metyylipyrido^l',2':1,27imidatso/5,A-cJ-15 rifamysiini SV
Toimimalla olennaisesti kuten esimerkissä 9 ja käyttämällä pienempää määrää eli 42,8 g (0,396 mol) 2-amino-4-metyylipyridiiniä saatiin 83,5 g puhdasta otsikkotuotetta saantona 79,5 % teoreettisesta.
20 Esimerkki 11 4-deoksi-41-metyylipyrido^l', 2':1,27imidatso/5,4-q7_
rifamysiini SV
Käyttämällä samaa rifamysiini 0:n ja 2-amino-4-metyylipyridiinin moolisuhdetta kuin esimerkissä 10 ja 25 450 ml etanolin ja veden seosta tilavuussuhteessa 10:13 ja toimimalla samoissa reaktio-olosuhteissa kuin esimerkissä 9 saatiin 91 g puhdasta otsikkotuotetta, saanto 86,7 % teoreettisesta .
Esimerkki 12 30 4-deoksi-4'-metyylipyrido^l',2':1,2?imidatso/5,4-c7~
rifamysiini SV
Sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa 6,0 g (0,008 mol) rifamysiini 0:ta ja 3,24 g 2-amino-4-metyyli-pyridiiniä 12 ml:ssa propyleeniglykolin ja etanolin seok-35 sessa tilavuussuhteessa 9:1 ja saatua seosta seisotettiin 72 tuntia. Kun oli laimennettu 16 ml:11a 2 N kloorivety- ll 15 81101 happovesiliuoksen ja etanolin seosta tilavuussuhteessa 1:1, reaktioseos suodatettiin, kiintoaine eristettiin, pestiin etanolin ja veden seoksella tilavuussuhteessa 1:1, kuivattiin ja saatiin 4,2 g puhdasta otsikkotuotetta, saanto 5 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 13 4-deoksi-4 '-metyylipyrido^l ', 2 ' : 1,2/imidatso^5/ 4-cj~
rifamysiini SV
Sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa 10 g 10 (0,013 mol) rifamysiini 0:ta ja 4,3 g (0,039 mol) 2-amino- 4-metyylipyridiiniä 30 ml:ssa isopropanolin ja veden seosta tilavuussuhteessa 3:2. Sitten reaktioseos suodatettiin, kiintoaine pestiin samalla liuotinseoksella kuin reaktiossa, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 8,7 g puhdasta otsik-15 kotuotetta, saanto 83 % teoreettisesta.
Esimerkki 14 4-deoksi-4 ' -metyylipyrido,/1 1,2 ' : 1,27imidatso£5, A-cJ-
rifamysiini SV
Toimimalla olennaisesti kuten esimerkissä 13 ja käyt-20 tämällä tert-butanolia isopropanolin asemasta saatiin 7,2 g puhdasta otsikkotuotetta, saanto 69 % teoreettisesta.
Seuraavat kaavaa I olevat yhdisteet valmistettiin yllä olevissa esimerkeissä kuvattujen menetelmien avulla.
ie 81101 R_«1__ 5 COCH H -4’-CH Oh ύ *· COCH H -L,' -CH -CH -N(CH„) 3 2 2 o 2 coch h -z;’-ch2-n(ch3)2
COCH H -A '-OCH C H
10 3 265 coch3 H -a'-no2 coch3 ~3~CH3 -^’-ch2-ch2~cg2-m(ch3) COCH3 -5,-ch3 -3'-CH2-CH2-N(CH3)2 15
COCH H -3’-SH
O
COCH3 -3'-Br -5' -Br coch3 h -3'-CH3 20 COCH3 H -4'-CO-NH2 coch3 h -c-co-nich^ COCH -3'-Br -i’-CHj-HlCHjlj 25 COCH3 Η -A '-S-CgH^
II

Claims (4)

17 81101
1. Uusi menetelmä kaavan (I) mukaisten pyridoimi-datsorifamysiinien valmistamiseksi, 5 |H3 ^ Cl· R0 OCH I OH OH 3 1
10. OH OH ^«3 CH3 Jk Jk >
15. I I N-r2 0——S> »-=/ Λ ch . \==y 3 R1 20 jossa R on vety tai asetyyli, Rx ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-C^-alkyyli, bentsyylioksi, mono- tai di-C1-C3-alkyyliamino-C1-C4-alkyyli, C1-C3-alkoksi-C1-C4-al-kyyli, hydroksimetyyli, hydroksi-C2-C4-alkyyli, syano, halogeeni, nitro, merkapto, Cj-C^-alkyylitio, fenyylitio, 25 karbamoyyli, mono- tai di-Ci-C^-alkyylikarbamoyyli, tai R: ja R2 muodostavat yhdessä pyridiiniytimen kahden peräkkäisen hiiliatomin kanssa bentseenirenkaan, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyy-liryhmällä, tunnettu siitä, että annetaan yhden 30 mooliekvivalentin kaavan (II) mukaista rifamysiini 0:ta 35 is 81101 CH3 CH3 fH3 CH3C0° OCH T OH OH 'I CH„ 1 tt
5. I II ^ OH 0 Co'CH3 —ϊ—j ? ° • 0 CH I
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että rifamysiini 0:n kutakin mooli-ekvivalenttia kohti käytetään n. 2 - n. 6 mooliek- vivalenttia kaavan (lii) mukaista 2-aminopyridiiniä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena tai liuotinsys- 35 teeminä käytetään alempia halogenoituja hiilivetyjä, alem- II is 81101 pia alkanoleja, alempien alifaattisten happojen alempi-alkyyliestereitä, asetonitriiliä, glykoleita, dioksaania, tetrahydrofuraania tai näiden seoksia tai mainittujen liuottimien seoksia veden kanssa vaihtelevissa tilavuus-5 suhteissa.
3 CH2—40 15 reagoida n. 1 - n. 9 mooliekvivalentin kanssa kaavan (III) mukaista 2-aminopyridiiniä H0N N .: 20 ^ R1 R2 liuottimen tai liuotinsysteemin läsnäollessa lämpötilassa 25 noin huoneenlämpötilasta reaktioseoksen kiehumislämpöti-laan n. 10 - n. 100 tuntia valinnaisesti jodin tai jodi-di/hapetin-systeemin läsnäollessa, ja otetaan lopputuotteet talteen tunnetuin menetelmin.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rifamysiini O:n kutakin mooli-ekvivalenttia kohti käytetään n. 0,1 - n. 1 mooliek- vivalenttia jodia tai jodidi/hapetin-systeemiä. 20 81 1 01
FI851907A 1984-05-15 1985-05-14 Nytt foerfarande foer syntetisering av pyridoimidazorifamyciner. FI81101C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT346384 1984-05-15
IT03463/84A IT1199374B (it) 1984-05-15 1984-05-15 Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851907A0 FI851907A0 (fi) 1985-05-14
FI851907L FI851907L (fi) 1985-11-16
FI81101B FI81101B (fi) 1990-05-31
FI81101C true FI81101C (fi) 1990-09-10

Family

ID=11107845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851907A FI81101C (fi) 1984-05-15 1985-05-14 Nytt foerfarande foer syntetisering av pyridoimidazorifamyciner.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4557866A (fi)
EP (1) EP0161534B1 (fi)
JP (1) JPS60252483A (fi)
AR (1) AR241913A1 (fi)
AT (1) ATE46512T1 (fi)
AU (1) AU568934B2 (fi)
CA (1) CA1215708A (fi)
DE (1) DE3573120D1 (fi)
DK (1) DK162647C (fi)
ES (1) ES543115A0 (fi)
FI (1) FI81101C (fi)
GR (1) GR851144B (fi)
IE (1) IE58392B1 (fi)
IT (1) IT1199374B (fi)
NO (1) NO164242C (fi)
PH (1) PH22007A (fi)
PT (1) PT80446B (fi)
ZA (1) ZA852971B (fi)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US7078399B2 (en) * 2001-12-13 2006-07-18 Activbiotics, Inc. Sulfhydryl rifamycins and uses thereof
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7923553B2 (en) 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US20080262024A1 (en) * 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US20060210492A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions
US8003118B2 (en) * 2005-03-02 2011-08-23 Kodsi Robert E Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis
US20060210483A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections
ES2522895T3 (es) * 2005-03-03 2014-11-19 Alfa Wassermann S.P.A. Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
EP1996710B1 (en) 2006-03-09 2019-08-14 Salix Pharmaceuticals, Inc. Rifaximin anti-rectal dysfunction preparation
DK2054066T3 (en) 2006-08-02 2015-06-08 Salix Pharmaceuticals Inc METHODS OF TREATMENT OF RADIATE ENTERITIS
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
EP2069363B1 (en) 2006-09-22 2013-03-20 Cipla Ltd. Rifaximin in an amorphous form
US20080161337A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis
US20080159987A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome
ITMI20071241A1 (it) * 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
US8067429B2 (en) * 2008-02-25 2011-11-29 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
MX2010009197A (es) 2008-02-26 2010-11-22 Salix Pharmaceuticals Ltd Metodos para tratar padecimientos del intestino.
US11779571B2 (en) 2008-02-26 2023-10-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS)
PT2294012E (pt) 2008-05-07 2014-10-15 Salix Pharmaceuticals Ltd Administração de um agente de limpeza intestinal e de um antibiótico para o tratamento de doença intestinal
CN101585843B (zh) * 2008-05-21 2011-07-06 重庆赛诺生物药业股份有限公司 一种利福昔明的制备工艺
US20110035232A1 (en) * 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
CN102245615A (zh) 2008-10-02 2011-11-16 萨利克斯药品有限公司 治疗肝性脑病的方法
US7928115B2 (en) * 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
JP5756020B2 (ja) 2008-12-10 2015-07-29 シプラ・リミテッド リファキシミン複合体
IT1397617B1 (it) * 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
CN102548408A (zh) 2009-06-02 2012-07-04 萨利克斯药品有限公司 治疗肝性脑病的方法
NZ598671A (en) 2009-09-13 2014-02-28 Salix Pharmaceuticals Ltd Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs)
CN102724960A (zh) 2009-11-23 2012-10-10 希普拉有限公司 局部泡沫组合物
US8952159B2 (en) 2009-12-28 2015-02-10 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
CA2789929C (en) 2010-02-18 2019-11-26 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating infection
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
US8883795B2 (en) * 2010-06-16 2014-11-11 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of Rifaximin
PL2593463T3 (pl) 2010-07-12 2020-11-02 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulacje ryfaksyminy i ich zastosowania
US8759513B2 (en) 2010-09-13 2014-06-24 Sequent Scientific Limited Polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
SG192122A1 (en) 2011-02-11 2013-08-30 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
AU2012251385A1 (en) 2011-05-02 2013-11-21 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
WO2012155981A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Friulchem Spa New process for the synthesis of rifaximin and a new pseudo-crystalline form of rifaximin obtained thereby
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
AU2012332211B2 (en) 2011-11-02 2016-11-24 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) and infections
WO2013185211A1 (en) 2012-06-13 2013-12-19 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
CN105142636A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 意大利阿尔法韦士曼制药公司 用于治疗阴道感染的利福昔明
WO2014140995A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Alfa Wassermann S.P.A. Method for diagnosing vaginal infections
WO2014167533A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Alfa Wassermann S.P.A. Nsaid administration and related compositions, methods and systems.
US9018225B1 (en) 2013-07-26 2015-04-28 Novel Laboratories Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof
ITMI20131307A1 (it) 2013-08-02 2015-02-02 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Processo per la preparazione di refaximina k
CN103509038B (zh) * 2013-09-30 2016-01-20 浙江思贤制药有限公司 一种新晶型利福昔明ζ及其制备方法
EP2927235B1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Euticals S.P.A. Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations
WO2015171493A1 (en) 2014-05-04 2015-11-12 Salix Pharmaceuticals, Inc. Ibs microbiota and uses thereof
KR102362719B1 (ko) 2014-05-12 2022-02-14 알파시그마 에스.피.에이. 리팍시민의 신규한 용매화 결정 형태, 생산물, 조성물 및 이의 용도
EP2982764A1 (en) 2014-08-05 2016-02-10 ALFA WASSERMANN S.p.A. Identification of vaginal bacteria
US9988398B2 (en) 2016-06-07 2018-06-05 Cadila Healthcare Limited Crystalline form of rifaximin and process for its preparation
CA3038312A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin
RU2020102511A (ru) * 2017-06-26 2021-07-27 Биофер С.П.А. Соединения пиридо-имидазо рифамицина в качестве антибактериального средства

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60252483A (ja) 1985-12-13
ES8603489A1 (es) 1986-01-01
FI81101B (fi) 1990-05-31
ES543115A0 (es) 1986-01-01
EP0161534A3 (en) 1987-03-04
NO851921L (no) 1985-11-18
NO164242B (no) 1990-06-05
CA1215708A (en) 1986-12-23
JPH0469634B2 (fi) 1992-11-06
IE851191L (en) 1985-11-15
ZA852971B (en) 1985-12-24
DE3573120D1 (en) 1989-10-26
ATE46512T1 (de) 1989-10-15
DK214685D0 (da) 1985-05-14
US4557866A (en) 1985-12-10
EP0161534A2 (en) 1985-11-21
PT80446B (pt) 1987-11-11
GR851144B (fi) 1985-11-25
FI851907A0 (fi) 1985-05-14
AU4251585A (en) 1985-11-21
AU568934B2 (en) 1988-01-14
IE58392B1 (en) 1993-09-08
DK162647C (da) 1992-04-13
DK214685A (da) 1985-11-16
IT1199374B (it) 1988-12-30
PH22007A (en) 1988-05-02
IT8403463A0 (it) 1984-05-15
DK162647B (da) 1991-11-25
EP0161534B1 (en) 1989-09-20
PT80446A (en) 1985-06-01
FI851907L (fi) 1985-11-16
AR241913A1 (es) 1993-01-29
NO164242C (no) 1990-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81101C (fi) Nytt foerfarande foer syntetisering av pyridoimidazorifamyciner.
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
DK157031B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden
Nagamura et al. Synthesis and antitumor activity of duocarmycin derivatives: modification of segment A of duocarmycin B2
CA2330812A1 (en) Epothilone derivatives, a method for the production thereof, and their use
FI83874C (fi) Ett foerbaettrad foerfarande foer framstaellning av imidazorifamyciner.
Sawada et al. Structure determination and total synthesis of a novel antibacterial substance, AB0022A, produced by a cellular slime mold
US4090017A (en) 4-Deoxy-4-substituted amino derivatives of oleandomycin
FI83875C (fi) Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 4-deoxipyrido/1&#39;2&#39;:1,2/imidazo/5,4-c/rifamyciner.
Roy et al. Aranorosinol A and aranorosinol B, two new metabolites from Pseudoarachniotus roseus: production, isolation, structure elucidation and biological properties
EA002103B1 (ru) Усовершенствованный способ для получения противопаразитарного агента
FI88925B (fi) Foerfarande foer framstaellning av c.12-modifierade erytromycin a-derivat
UHR et al. The Structure of Acetomycin Spectroscopic Characterization and X-Ray Analysis of a Bromo Derivative
DK148035B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;&#39;-substituerede aminoderivater af oleandomycin eller salte deraf med syrer
EP0410433A2 (en) Tylosin derivatives
HU194272B (en) Process for producing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinosyl-12-0-dezozaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo-square bracket opened-11,2,1-square bracket closed-hexadeca-1/2/-en-8-one
SU869558A3 (ru) Способ получени производных азетидинона
DK152133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4880825A (en) Mitomycin derivatives
US4374774A (en) Mitomycins
SU1318165A3 (ru) Способ получени @ -метилсульфонил-1,2,8,8 @ -циклопроп(с)-бензо-(1,2- @ :4,3- @ )-дипиррол-4(5 @ )-она
FI78075C (fi) Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-tert.- butylaminoetyl)pyridin eller pirbuterol.
US4243596A (en) (5-Nitro-2-furyl)vinylene-2-trimethylammonium bromide and method of preparing same
Vandana et al. A facile synthesis of novel 2-acetyl-1-hydroxycarbazoles–synthesis of biogenetically possible 2-phenyl-4-oxopyrano [2, 3-a] carbazoles and annelated carbazoles
KR810000812B1 (ko) 신규의 리파마이신 유도체를 제조하는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: ALFA FARMACEUTICI S.P.A.

MA Patent expired