KR100478901B1 - 베타 메틸 베일리스-힐만 생성물 및 인듐을 이용한 그제조방법 - Google Patents

베타 메틸 베일리스-힐만 생성물 및 인듐을 이용한 그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베일리스-힐만 생성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 베타위치가 치환된 베일리스-힐만 생성물 및 인듐을 이용하여 통상적인 방법으로는 제조하기 어려운 상기 베일리스-힐만 생성물을 온화한 조건과 용이한 방법으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

베타 메틸 베일리스-힐만 생성물 및 인듐을 이용한 그 제조방법{(β)-METHYL BAYLIS-HILLMAN ADDUCTS AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF USING THE INDIUM METAL}
본 발명은 베일리스-힐만 생성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 베타 위치가 치환된 베일리스-힐만 생성물 및 인듐을 이용하여 통상적인 방법으로는 제조하기 어려운 상기 베일리스-힐만 생성물을 온화한 조건과 용이한 방법으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
베일리스-힐만 반응은 탄소-탄소 결합을 할 수 있는 아주 유용한 반응이며(Tetrahedron, 1996, 52, 8001), 또한, 그 생성물은 다른 화합물로 전환이 용이한 유용한 전구물질이다. 이 전구물질은 많은 작용기를 포함하고 있어 다른 작용기로의 전환이 용이하며, 이러한 전구물질을 이용하여 다양한 생리활성을 갖는 물질을 합성할 수 있다. 그러나, 베일리스-힐만 반응을 이용하는 경우, 생성물의 베타 위치에 치환기를 도입하는 것은 거의 불가능하며, 다른 방법으로 생성물을 합성하여야 했다. 지금까지 알려진 바에 의하면, 유럽특허 제293818호에 베타 위치에 치환기가 도입된 베일리스-힐만 생성물에 대한 기재가 있으나, 이들 대부분은 저온에서 반응시켜야 하는 등 반응조건이 까다로우며, 사용하는 시약이 수분에 매우 민감하여 질소나 아르곤 분위기 하에서 제조하여야 하는 단점을 가지고 있다(Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4607-4610).
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 전구물질로서 유용한 베타 치환 베일리스-힐만 생성물 및 물을 용매로 사용하여 환경 친화적이며, 실험조건이 온화하여 실온에서 반응이 가능한 상기 생성물의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 제조시, 사용하는 시약의 구입이 용이하며, 온화한 반응조건 하에서 이성질화 반응이 가능하며, 목적 생성물을 높은 수율로 얻을 수 있다.
본 발명은 베일리스-힐만 생성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 베타 위치가 치환된 베일리스-힐만 생성물 및 인듐금속을 이용하여 통상적인 방법으로는 제조하기 어려운 상기 베일리스-힐만 생성물을 온화한 조건과 용이한 방법으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 베일리스-힐만 생성물은 다음 화학식 I로 표현되는 화합물이다.
화학식 I에서 R은 알킬기, 시클로 알킬기 화합물를 의미하고, R1은 알킬기, 방향족 아릴기 또는 헤테로 고리 화합물을 의미한다. 이 때, 상기 알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1-6 개의 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 2-6 개의 알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 2-6 개의 아키닐을 포함하며, 상기 아릴은 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 포함하고, 상기 헤테로 고리 화합물은 질소, 황 등을 포함하며 탄소수 3-7 개인 헤테로 고리 화합물로서 2 또는 3-티에닐, 2 또는 3-퓨라닐, 2 또는 3-피롤릴을 포함한다. 상기 화합물 중 방향족 원자단은 Cl, Br, F, CF3, NO2 또는 CH3CH2O 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되거나, 치환되지 않을 수 있다. R1로서 메틸 또는 에틸기가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 I로 표현되는 화합물은 다음과 같은 기하이성체(Z/E 이성체) 및 그 혼합물을 포함하며, 각각의 이성체는 크로마토그래피법에 의해서 분리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 제조단계을 살펴보면 다음과 같다.
제조단계 1
상기 제조단계 1의 화학식 IV로 표시되는 화합물에 있어서 R과 R1은 상기의 정의와 같고, X는 Br, Cl 또는 I 등과 같은 할로겐 원소를 의미한다. 통상적으로, 상기 화학식 II 및 III으로 표현되는 화합물은 유기용매에만 반응하고 물에서는 반응하지 않지만, 인듐 금속을 첨가하면 물에서도 반응이 가능하게 되어, 반응조건이 온화하고 용이하여 산업화 하는데 보다 유리하다. 따라서, 인듐 금속을 첨가시, 상기 공정의 용매로서, 물만 단독으로, 또는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 유기용매와 함께 혼합하여 사용할 수 있다. 이 때, 시료의 용해도를 고려하여 물과 유기용매를 부피비로 1:1 ~ 4:1까지 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 반응속도를 증가시키시 위하여 상기 공정에 산을 첨가하는데, 이 때 사용 가능한 산으로서 염산, 브롬산 또는 아세트산 등이 있다. 산의 첨가량은 인듐금속에 해당하는 당량만큼으로 하는 것이 적당하다. 상기 공정의 반응온도는 일반적으로 0 ~ 50 ℃가 적당하며, 실온에서도 반응이 가능하여 용이하게 공정을 수행 할 수 있다. 또한, 반응시간과 수율 및 사용시료의 효율성 면에서 볼 때, 화학식 II로 표현되는 화합물 1 당량에 대하여 화학식 III으로 표현되는 화합물을 1 ~ 5 당량 범위로 사용 가능하며, 특히, 1.5 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응시간은 10 ~ 100 분이 가능하며, 바람직하게는 10 ~ 20 분이 소요된다. 이 때, 상기 반응시간은 산의 첨가에 따라 달라지는데 산의 첨가량이 많을수록 반응시간이 단축된다.
제조단계 2
상기 제조단계 2의 화학식 I로 표현되는 화합물에 있어서 R과 R1은 앞에서 정의한 것과 같다. 상기 공정은 상기 공정 1에서 합성된 화학식 IV로 표현되는 화합물을 염기를 사용하여 이성질화 시킴으로써 화학식 I로 표현되는 화합물을 제조한다. 이 때, 사용 가능한 염기로는 DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센) 또는 디이소프로필에틸아민 등이 있으며, 사용 가능한 용매로는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등이 있다. 이 때, 반응시간과 수율 및 사용시료의 효율면에서 상기 염기는 화학식 IV로 표현되는 화합물 1 당량에 대하여 1 ~ 5 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 특히 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 공정의 반응온도는 일반적으로 0 ~ 50 ℃ 가 적당하며, 특히, 실온에서도 반응이 가능하다. 또한, 반응시간을 10 ~ 100 분으로 할 때 수율과 시료의 효용성이 뛰어난 것으로 나타났다. 보다 바람직하게는 30분 동안 반응시킨다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
메틸 2-(히드록시-페닐-메틸)-부테-3-노에이트의 제조
물과 테트라하이드로퓨란을 부피비로 3:1로 혼합한 물/테트라히드로퓨란 혼합용액 12 mL에 벤즈 알데히드 200 mg(1.88 mmol)과 메틸 4-브로모크로토네이트 0.60 g(2.83 mmol)를 첨가하고, 여기에 인듐금속 325 mg(2.83 mmol)을 첨가하여 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 상기 반응혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과시키고, 상기 여과용액을 에틸아세테이트 3 mL로 3 회 추출하고, 포화 소금물로 세척하였다. 그리고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 다시 여과시키고, 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 잔유물을 관 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세트산/노르말헥산=1/2)로 정제하여 상기 목적화합물메틸 2-(히드록시-페닐-메틸)-부테-3-노에이트 300 mg을 얻었으며, 수율은 77% 이었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.15 (m, 5H), 5.82 (m, 1H), 5.15-4.99 (m, 2H), 4.89 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.96 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ173.3, 141.3, 132.3, 128.7, 128.3, 126.7, 120.8, 74.3, 58.7, 52.3; HRMS FAB (M+H)+, calcd. for C11H14O3 206.0943, found 206.0946.
실시예 2
메틸 2-(히드록시-페닐-메틸)-부테-3-노에이트의 제조
물과 테트라하이드로퓨란을 부피비로 3:1로 혼합한 물/테트라하이드로퓨란 혼합용액 12 mL에 벤즈 알데히드 200 mg(1.88 mmol)과 메틸 4-브로모크로토네이트 506 mg(2.83 mmol)을 첨가하고, 인듐금속 325 mg(2.83 mmol)을 가한 후, 6N의 HCl 471 ㎕(2.83 mmol)을 4분간 가하고 실온에서 5분동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고 유기층을 분리한 후, 상기 여과용액을 에틸아세테이트 5 mL로 3 회 추출하고, 포화 소금물로 세척하였다. 그리고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 다시 여과시키고, 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 잔유물을 관 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세트산/노르말헥산=1/2)로 정제하여 상기 목적화합물 메틸 2-(히드록시-페닐-메틸)-부테-3-노에이트 메틸 2-(히드록시-페닐-메틸)-부테-3-노에이트 263 mg을 얻었으며, 수율은 68% 이였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.15 (m, 5H), 5.82 (m, 1H), 5.15-4.99 (m, 2H), 4.89 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.96 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.3, 141.3, 132.3, 128.7, 128.3, 126.7, 120.8, 74.3, 58.7, 52.3; HRMS FAB (M+H)+, calcd. for C11H14O3 206.0943, found 206.0946.
실시예 3
메틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-클로로벤즈알데히드 (200 mg, 1.42 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (382 mg, 2.13 mmol), 인듐금속 (254 mg, 2.13 mmol) 및 6N HCl (355 ㎕, 2.13 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (62 mg, 53%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (300MHz; CDCl3): δ 7.22-7.11 (m, 4H), 5.88-5.76 (m, 1H), 5.15 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.98 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 173.2, 139.7, 133.9, 131.7, 128.7, 128.1, 121.3, 73.6, 58.3, 52.5; HRMS [CI, M+], Anal. calcd. for C12H13ClO3 240.0553, found 240.0553.
실시예 4
메틸 2-(1-히드록시-에틸)-부테-3-노에이트 의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 아세트알데히드 (200 mg, 4.54 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (1.21 g, 6.81 mmol), 인듐금속 (782 mg, 6.81 mmol) 및 6N HCl (1.14 mL, 8.81 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (419 mg, 64%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.88-5.79 (m, 1H), 5.22-5.11 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.3Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.7, 132.4, 120.2, 67.9, 57.6, 52.1, 20.5.
실시예 5
에틸 2-(1-히드록시-에틸)-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 아세트알데히드 (200 mg, 4.54 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (1.75 g, 6.81 mmol), 인듐금속 (782 mg, 6.81 mmol) 및 6N HCl (1.14 mL, 8.81 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (413 mg, 58%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.88-5.79 (m, 1H), 5.23-5.11 (m, 2H), 4.13-4.01 (m, 3H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 1.19 (t, 3H), 1.09 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.4, 132.4, 120.4, 67.9, 61.1, 57.7, 20.4, 14.4.
실시예 6
메틸 2-(1-히드록시-프로필)-부테-3-노에이트 의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 프로피온알데히드 (100 mg, 1.72 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (543 mg, 2.58 mmol), 인듐금속 (296 mg, 2.58 mmol) 및 6N HCl (430 ㎕, 2.58 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (110 mg, 40%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.93-5.80 (m, 1H), 5.24-5.13 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 1.43-1.36 (m, 2H), 0.88 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 174.1, 132.0, 120.6, 73.1, 55.7, 52.3, 27.7, 10.3.
실시예 7
에틸 2-(1-히드록시-프로필)-부테-3-노에이트 의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 프로피온알데히드 (100 mg, 1.72 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (665 mg, 2.58 mmol), 인듐금속 (296 mg, 2.58 mmol) 및 6N HCl (430 ㎕, 2.58 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (95 mg, 32%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.89-5.78 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.89 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.7, 132.2, 120.4, 73.15, 6.20, 55.8, 27.4, 14.4, 10.3.
실시예 8
메틸 2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-부테-3-노에이트 의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 이소부틸알데히드 (200 mg, 2.77 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (744 mg, 4.16 mmol), 인듐금속 (477 mg, 4.16 mmol) 및 6N HCl (693 ㎕, 4.16 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (111 mg, 46%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.95-5.82 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.91 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3 , 75 MHz) δ 174.3, 132.2, 120.4, 76.6, 53.8, 52.4, 31.1, 19.4, 18.0.
실시예 9
에틸 2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-부테-3-노에이트 의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 이소부틸알데히드 (200 mg, 2.77 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (1.07 g, 4.16 mmol), 인듐금속 (477 mg, 4.16 mmol) 및 6N HCl (693 ㎕, 4.16 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (182 mg, 34%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.91-5.86 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.9, 132.3, 120.3, 61.2, 53.9, 31.1, 19.4, 18.0, 14.4.
실시예 10
에틸 2-(히드록시-페닐-메틸)-부테-3-노에이트 의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 벤즈알데히드 (200 mg, 1.88 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (728 mg, 2.83 mmol), 인듐금속 (325 mg, 2.83 mmol) 및 6N HCl (471 ㎕, 2.83 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (237 mg, 57%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22-7.15 (m, 5H), 5.82 (m, 1H), 5.15-4.99 (m, 2H), 4.89 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.96 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.3, 141.3, 132.3, 128.7, 128.3, 126.7, 120.8, 74.3, 58.7, 52.3.
실시예 11
메틸 2-[(4-플르오르-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-플르오르벤즈알데히드 (100 mg, 0.81 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (254 mg, 1.20 mmol), 인듐금속 (139 mg, 1.21 mmol) 및 6N HCl (202 ㎕, 1.21 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (150 mg, 83%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21-7.17 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.18-5.01 (m, 2H), 4.89 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.49 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.1, 164.3, 161.0, 137.0, 131.9, 128.8, 128.5, 121.1, 115.6, 115.3, 73.6, 58.7, 52.3.
실시예 12
에틸 2-[(4-플르오르-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트 의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-플르오르벤즈알데히드 (100 mg, 0.81 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (311 mg, 1.20 mmol), 인듐금속 (139 mg, 1.21 mmol) 및 6N HCl (202 ㎕, 1.21 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (130 mg, 68%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24-7.22 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.88 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.98 (q, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.04 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.2, 164.3, 161.0, 136.9, 132.1, 128.6, 128.5, 121.0, 115.5, 115.2, 73.6, 61.3, 58.8, 14.4.
실시예 13
에틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-클로로벤즈알데히드 (200 mg, 1.42 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (549 mg, 2.13 mmol), 인듐금속 (245 mg, 2.13 mmol) 및 6N HCl (355 ㎕, 2.13 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (238 mg, 66%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21-7.11 (m, 4H), 5.82 (m, 1H), 5.16-5.01 (m, 2H), 4.87 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.95 (q, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 1.04 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.2, 139.8, 133.8, 131.96, 128.7, 128.4, 121.0, 73.6, 61.4, 58.5, 14.3.
실시예 14
메틸 2-(히드록시-파라-톨릴-메틸)-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-메틸벤즈알데히드 (100 mg, 0.83 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (263 mg, 1.25 mmol), 인듐금속 (143 mg, 1.25 mmol) 및 6N HCl (208 ㎕, 1.21 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (120 mg, 66%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.11-7.01 (m, 4H), 5.85 (m, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 4.85 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.47 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.2, 138.3, 137.8, 132.4, 129.3, 126.6, 120.7, 74.2, 58.7, 52.3, 21.5.
실시예 15
에틸 2-(히드록시-파라-톨릴-메틸)-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-메틸벤즈알데히드 (100 mg, 0.83 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (305 mg, 1.25 mmol), 인듐금속 (143 mg, 1.25 mmol) 및 6N HCl (208 ㎕, 1.21 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (100 mg, 52%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.15-7.03 (m, 4H), 5.86 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 2H), 4.87 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.95 (q, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.04 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.8, 138.2, 137.8, 132.5, 129.2, 126.7, 120.6, 74.2, 61.2, 58.7, 21.5, 14.3.
실시예 16
메틸 2-[히드록시-(4-메톡시-페닐)-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-메톡시벤즈알데히드 (100 mg, 0.73 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (232 mg, 1.10 mmol), 인듐금속 (127 mg, 1.10 mmol) 및 6N HCl (183 ㎕, 1.10 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (92 mg, 53%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.87 (m, 1H), 5.19-5.05 (m, 2H), 4.86 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.70 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.1, 159.5, 133.3, 132.5, 127.9, 120.8, 114.1, 73.9, 58.8, 55.5, 52.3.
실시예 17
에틸 2-[히드록시-(4-메톡시-페닐)-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-메톡시벤즈알데히드 (100 mg, 0.73 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (283 mg, 1.10 mmol), 인듐금속 (127 mg, 1.10 mmol) 및 6N HCl (183 ㎕, 1.10 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (91 mg, 50%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.84 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 2H), 4.82 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.93 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.00 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.6, 159.5, 132.8, 132.7, 128.1, 120.5, 113.9, 74.0, 61.1, 59.0, 55.5, 14.4.
실시예 18
메틸 2-[히드록시(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-티오메틸벤즈알데히드 (100 mg, 0.66 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (207 mg, 0.99 mmol), 인듐금속 (113 mg, 0.99 mmol) 및 6N HCl (165 ㎕, 0.99 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (99 mg, 60%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-7.09 (d, 4H), 5.84 (m, 1H), 5.18-5.03 (m, 2H), 4.88 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.2, 138.3, 138.0, 132.0, 127.2, 126.6, 121.0, 739, 58.5, 52.4, 16.1.
실시예 19
에틸 2-[히드록시(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-티오메틸벤즈알데히드 (100 mg, 0.66 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (254 mg, 0.99 mmol), 인듐금속 (113 mg, 0.99 mmol) 및 6N HCl (165 ㎕, 0.99 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (91 mg, 52%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-7.10 (m, 4H), 5.85 (m, 1H), 5.19-4.97 (m, 2H), 4.86 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.97 (q, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). 1.04 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.7, 138.3, 138.0, 132.2, 127.5, 126.7, 120.9, 73.9, 61.3, 58.6, 16.1, 14.3.
실시예 20
메틸 2-[(2,4-디메톡시-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (100 mg, 0.60 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (190 mg, 0.90 mmol), 인듐금속 (104 mg, 0.90 mmol) 및 6N HCl (150 ㎕, 0.90 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (79 mg, 49%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.82-6.72 (d, 3H), 5.87 (m, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.87 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.85 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.2, 138.3, 138.0, 132.0, 127.2, 126.6, 121.0, 73.9, 58.5, 52.4, 16.1.
실시예 21
에틸 2-[(2,4-디메톡시-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (100 mg, 0.60 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (232 mg, 0.90 mmol), 인듐금속 (104 mg, 0.90 mmol) 및 6N HCl (150 ㎕, 0.90 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (62 mg, 37%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.82-6.72 (m, 3H), 5.89 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 2H), 4.84 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.97 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 1.04 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.3, 149.3, 148.9, 133.8, 132.7, 120.6, 119.2, 111.1, 110.0, 74.1, 61.2, 58.9, 56.2, 56.2, 14.4.
실시예 22
메틸 2-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 나프탈렌-2-카르브알데히드 (100 mg, 0.64 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (202 mg, 0.96 mmol), 인듐금속 (110 mg, 0.96 mmol) 및 6N HCl (160 ㎕, 0.96 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (100 mg, 61%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71-7.67 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 3H), 5.87 (m, 1H), 5.14-4.99 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.10 (d, 1H, J = 2.7 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.4, 138.6, 133.5, 133.4, 132.0, 128.5, 128.4, 128.1, 126.5, 126.3, 125.8, 124.5, 121.1, 74.3, 58.4, 52.6.
실시예 23
에틸 2-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 나프탈렌-2-카르브알데히드 (100 mg, 0.64 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (247 mg, 0.96 mmol), 인듐금속 (110 mg, 0.96 mmol) 및 6N HCl (160 ㎕, 0.96 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (94 mg, 54%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3 300MHz) δ 7.72-7.69 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 3H), 5.87 (m, 1H), 5.16-5.03 (m, 3H), 3.92 (q, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 0.96 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.9, 138.5, 133.5, 133.4, 132.2, 128.4, 128.4, 128.0, 126.4, 126.2, 125.9, 124.6, 121.0, 74.3, 61.4, 58.2, 14.5.
실시예 24
메틸 2-(퓨란-3-일-히드록시-메틸)-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 3-퓨란카르브알데히드 (100 mg, 1.04 mmol), 메틸 4-브로모크로토네이트 (328 mg, 1.56 mmol), 인듐금속 (179 mg, 1.56 mmol) 및 6N HCl (260 ㎕, 1.56 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (55 mg, 27%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.2, 138.3, 138.0, 132.0, 127.2, 126.6, 121.0, 73.9, 58.5, 52.4, 16.1.
실시예 25
에틸 2-(퓨란-3-일-히드록시-메틸)-부테-3-노에이트의 제조
상기 실시예 2에서와 동일한 방법으로 3-퓨란카르브알데히드 (100 mg, 1.04 mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트 (354 mg, 1.56 mmol), 인듐금속 (179 mg, 1.56 mmol) 및 6N HCl (260 ㎕, 1.56 mmol)을 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (38 mg, 17%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.29 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.25-5.12 (m, 2H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 1.12 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.8, 143.5, 140.1, 132.3, 126.0, 121.0, 109.0, 67.6, 61.4, 57.5, 14.3.
실시예 26
메틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
벤젠 2 ml에 메틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트 (53 mg, 0.22 mmol)와 DBU (33 ㎕, 0.22 mmol)를 첨가하고 23℃에서 30분간 교반하였다. 상기 반응혼합물을 에틸아세테이트 2ml 와 물 2ml를 혼합한 용액에 첨가하여 유기층을 분리한 후, 에틸아세테이트 2ml로 2 회 추출하였다. 상기 추출한 유기층을 포화 소금물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그리고 나서, 이를 여과, 감압증류하고 진공건조하여 목적화합물 메틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트를 49mg 얻었으며, 수율은 92% 이었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.23-7.17 (m, 4H), 7.01 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.60 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.89 (d, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 167.8, 141.7, 140.8, 133.5, 133.3, 128.8, 127.1, 69.1, 52.3, 14.7; HRMS [CI, M+], Anal. calcd. for C12H13ClO3 240.0553, found 240.0549.
실시예 27
에틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트 (49 mg, 0.19 mmol)와 DBU (29 ㎕, 0.19 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (47 mg, 96%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.23-7.18 (m, 4H), 7.01 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 5.59 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 1.89 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.4, 141.8, 140.4, 133.6, 133.2, 128.8, 127.0, 69.1, 61.3, 14.6, 14.4.
실시예 28
메틸 2-(1-히드록시-에틸)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(1-히드록시-에틸)-부테-3-노에이트 (100 mg, 0.69 mmol)와 DBU (29 ㎕, 0.69 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (87 mg, 87%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
(E) (300MHz; CDCl3): 6.83 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.74 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 1.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 167.9, 138.3, 135.2, 64.9, 51.9, 23.3, 14.0.; (Z) (300 MHz; CDCl3): 6.30 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.49 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.59 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 1.99 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.35 (d, 3H, J = 6.5 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 168.4, 136.9, 136.2, 69.8, 51.7, 22.91, 15.9.
실시예 29
에틸 2-(1-히드록시-에틸)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-(1-히드록시-에틸)-부테-3-노에이트 (96 mg, 0.61 mmol)와 DBU (100 ㎕, 0.67 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/3, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (84 mg, 88%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.74 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.67 (m, 1H, J = 6.7 Hz), 4.17 (q, 2H), 1.77 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.23 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3 75MHz) δ 167.9, 138.2, 135.2, 64.9, 51.9, 23.3, 14.0.
실시예 30
메틸 2-(1-히드록시-프로필)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(1-히드록시-프로필)-부테-3-노에이트 (22 mg, 0.14 mmol)와 DBU (25 ㎕, 0.17 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (18 mg, 82%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.85 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 4.38 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.77 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.60-1.53 (m, 1H), 0.84 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.1, 139.4, 134.0, 70.5, 52.3, 30.0, 14.3, 10.2.
실시예 31
에틸 2-(1-히드록시-프로필)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-(1-히드록시-프로필)-부테-3-노에이트 (100 mg, 0.58 mmol)와 DBU (25 ㎕, 0.70 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (78 mg, 78%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.84 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 4.36 (s, 1H), 4.11 (q, 2H), 1.77 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.58-1.51 (m, 1H),1.23 (t, 3H), 0.84 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.7, 139.0, 134.1, 70.5, 60.9, 30.3, 14.5, 14.3, 10.7.
실시예 32
메틸 2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-부테-2-노에이트의 합성
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-부테-3-노에이트 (34 mg, 0.20 mmol)와 DBU (30 ㎕, 0.20 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (31 mg, 91%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.88 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 4.02 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.66 (s, 3H), 1.78 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.26-1.21 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.4, 140.1, 133.4, 74.7, 52.0, 34.2, 20.2, 19.5, 14.7.
실시예 33
에틸 2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-부테-3-노에이트 (50 mg, 0.27 mmol)와 DBU (40 ㎕, 0.27 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (47 mg, 94%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.87 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 4.13 (q, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 9.2Hz), 1.77 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.17 (m, 3H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.0, 139.8, 133.6, 74.7, 60.9, 34.2, 20.2, 19.5, 14.6, 14.5.
실시예 34
메틸 2-[히드록시-페닐-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-[히드록시-페닐-메틸]-부테-3-노에이트 (52 mg, 0.25 mmol)와 DBU (40 ㎕, 0.25 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (46 mg, 88%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.16 (m, 5H), 7.00 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 5.65 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.89 (d, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.9, 143.1, 140.4, 133.8, 128.7, 127.5, 125.6, 69.6, 52.2, 14.6; HRMS FAB (M+H)+, calcd. for C11H14O3 206.0943, found 206.0941.
실시예 35
에틸 2-[히드록시-페닐-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-[히드록시-페닐-메틸]-부테-3-노에이트 (60 mg, 0.27 mmol)와 DBU (43 ㎕, 0.29 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (54 mg, 90%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.15 (m, 5H), 7.00 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 5.64 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 1.89 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.11 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.5, 143.2, 140.1, 143.0, 128.6, 127.4, 125.6, 69.6, 61.1, 14.6, 14.4.
실시예 36
메틸 2-[(4-플르오르-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-[(4-플르오르-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트 (122 mg, 0.54 mmol)와 DBU (99 ㎕, 0.65 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (110 mg, 90%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 7.02-6.87 (m, 3H) 5.60 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.86 (d, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.9, 163.9, 160.7, 140.5, 138.9, 133.7, 127.4, 127.2, 115.6, 115.3, 69.1, 52.1, 14.5.
실시예 37
에틸 2-[(4-플르오르-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-[(4-플르오르-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트 (125 mg, 0.54 mmol)와 DBU (99 ㎕, 0.65 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (110 mg, 90%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 7.02-6.88 (m, 3H) 5.60 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 1.86 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.12 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3 , 75 MHz) δ 167.5, 163.9, 160.7, 140.2, 139.0, 133.9, 127.3, 127.2, 115.5, 115.2, 69.1, 61.2, 14.5, 14.4.
실시예 38
메틸 2-(히드록시-파라-톨릴-메틸)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(히드록시-파라-톨릴-메틸)-부테-3-노에이트 (95 mg, 0.43 mmol)와 DBU (77 ㎕, 0.52 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (88 mg, 92%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (m, 2H, J = 8.0 Hz), 7.03 (m, 2H, J = 8.0 Hz), 6.97 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 5.60 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (d, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.0, 140.2, 037.0, 134.0, 129.4, 125.6, 69.5, 52.1, 21.4, 14.6.
실시예 39
에틸 2-(히드록시-파라-톨릴-메틸)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-(히드록시-파라-톨릴-메틸)-부테-3-노에이트 (70 mg, 0.30 mmol)와 DBU (54 ㎕, 0.36 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (62 mg, 88%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (m, 2H, J = 8.0 Hz), 7.04 (m, 2H, J = 8.0 Hz), 6.97 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 5.60 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.85 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.13 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.6, 140.3, 139.8, 137.0, 134.1, 129.3, 125.6, 69.6, 61.1, 21.5, 14.5, 14.4.
실시예 40
메틸 2-[히드록시-(4-메톡시-페닐)-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-[히드록시-(4-메톡시-페닐)-메틸]-부테-3-노에이트 (64 mg, 0.27 mmol)와 DBU (48 ㎕, 0.32 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (60 mg, 93%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (m, 2H, J = 8.7 Hz), 6.97 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 6.77 (m, 2H, J = 8.7 Hz), 5.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.86 (d, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 168.0, 159.1, 140.0, 135.25, 128.3, 126.9, 114.1, 69.3, 55.6, 52.1, 14.5.
실시예 41
에틸 2-[히드록시-(4-메톡시-페닐)-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-[히드록시-(4-메톡시-페닐)-메틸]-부테-3-노에이트 (102 mg, 0.41 mmol)와 DBU (73 ㎕, 0.49 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (93 mg, 91%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 (m, 2H, J = 8.7 Hz), 6.96 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 6.77 (m, 2H, J = 8.7 Hz), 5.58 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.85 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.13 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3 75MHz) δ 167.6, 159.1, 139.7, 135.3, 128.3, 126.9, 114.0, 69.3, 61.1, 55.5, 14.5, 14.4.
실시예 42
메틸 2-[히드록시(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 4에서와 동일한 방법으로 메틸 2-[히드록시(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-부테-3-노에이트 (72 mg, 0.29 mmol)와 DBU (51 ㎕, 0.34 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (67 mg, 93%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20-6.99 (m, 4H), 6.97 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 5.59 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.87 (d, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.9, 140.4, 140.1, 137.5, 133.7, 127.2, 126.7, 69.3, 52.2, 16.3, 14.6.
실시예 43
에틸 2-[히드록시(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 4에서와 동일한 방법으로 에틸 2-[히드록시(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-부테-3-노에이트 (105 mg, 0.39 mmol)와 DBU (72 ㎕, 0.47 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (94 mg, 89%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21-7.11 (m, 4H), 6.96 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 5.59 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.85 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.13 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.5, 140.3, 140.1, 137.4, 133.9, 127.3, 126.7, 69.3, 61.1, 16.3, 14.6, 14.4.
실시예 44
메틸 2-[(2,4-디메톡시-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-[(2,4-디메톡시-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트 (38 mg, 0.17 mmol)와 DBU (31 ㎕, 0.20 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (31 mg, 82%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01-6.95 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.88 (d, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.1, 149.4, 148.5, 140.2, 135.7, 133.7, 117.5, 111.3, 109.4, 69.4, 56.5, 56.2, 52.2, 14.5.
실시예 45
에틸 2-[(2,4-디메톡시-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-[(2,4-디메톡시-페닐)-히드록시-메틸]-부테-3-노에이트 (80 mg, 0.29 mmol)와 DBU (52 ㎕, 0.20 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (74 mg, 92%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.99-6.94 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.86 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.14 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.6, 149.3, 148.5, 139.8, 135.9, 133.9, 117.6, 111.3, 109.4, 69.4, 61.1, 56.5, 56.2, 14.4, 14.4.
실시예 46
메틸 2-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-부테-3-노에이트 (102 mg, 0.40 mmol)와 DBU (73 ㎕, 0.48 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (88 mg, 86%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74-7.69 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.04 (q, 1H) 5.78 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.56 (s, 3H), 1.93 (d, 3H, J = 10.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.2, 140.7, 140.54, 133.6, 133.0, 128.5, 128.0, 126.5, 126.1, 125.4, 125.0, 124.1, 69.8, 52.3, 14.8.
실시예 47
에틸 2-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-부테-3-노에이트 (105 mg, 0.39 mmol)와 DBU (71 ㎕, 0.47 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (88 mg, 86%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74-7.70 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.04 (q, 1H), 5.79 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.04 (q, 2H), 1.92 (d, 3H, J = 10.9 Hz), 1.09 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.6, 140.6, 140.3, 133.8, 133.6, 133.0, 128.4, 128.0, 126.4, 126.1, 125.4, 125.0, 124.1, 69.8, 61.2, 14.7, 14.4.
실시예 48
메틸 2-(퓨란-3-일-히드록시-메틸)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 4에서와 동일한 방법으로 메틸 2-(퓨란-3-일-히드록시-메틸)-부테-3-노에이트 (63 mg, 0.32 mmol)와 DBU (54 ㎕, 0.35 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (58 mg, 92%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 6.39 (s, 1H), 5.61 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.17 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.83 (d, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.9, 143.6, 139.8, 139.2, 133.2, 128.4, 109.4, 64.0, 52.2, 14.3.
실시예 49
에틸 2-(퓨란-3-일-히드록시-메틸)-부테-2-노에이트의 제조
상기 실시예 26에서와 동일한 방법으로 에틸 2-(퓨란-3-일-히드록시-메틸)-부테-3-노에이트 (56 mg, 0.27 mmol)와 DBU (54 ㎕, 0.29 mmol)를 반응시키고 관 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/헥산 =1/2, v/v)로 정제하여, 목적 화합물 (58 mg, 92%)을 얻었다. 생성물의 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (q, 1H, J = 7.3 Hz) 6.29 (s, 1H), 5.55 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.25 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 1.90 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.23 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.5, 143.6, 139.4, 139.2, 133.4, 128.5, ,109.4, 64.1, 61.2, 14.5, 14.3.
본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 통상적인 방법으로 제조가 용이하지 않았던 전구물질로서 유용한 베타 치환 베일리스-힐만 생성물을 인듐금속을 사용함으로써, 보다 용이하게 전구물질로서 유용한 베타 치환 베일리스-힐만 생성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 물을 용매로 사용하여 환경 친화적이고, 실험조건이 온화하여 실온에서 반응이 가능하며, 사용하는 시약의 구입이 용이하고, 온화한 반응조건 하에서 이성질화 반응이 가능하며, 목적 생성물을 높은 수율로 얻을 수 있도록 한다. 본 발명의 베타 치환 베일리스-힐만 생성물은 카바페넴 항생제의 중요한 중간체인 4-위치가 치환된 아제티디논 고리 화합물을 합성 드에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 다음의 화학식 I로 표현되는 화합물.
    상기 식 중,
    R은 할로겐, 알콕시기 또는 설포닐기로 치환된 페닐; 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨라닐 및 2- 또는 3-피롤릴로 이루어진 군 중에서 선택된 질소 또는 황을 포함하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로 고리 화합물; 또는 Cl, Br, F, CF3, NO2 또는 CH3CH2O 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 방향족 원자단이고,
    R1는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 할로겐, 알콕시기 또는 설포닐기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨라닐 및 2- 또는 3-피롤릴로 이루어진 군 중에서 선택된 질소 또는 황을 포함하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로 고리 화합물; 또는 Cl, Br, F, CF3, NO2 또는 CH3CH2O 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 방향족 원자단임.
  2. 제 1 항에 있어서, 다음의 화학식으로 표현되는 이성체.
    상기 식 중,
    R은 할로겐, 알콕시기 또는 설포닐기로 치환된 페닐; 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨라닐 및 2- 또는 3-피롤릴로 이루어진 군 중에서 선택된 질소 또는 황을 포함하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로 고리 화합물; 또는 Cl, Br, F, CF3, NO2 또는 CH3CH2O 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 방향족 원자단이고,
    R1는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 할로겐, 알콕시기 또는 설포닐기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨라닐 및 2- 또는 3-피롤릴로 이루어진 군 중에서 선택된 질소 또는 황을 포함하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로 고리 화합물; 또는 Cl, Br, F, CF3, NO2 또는 CH3CH2O 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 방향족 원자단임.
  3. 제 1 항에 있어서, 다음의 화학식으로 표현되는 이성체.
    상기 식 중,
    R은 할로겐, 알콕시기 또는 설포닐기로 치환된 페닐; 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨라닐 및 2- 또는 3-피롤릴로 이루어진 군 중에서 선택된 질소 또는 황을 포함하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로 고리 화합물; 또는 Cl, Br, F, CF3, NO2 또는 CH3CH2O 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 방향족 원자단이고,
    R1는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 할로겐, 알콕시기 또는 설포닐기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-퓨라닐 및 2- 또는 3-피롤릴로 이루어진 군 중에서 선택된 질소 또는 황을 포함하는 탄소수 3 내지 7의 헤테로 고리 화합물; 또는 Cl, Br, F, CF3, NO2 또는 CH3CH2O 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 방향족 원자단임.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 메틸기 또는 에틸기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 메틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트, 메틸 2-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트, 메틸 2-(히드록시-파라-톨릴-메틸)-부테-2-노에이트, 메틸 2-[히드록시-(4-메톡시-페닐)-메틸]-부테-2-노에이트, 메틸 2-[히드록시-(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-부테-2-노에이트, 메틸 2-[(2,4-디메톡시-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트, 메틸 2-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-부테-2-노에이트, 메틸 2-(퓨란-3-일-히드록시-메틸)-부테-2-노에이트, 에틸 2-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트, 에틸 2-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트, 에틸 2-(히드록시-파라-톨릴-메틸)-부테-2-노에이트, 에틸 2-[히드록시-(4-메톡시-페닐)-메틸]-부테-2-노에이트, 에틸 2-[히드록시-(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-부테-2-노에이트, 에틸 2-[(2,4-디메톡시-페닐)-히드록시-메틸]-부테-2-노에이트, 에틸 2-(히드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-부테-2-노에이트 및 에틸 2-(퓨란-3-일-히드록시-메틸)-부테-2-노에이트로 구성되는 군 중에서 선택된 화합물.
  9. (1) 다음의 반응식 1과 같이, 용매에 화학식 II로 표현되는 화합물과 화학식 III으로 표현되는 화합물을 혼합하고, 상기 혼합물에 인듐금속을 첨가하여 교반시키고, 산과 반응시킨 후 추출하여 화학식 IV로 표현되는 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 용매로 물을 단독으로 사용하거나, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드로 구성된 군 중에서 선택된 유기 용매와 물을혼합하여 사용하고 반응 온도를 0 내지 50 ℃로 하여 수행하는 단계, 및
    (2) 다음의 반응식 2와 같이, 용매에 상기 화학식 IV로 표현되는 화합물을 넣고 염기를 첨가하여 0 내지 50 ℃에서 반응시킴으로써, 화학식 IV로 표현되는 화합물에서 화학식 I로 표현되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    베타메틸 베일리스-힐만 생성물의 제조방법.
    (반응식 1)
    (반응식 2)
    (상기 반응식 1 및 반응식 2에 있어서, R = 알킬기, 시클로 알킬기, 아릴기 또는 헤테로 고리 화합물, R1 = 알킬기, 아릴기 또는 헤테로 고리 화합물)
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 R이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1-6 개의 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 2-6 개의 알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 2-6 개의 아키닐 중에서 선택된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 2 또는 3-티에닐, 2 또는 3-퓨라닐, 2 또는 3-피롤릴중에서 선택된 질소, 황 등을 포함하며 탄소수 3-7 개인 헤테로 고리 화합물인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 R1이 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1-6 개의 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 2-6 개의 알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 2-6 개의 아키닐 중에서 선택된 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 2 또는 3-티에닐, 2 또는 3-퓨라닐, 2 또는 3-피롤릴중에서 선택된 질소, 황 등을 포함하며 탄소수 3-7 개인 헤테로 고리 화합물인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 R 또는 R1이 Cl, Br, F, CF3, NO2 또는 CH3 CH2O 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 방향족 원자단인 빙법.
  13. 삭제
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 단계 (1)의 용매로서 물과 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 선택된 한 가지의 유기용매를 부피비로 1:1 ~ 4:1의 비율로 혼합하여 사용하는 방법.
  15. 제 9 항에 있어서, 상기 단계 (1)의 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 화학식 (II)로 표현되는 화합물 1 당량에 대하여 1 ~ 5 당량으로 사용하는 방법.
  16. 제 9 항에 있어서, 상기 단계 (1)에 첨가되는 산으로서 염산, 브롬산 또는 아세트산을 사용하는 방법.
  17. 제 9 항에 있어서, 상기 단계 (2)에 첨가되는 염기로서 DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센) 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하는 방법.
  18. 제 9 항에 있어서, 상기 단계 (2)의 염기를 화학식 IV로 표현되는 화합물 1 당량에 대하여 1 ~ 5 당량으로 사용하는 방법.
  19. 제 9 항에 있어서, 상기 단계 (2)의 용매로서 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 에틸아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 방법.
  20. 삭제
  21. 제 9 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 (1)단계와 제 (2) 단계의 반응시간을 각각 10 ~ 100 분으로 하여 수행하는 방법.
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