KR0176327B1 - 7,8-디플루오로-벤즈옥사진 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (R)(-)-3,4-디플루오로-2-(2-히드록시프로폭시)아닐린을 출발물질로 하여 트리페닐포스핀, 카르본테트라클로라이드, 진크할라이드와 반응시키는 것으로 이루어진 항균제 제조에 유용한 중간체인 7,8-디플루오로-벤즈옥사진 유도체의 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 다음 구조식(I)으로 표시되는 7,8-디플루오로-벤즈옥사진 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게 말하자면, 본 발명은 유기 용매내에서 다음 구조TLR(II)의 화합물 ((R)(-)-3,4-디플루오로-2-(2-히드록시프로폭시)아닐린)을 트리페닐포스핀, 진크할라이드, 카르본테트라클로라이드와 반응시키는 것으로 이루어진, 박테리아에 강한 살균 효과를 갖는 항균제 제조에 유용한 중간체인 구조식(I)의 (S)(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-1,4-벤즈옥사진의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 구조식(I)의 화합물을 제조하는 공지의 방법으로는 유럽특허 제304,684호, 제322,815호, 제368,410호, 일본특허 제01,175,975호, 제01,261,380호, 제02,31,695호, 제02,218,648호 등에 기재된 방법이 있으나 이들 방법에서는 이성체 분리법이나 부제 합성법을 사용하여 수율이 낮고, 공업적 생산에 적합하지 않으며, 경제성이 낮거나 이성질체의 순도가 떨어지는 단점이 있다.
본 발명자들은 이러한 종래 기술의 단점을 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 어려운 반응 공정을 거치지 않고 경제적이고 진보된 방법으로 구조식(I)의 화합물을 고수율, 고순도로 제조하는 방법을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 유기 용매내에서 상기 구조기(II)의 화합물을 트리페닐포스핀, 진크할라이드, 카르본데트라클로라이드와 반응시키는 것으로 이루어진, 박테리아에 강한 살균 효과를 갖는 항균제 제조에 유용한 중간체인 구조식(I)의 7,8-디플루오로-벤즈옥사진 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 상기 구조식(II)의 화합물을 트리페닐포스핀, 카르본테트라클로라이드, 진크할라이드와 반응시킴으로써 고수율, 고순도로 상기 구조식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 구조식(II)의 화합물 제조방법에 대해서는 1995년 3월 2일자로 한국에 특허출원한 바 있다(한국특허출원번호: 제95-5780호).
본 발명의 제조방법을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
우선 구조식(II)의 화합물을 트리페닐포스핀, 진크할라이드와 같이 유기용매에 넣고 100℃ 내지 120℃에서 가열교반한다. 그 후 카르본테트라클로라이드를 적가하여 10분 내지 3 시간 반응시켜 본 발명의 목적 화합물인 구조식(I)의 화합물을 얻는다. 이때 구조식(II)의 화합물, 트리페닐포스핀, 카르본테트라클로라이드, 진크할라이드의 당량비는 1 : 2 : 4 : 3이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용된 진크할라이드로는 진크클로라이드, 진크브로마이드, 진크요드를 포함한다. 또한 유기 용매로서는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸술폭시드를 들 수 있다.
얻어진 생성물은 증발, 여과, 추출, 크로마토그래피, 증류 및 이들의 조합과 같은 종래의 기술에 의해서 분리 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고 잔류물을 메틸렌클로라이드, 클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸아세테이트와 같은 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 교반시키고, 다음에 유기 용매를 농축시킴으로써 생성물을 얻는다. 생성물에 부산물이 포함되는 경우에는 크로마토그래피, 또는 재증류에 의해 더욱 정제할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예로서 더욱 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 반드시 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 특별한 언급이 없으면 백분율 또는 비율 등은 중량을 기준으로 한다.
[실시예 1]
(S)(1)-7,8-디플루오프-2,3-디히드로-3-메틸-4H-1,4-벤즈옥사진(I)의 제조.
구조식(II)의 혼합물 200mg(0.98mmol), 트리페닐포스핀 516mg(1.97 mmol), 진크클로라이드 402mg(2.95mmol)을 건조 아세토니트릴 20ml에 넣고, 질소 가스하에서 105℃의 오일조에서 가열교반하면서 카르본테트라클로라이드 605mg(3.94mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 10분간 가열 교반한 후, 온도를 상온으로 낮추고 감압(25℃/20mmHg)하에서 용매를 제거한다. 생성된 잔류물에 디클로로메탄 20ml를 넣고, 물과 포화 소금물로 1회씩 세정한다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 여과 하여 여과액을 감압(25℃/20mmHg)하에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디에틸에테르 : 헥산=1 : 1(부피비))로 정제하면 오일상의 목적 화합물 173mg(95% 수율)이 얻어진다.
[α]22 D- 5.29˚(C=1.7, CHCl3)
1H NMR(CDCl3) ppm : 6.55(1H,m), 6.25(1H,ddd, J=2.3, 4.7, 8.9H), 4.28(1H, dd, J=2.7, 10.4H), 3.78(1H, dd, J=8.3, 10.4H), 3.45-3.55(1H,m), 1.20(3H, d, J=6.3H)
[실시예 2]
구조식(II)의 화합물 186mg(0.92mmol), 트리페닐포스핀 480mg(1.83 mmol), 카르본테트라클로라이드 564mg(3.67mmol), 진크클로라이드 125mg (0.92mmol)을 상기 실시예 1의 방법으로 105℃의 오일조에서 10분간 반응시키면 목적 화합물 64mg(40%수율)이 얻어진다.
[실시예 3]
구조식(II)의 화합물 386mg(1.90mmol), 트리페닐포스핀 995mg(3.79 mmol), 카르본테트라클로라이드 1167mg(7.59mmol), 진크클로라이드 284mg (2.09mmol)을 상기 실시예 1의 방법으로 105℃의 오일조에서 10분간 반응시키면 목적 화합물 204mg(58% 수율)이 얻어진다.
[실시예 4]
구조식(II)의 화합물 100mg(0.49mmol), 트리페닐포스핀 155mg(0.59 mmol), 카르본테트라클로라이드 757mg(4.92mmol), 진크클로라이드 101mg (0.74mmol)을 상기 실시예 1의 방법으로 105℃의 오일조에서 30분간 반응시키면 목적 화합물 63.7mg(70% 수율)이 얻어진다.
[실시예 5]
구조식(II)의 화합물 200mg(0.98mmol), 트리페닐포스핀 516mg(1.97 mmol), 카르본테트라클로라이드 605mg(3.94mmol), 진크클로라이드 402mg (2.95mmol)을 상기 실시예 1의 방법에서 아세토니트릴용매 대신 테트라히드로퓨란 용매로 105℃의 오일조에서 10분간 반응시키면 목적 화합물 82mg(45% 수율)이 얻어진다.
[실시예 6]
구조식(II)의 화합물 203mg(1.00mmol), 트리페닐포스핀 525mg(2.00 mmol), 카르본테트라클로라이드 615mg(4.00mmol), 진크클로라이드 681mg (5.00mmol)을 상기 실시예 1의 방법으로 105℃의 오일조에서 10분간 반응시키면 목적 화합물 176mg(95% 수율)이 얻어진다.
[실시예 7]
구조식(II)의 화합물 25mg(0.12mmol), 트리페닐포스핀 65mg(0.25 mmol), 카르본테트라클로라이드 227mg(1.48mmol), 진크클로라이드 50mg (0.37mmol)을 상기 실시예 1의 방법에서 아세토니트릴용매 대신 디메틸술폭시드 용매로 100℃의 오일조에서 2시분간 반응시키면 목적 화합물 5.7mg(25% 수율)이 얻어진다.
[실시예 8]
구조식(II)의 화합물 20mg(0.1mmol), 트리페닐포스핀 51mg(0.20 mmol), 카르본테트라클로라이드 181mg(1.18mmol), 진크브로마이드 66mg (0.29mmol)을 상기 실시예 1의 방법으로 105℃의 오일조에서 3시간 반응시키면 목적 화합물 116mg(86% 수율)이 얻어진다.
[실시예 9]
구조식(II)의 화합물 13mg(0.06mmol), 트리페닐포스핀 32mg(0.12 mmol), 카르본테트라클로라이드 114mg(0.74mmol), 진크요드 59mg (0.18mmol)을 상기 실시예 1의 방법으로 105℃의 오일조에서 3시간 반응시키면 목적 화합물 7.6mg(67% 수율)이 얻어진다.
Claims (4)
- 유기 용매내에서 다음 구조식(II)의 혼합물을 트리페닐포스핀, 진크할라이드 카르본테트라클로라이드와 반응시키는 것으로 이루어진 다음 구조식(I)의 7,8-디플루오로-벤즈옥사진 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 또는 디메틸술폭시드 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 진크할라이드가 진크클로라이드, 진크브로마이드 또는 진크요드 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응을 100℃ 내지 120℃에서 10분 내지 3시간 동안 수행하는 것이 특징인 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019950051990A KR0176327B1 (ko) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | 7,8-디플루오로-벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019950051990A KR0176327B1 (ko) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | 7,8-디플루오로-벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR970042526A KR970042526A (ko) | 1997-07-24 |
| KR0176327B1 true KR0176327B1 (ko) | 1999-03-20 |
Family
ID=19441406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019950051990A KR0176327B1 (ko) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | 7,8-디플루오로-벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR0176327B1 (ko) |
-
1995
- 1995-12-19 KR KR1019950051990A patent/KR0176327B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970042526A (ko) | 1997-07-24 |
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