CZ279485B6

CZ279485B6 - Způsob přípravy penemesterů

Info

Publication number: CZ279485B6
Application number: CS91670A
Authority: CZ
Inventors: Angelo Bedeschi; Walter Cabri; Marcello Marchi; Ettode Perrone
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Priority date: 1990-03-19
Filing date: 1991-03-14
Publication date: 1995-05-17
Also published as: FI924154L; AU655172B2; IL97544A; GB9006114D0; MY105332A; FI924154A0; CA2078684A1; IE910866A1; AU7492691A; NZ237433A; PT97064A; US5360904A; NO923631D0; NO923631L; WO1991014691A1; PT97064B; RU2086553C1; JPH05505186A; IL97544A0; FI924154A7

Abstract

Penemestery obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.= atom vodíku nebo ochranná skupina hydroxylové skupiny a R.sub.2 .n.= atom vodíku nebo C.sub.1-6 .n.alkyl, se připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R.sub.1 .n.má výše uvedený význam a Z = C.sub.1-10 .n. alkylová nebo arylová skupina, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde R.sub.2 .n.má výše uvedený význam a M = atom vodíku nebo kation, vzniklý azetidinom obecného vzorce IV, kde R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.mají výše uvedený význam, se kondenzuje s derivátem kyseliny acetoxymethylšťavelové obecného vzorce V, kde X = atom halogenu nebo skupina -OCOOR.sub.3.n., kde R.sub.3 .n.= C.sub.1-10 .n.alkyl, a vzniklá sloučenina obecného vzorce VI, kde R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.mají výše uvedený význam, se cyklizuje a popřípadě se odstraní ochranné skupiny.ŕ

Description

Vynález se týká způsobu přípravy penemesterů z vhodného derivátu kyseliny štavelové a příslušného azetidinonu.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že penemy jsou výhodnými antibakteriálními činidly, jak je popsáno například v patentovém spise US č. 4,482.565.

Penemy se mohou připravit mnoha postupy, jak jsou popsány například v britských patentových spisech č. GB-A-2,144.743 nebo GB-A-2,111.496. Známé způsoby jejich přípravy vyžadují dlouhé syntézy a použití nákladných ochranných skupin a činidel; například příprava meziproduktu, kyseliny acetoxymetylšťavelové, vyžaduje několikastupňovou syntézu z nákladného oxalylchloridu; nadto se příprava azetidinonů vyznačuje nízkými výtěžky a nedostatečnou čistotou příslušných meziproduktů.

Podstata vynálezu

Nyní byl nalezen nový způsob přípravy penemesterů za velmi mírných réakčních podmínek, s vysokou stereoselektivitou, vysokými výtěžky a snadným zpracováním, a nový způsob přípravy kyseliny acetoxymetylšťavelové z levné výchozí látky použitím snadného postupu.

Podstata způsobu podle vynálezu k přípravě sloučeniny obecného vzorce I

ω, kde znamená

R-]_ atom vodíku, skupinu terc.-butyldimetylsilylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, 2,2,2-trichloretoxykarbonylovou, trimetylsilylovou, benzylovou, p-bromfeňacylovou, trifenylmetylovou nebo pyranylovou a

R₂ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, spočívá podle vynálezu vtom, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

OCO-Z (Π);

-1CZ 279485 B6 kde R-^ má shora uvedený význam a kde znamená Z alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

kde R₂ má shora uvedený význam a M znamená atom vodíku nebo kation, ve fázi pevná látka-kapalina nebo v homogenní fázi, v bezvodém organickém rozpouštědle, při teplotě 20 až 100 °C

b) získaný azetidinon obecného vzorce IV

OCO-NH-R₂ (IV) kde R_x a R₂ mají shora uvedený význam, se kondenzuje s derivátem kyseliny acetoxymetylšťavelové obecného vzorce V

COX

COO-CH₂-OCO-CH₃ (V) kde znamená X atom halogenu nebo skupinu -OCOOR₃, kde znamená R₃alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku> v bezvodém organickém rozpouštědle při teplotě -40 až +40 °C v přítomnosti zásady a

c) získaná sloučenina obecného vzorce VI

(VI) kde R-l a R₂ mají shora uvedený význam, se cyklizuje a popřípadě se odstraní chránící skupiny.

-2CZ 279485 B6

Konfigurace sloučenin obecného vzorce I je 5R, 6S, IR; konfigurace sloučenin obecného vzorce IV je IR, 3Ξ, 4R.

Ochrannou skupinou R^ hydroxylové skupiny může být například terč.butyldimetylsilylová, p-nitrobenzyloxykarbonylová, 2,2,2-trichloretoxykarbonylová, trimetylsilylová, benzylová, p-bromfenylacylová, trifenylmetylová nebo pyranylová skupina, výhodně terč.butyldimetylsilylová, p-nitrobenzyloxykarbonylová, trimetylsilylová nebo pyranylová skupina, zejména pak terč.butyldimetylsilylová nebo trimetylsilylová skupina.

Jestliže R₂ znamená 0_1-6 alkylovou skupinu, je jí výhodně metylová nebo etylová skupina; nejvýhodněji R₂ znamená atom vodíku. Jestliže Z znamená 0_1-10 alkylovou skupinu, je jí výhodně metylová, etylová nebo propylová skupina; jestliže Z znamená arylovou skupinu, je jí výhodně fenylová skupina, popřípadě substituovaná skupinou, odtahující elektrony, jako je nitro-skupina, metoxyskupina nebo atom halogenu, například bromu, chloru nebo jodu. Kation M výhodně znamená alkalický kov nebo kov alkalických zemin, zejména sodík nebo draslík, nebo amoniovou či alkylamoniovou skupinu. Jestliže X je skupina -OCOOR₃, znamená R₃ výhodně ^cl-6 alkylovou skupinu, zejména metylovou, etylovou, propylovou nebo butylovou skupinu.

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III ve stupni a) se může provádět například v tuhé-kapalné fázi nebo v homogenní fázi, v bezvodém organickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C po dobu od několika minut po několik dní, popřípadě v přítomnosti kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli nebo trialkylsilyljodidu.

Výhodnými bezvodými organickými rozpouštědly mohou být například . toluen, xylen, metylénchlorid, chloroform, dietyléter, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, dimetylformamid, zejména pak toluen, dioxan a tetrahydrofuran. Reakce se výhodně provádí při teplotě od například 25 °C do například 60 °C po dobu od například 2 hodin do například 24 hodin. Kvarterní amoniovou nebo fosfoniovou solí může být například cyklická nebo acyklická tetraalkylová, tetraaralkylová, směsná alkylaralkylová amoniová nebo fosfoniová sůl, nebo tetraalkylamonioumhalogenid. Zejména výhodnými jsou tetraetyl- nebo tetrabutylamoniumchlorid nebo bromid. Trialkylsilyljodidem může být například trimetylsilyl- nebo trietylsilyljodid a může se popřípadě připravit in šitu z příslušného trialkylsilylchloridu a jodidu alkalického kovu, například z jodidu draselného nebo sodného.

Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IV ve stupni b) se výhodně provádí v bezvodém organickém rozpouštědle při teplotě od -40 ’C do +40 °C v přítomnosti organické nebo anorganické zásady. Bezvodým organickým rozpouštědlem může být například toluen, xylen, metylénchlorid, chloroform a dietyléter, výhodně pak například toluen, xylen, dietyléter a chloroform. Organickou zásadou může být například cyklický nebo acyklický trialkylamin, směsný alkylarylamin, arylamin nebo směs

-3CZ 279485 B6 ný heteroaromatický alkylamin; výhodným je například dimetylaminopyridin nebo trietylamin.

Konečná cyklizace ve stupni c) se typicky provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI s až dvěma molárními ekvivalenty organofosforické sloučeniny v inertním rozpouštědle. Reakce obvykle probíhá při teplotě od 100 °C do 150 °C po dobu od 2 hodin do několika dnů. Organofosforitou sloučeninou může být cyklický nebo acyklický trialkylfosfit, triarylfosfit, smíšený arylfosfit nebo fosforamid. Výhodné jsou trialkylfosfity, zejména trietylfosfit. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují toluen' a xylen. Výhodným rozpouštědlem je toluen. Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 110 °C po dobu od 5 do 15 hodin.

Případné konečné odstranění ochranných skupin se provádí známými postupy, jako například hydrogenolýzou, například v přítomnosti palladia na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru, nebo hydrolýzou, bud’ kyselou hydrolýzou, například s kyselinou octovou nebo šťavelovou, nebo neutrální hydrolýzou v přítomnosti oxidu křemičitého, nebo zásaditou hydrolýzou nebo hydrolýzou za redukčních podmínek, například použitím Fe/NH₄C1 nebo Na₂S₂O₄.

Výchozí sloučeniny obecných vzorců III a V jsou známé. Azetidinony obecného vzorce II jsou rovněž známé nebo se mohou připravit, jak popsáno ve výše zmíněných patentových spisech. Pokud není jinak uvedeno, má zde alkylová skupina typicky 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Arylovou skupinou, bud’ jako takovou nebo jako část aralkylové skupiny, je typicky fenylová skupina.

Dalšími předměty vynálezu jsou:

(i) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, jak je výše definována, reakcí sloučeniny obecného vzorce III, jak je výše definována, se sloučeninou obecného vzorce II, jak je výše definována;

(ii) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, jak je výše definována, kondenzací sloučeniny obecného vzorce IV, jak je výše definována, se sloučeninou obecného vzorce V, jak je výše definována, a (iii) farmaceutický prostředek, zahrnující farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo a, jako aktivní složku, sloučeninu obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu.

Způsob podle vynálezu rovněž zahrnuje přípravu meziproduktu obecného vzorce V, jak je výše definována, která spočívá v tom, že se oxiduje sloučenina vzorce

OH

I CH_OI COOCH₂OCOCH₃

-4CZ 279485 B6 oxidem chromitým ve vodně kyselém roztoku, vodné organickém roztoku nebo v organickém rozpouštědle, jako je například aceton nebo acetonitril. Překvapivě pouze tyto oxidační podmínky skýtají uspokojivé výtěžky derivátu kyseliny štavelové.

Výsledná kyselina acetoxymetylštavelová vzorce

HOOC

I coo-ch₂-ococh₃ se pak přemění v aktivovaný derivát kyseliny acetoxymétyl štavelové obecného vzorce V. Je možno použít známých postupů. Například se konverze může provádět v bezvodém organickém rozpouštědle tak, že se kyselina acetoxymetylštavelová nechá reagovat s halogenačnim činidlem, jako je například oxalylhalogenid, s výhodou oxalylchlorid, nebo se sloučeninou obecného vzorce R₃OCOY, kde R₃ má výše uvedený význam a Y = atom halogenu, s výhodou chloru, popřípadě v přítomnosti organické zásady, jako je například trietylamin.

Vynález je blíže objasněn níže uvedenými příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Acetoxymetyloxalylchlorid (obecného vzorce V, kde X = Cl)

K suspenzi 11,4 g glykolátu draselného ve 30 ml acetonitrilu se přidá 0,5 g jodidu draselného a 19 g acetoxymetylbromidu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 50 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti. Pak se přidá dietyléter a tuhé podíly se odfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejový zbytek se přečistí chromatograficky na koloně, čímž se získá 8 g acetometylglykolátu v podobě bezbarvého oleje.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 2,08 (3H, s); 2,72 (1H, s); 4,18 (2H, s);

5,76 (2H, S).

K roztoku 1,48 g acetoxymetylglykolátu ve 200 ml acetonu se přidá 10 ml Johesova činidla. Reakční směs se míchá dvě hodiny, načež se přidá izopropylalkohol a zelená tuhá látka se odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme vodou. Přidá se chlorid sodný a vzniklý vodný roztok se opakovaně extrahuje etylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá vyráběný produkt v podobě amorfní tuhé látky. Vykrystalováním z CHC1₃ se získá kyselina acetoxymetylštavelová v podobě bílých krystalů v množství 1,1 g (výtěžek 65 %) . NMR (CDC1₃) δ (ppm):

2,1 (3H, s); 5,81 (2H, s); 7 (1H, br. s), MS (El, m/z): 162 (M⁺,

100).

-5CZ 279485 B6

K 1,62 g výše uvedené kyseliny ve 100 ml dietyléteru se za míchání při teplotě 0 °C přidá 0,96 ml oxalylchloridu a kapka dimetylformamidu. Jakmile ustane vyvíjení plynu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejový zbytek se předestiluje, čímž, se získá 1,5 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvé kapaliny, určené jako její bezylester.

NMR (CDC1₃) 5 (ppm): 2,1 (3H, s); 5,4 (2H, s); 5,95 (2H, s); 7,5 (5H, s) .

Příklad 2 (R) -kařbamovloxva'cetylthio-3 (S)-(1(R) -térc. butyldimetyls ilyloxy-etyl)azetjdin-2-on (obecného vzorce IV, kde Rj= terc.butyldimetylsilyl, R₃= H)

Metoda A

K roztoku 287 g 4-acetoxy-3-(S)-(l(R)-terc.butyldimetylsilyloxyetyl)-azetidin-3-onu (obecného vzorce II, kde Z = CH₃, Rj = terc.butyldimetylsilyl) Ve 30 ml bezvodého dióxanu se přidá 314 mg sodné soli kyseliny karbamoyloxythiooctové (obecného vzorce III, kde M = Na, R₂ = H). Vzniklá suspenze se míchá 20 minut při teplotě místnosti, načež se přidá 30 ml dietyléteru. Organický roztok se promyje nejprve roztokem chloridu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí chromátograficky na koloně, čímž se získá 90 mg nezreagovaného výchozího materiálu a 170 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé tuhé látky (výtěžek 67 %, vztaženo na zreagovaný produkt).

MNR (CDC1₃) δ (ppm): 0,1 (6H, s); 0,75 (9H, s); 1,18 (3H, d) ; 3,18 (1H, dd); 4,23 (1H, m); 4,75 (2H, ABq); 5,35 (1H, d); 5,45 (2H, br.s); 7 (1H, s).

Metoda B

Směs 287 mg 4-acetoxy-3(S)-(1(R)-téřc.butyldimetylsilyloxyetyl)azetidin-2-onu se 314 mg sodné soli kyseliny karbamoyloxythiooctové a 20 mg tetraetylamoniumchloridu v dietyléteru se přes noc míchá při teplotě místnosti, čímž se získá v záhlaví uvedený produkt (zjištěno vysokotlakou kapalinovou chromatografií vůči standardu).

Metoda C

Reakce se provádí stejným postupem jako u metod A a B, jen se jako výchozí látky použije 350 mg 4-benzoyloxy-3(S)-(l-(R)-terc.butyldimetylsílyloxyetyl)-azetidin-2-onu (obecného vzorce II, kde R-j_ = terc.butyldimetylsilyl, Z = fenyl), čímž se získá 200 mg v záhlaví uvedeného produktu.

Metoda D

K roztoku 287 mg 4-acetoxy-3(S)-[l(R)-terc.butyldimetyIsilyloxyetyl]-azetidin-2-onu v 10 ml bezvodého acetonitrilu se

-6CZ 279485 B6 přidá 0,098 ml trimétylsilylchloridu a 300 mg jodidu draselného. Po 15 minutách se přidá 169 mg kyseliny karbamoyloxythioaloctové a vzniklá Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá nadbytek propylenoxidu a po vodném zpracování a chromatografickém přečištění se získá 78 mg (výtěžek 31 %) v záhlaví uvedené sloučeniny.

Příklad 3

Acetoxymetylester kyseliny (5R, 6S)-2-karbamoyloxymetyl-6-(1(R)-terč.butyldimetvlsilyloxyetyl)-penem-3-karboxylové (obecného vzorce I, kde R₇= terc.butyldimetvlsilyl, R₂ = H)

K 0,5 g 4(R)-karbamoyloxyacetylthio-3(S)-(l(R)-terc.butyldimetylsilyloxyetyl)azetidin-2-onu v 50 ml bezvodého toluenu se při teplotě 0 °C přikape 0,25 ml trietylaminu a 0,33 ml acetoxymetyloxalylchloridu. Po desetiminutovém míchání se reakční směs zředí dietyléterem, promyje nejprve vodou, pak roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Dietyléter se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbylému toluenovému roztoku, zahřátému na mírnou refluxní teplotu, se přidá 0,7 ml trietylfosfitu. Roztok se pak zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. K ochlazenému roztoku se pak přidá dietyléter, načež se roztok promyje fosfátovým pufrem (pH = 6,5) a vodou, vysuší síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí chromátografíčky na koloně, čímž se získá 0,47 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé tuhé látky.

NMR (CDC1₃), δ (ppm): 0,7 (6H, s); 0,87 (9H, s); 1,23 (3H, d);

2,11 (3H, s); 3,7 (1H, dd); 4,22 (1H, m); 4,85 (2H, br.s); 5,05 a 5,48 (2H, ABq); 5,58 (1H, d); 5,33 (2H, ABq).

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy penemesterů s antibakteriální účinností, použitelných jako účinné látky pro farmaceutické prostředky.

Claims

1. Způsob kde znamená

Rj_ atom vodíku, skupinu terč.-butyldimetylsilylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, 2,2,2-trichloretoxykarbonylovou,

-7CZ 279485 B6 trimetylsilylovou, benzylovou, metylovou nebo pyranylovou a

R₂ atom vodíku nebo alkylovou vyznačující se t ho vzorce II p-bromfenacylovou, trifenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, í m, že se sloučenina obecné- (H) kde Rj má shora uvedený význam a kde znamená pinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo arýlovou reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

Z alkylovou skuskupinu, nechává (III) kde R₂ má shora uvedený význam a M znamená atom vodíku nebo kation, ve fázi pevná látka-kapalina nebo v homogenní fázi, v bezvodém organickém rozpouštědle, při teplotě 20 až 100 C, získaný azetidinon obecného vzorce IV

OCO-NH—R₂ (IV) kde Rj a R₂ mají shora uvedený význam, se kondenzuje s derivátem kyseliny acetoxymetylšťavelové obecného vzorce V

COX coo-ch₂-oco-ch₃ (V) kde znamená X atom halogenu nebo skupinu -OCOOR₃, kde znamená R₃ alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v bezvodém organickém rozpouštědle při teplotě -40 až +40 ’C v přítomnosti zásady a získaná sloučenina obecného vzorce VI

-8CZ 279485 B6 (VI) kde R^ a R₂ mají shora uvedený význam, se cyklizuje a popřípadě se odstraní chránící skupiny.

2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, definovaná v nároku 1, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, definovanou v nároku 1, ve fázi pevná látka-kapalina nebo v homogenní fázi, v bezvodém organickém rozpouštědle, při teplotě 20 až 100 °C.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde má R-|_ význam uvedený v nároku 1 a Z znamená fenylovou skupinu.

4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde má R₂ význam uvedený v nároku 1 a M znamená atom alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde má R₂ význam, uvedený v nároku 1 a M znamená atom sodíku nebo draslíku.

6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde má R₂ význam, uvedený v nároku 1 a M znamená atom vodíku.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako bezvodého organického rozpouštědla používá toluenu, xylenu, metylénchloridu chloroformu, dietyléteru, dioxanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, acetonu nebo dimetylformamidu.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako bezvodého organického rozpouštědla používá toluenu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu.

9. Způsob podle nároků 1 až 8, vyzná č u j í c í s e tím, že se reakce provádí při teplotě 25 až 60 ”C P° dobu 2 až 24 hodin. 10.Způsob podle nároků 1 až 9, vyzná č u j í c í s e

tím, že se reakce provádí v přítomnosti kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli nebo trialkylsilyljodidu.

-9CZ 279485 B6

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli používá cyklické nebo acyklické tetraalkylamoniové, tetraaralkylamoniové, smíšené alkyl-aralkylamoniové nebo tetraalkylfosfoniové, tetraaralkylfosfoniové nebo smíšené alkyl-aralkylfosfoniové soli nebo tetraalkylamoniumhalogenidu.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako trialkylsilyljodidu používá trimetylsilyljodidu, připraveného in šitu z trimetylsilylchloridu a z jodidu draselného.

13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, definovaná v nároku 1, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V, definovanou v nároku 1 v bezvodém organickém rozpouštědle při teplotě -40 až +40 °C v přítomnosti zásady.

14. Způsob podle nároku 13, vyzná č u jící se tím, že se jako bezvodého organického rozpouštědla používá toluenu, xylenu, metylénchloridu, chloroformu nebo dietyléteru.

15. Způsob podle nároku 1 nebo 13,vyznačující se tím, že se jako zásady používá cyklického nebo acyklického trialkylaminu, smíšeného alkylarylaminu, arylaminu nebo smíšeného heteroaromatického alkylaminu.

16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R-j_ skupinu terč.-butyldimetylsilylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, trimetylsilylovou nebo pyranylovou a Z má v nároku 1 uvedený význam.

17. Způsob podlé nároku 16, vyznačující se tí m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R-]_ skupinu 'terč.-butyldimetylsilylovou nebo trimetylsilylovou a Z má v nároku 1 uvedený význam.

18. Způsob podle nároku 1 až 17, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R₂ skupinu metylovou nebo etylovou a M má v nároku 1 uvedený význam.

19. Způsob podle nároků 1 až 17,vyznačující se t í m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde znamená R₂ atom vodíku a M má v nároku 1 uvedený význam.

-10CZ 279485 B6

20.Farmaceutický prostředek s antibakteriální účinností, vyznačující se tím, že jakožto účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, připravítelnou způsobem podle nároků 1 až 19, a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.