JPS59152388A - ペネム誘導体の製造法 - Google Patents
ペネム誘導体の製造法Info
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- JPS59152388A JPS59152388A JP58026099A JP2609983A JPS59152388A JP S59152388 A JPS59152388 A JP S59152388A JP 58026099 A JP58026099 A JP 58026099A JP 2609983 A JP2609983 A JP 2609983A JP S59152388 A JPS59152388 A JP S59152388A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペネム銹導体勤の製造法に関するものである。
式中、Ｒ１は置換基を有するか若しくは有しないアリル
基を Ｒ２は弗素原子で置換された直鎖若しくは分岐鎖
状低級アルキル基を、Ｒ３はカルボキシ基の保護基を示
す。
基を Ｒ２は弗素原子で置換された直鎖若しくは分岐鎖
状低級アルキル基を、Ｒ３はカルボキシ基の保護基を示
す。
近年耐性菌の著しい増加に伴ない、抗菌スペクトルが広
く耐性菌に強い抗菌活性を有する化学療法剤が望まれて
いる。本発明者等は長年に亘り前述した活性を有する新
規ペネム誘導体を会寺が広範囲の病原菌に刻し−〔すぐ
れた抗菌活性を有することを見い出した。今回発明者等
はこれらの化合物の合成法を種々検討しこれらの化合物
の合成中間体である一般式（Ｖ）を有すペネム誘導体の
新規なかつ簡便な製造法を見い出し本発明を完成するに
至った。
く耐性菌に強い抗菌活性を有する化学療法剤が望まれて
いる。本発明者等は長年に亘り前述した活性を有する新
規ペネム誘導体を会寺が広範囲の病原菌に刻し−〔すぐ
れた抗菌活性を有することを見い出した。今回発明者等
はこれらの化合物の合成法を種々検討しこれらの化合物
の合成中間体である一般式（Ｖ）を有すペネム誘導体の
新規なかつ簡便な製造法を見い出し本発明を完成するに
至った。
本発明は一般式（■）（式中、Ｒ１は置換基を（１）（
１１）＠） 有するか若しくは有しないアリル基を、Ｒ２は弗素原子
で置換された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基を示
す。）を有する化合物に一般式（■）（式中、Ｒ３はカ
ルボキシ基の保賎基を示す）を有する化合物を反応させ
、生成した一般式（２）（式中、Ｒ１は置換基金有する
か若しくは有しないアリル基を、Ｒ２は弗素原子で置換
された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基を、Ｒ３は
カルボキシ基の保護基を示す。）を有する化合物を３価
リン化合物と反応させ一般式頓（式中、Ｒ２Ｒ２および
Ｒ５は前述したものと同意義を示す。）を有するペネム
誘導体の製造方法である。この方法は従来のペネム誘導
体の合成法たとえばＪ。
１１）＠） 有するか若しくは有しないアリル基を、Ｒ２は弗素原子
で置換された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基を示
す。）を有する化合物に一般式（■）（式中、Ｒ３はカ
ルボキシ基の保賎基を示す）を有する化合物を反応させ
、生成した一般式（２）（式中、Ｒ１は置換基金有する
か若しくは有しないアリル基を、Ｒ２は弗素原子で置換
された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基を、Ｒ３は
カルボキシ基の保護基を示す。）を有する化合物を３価
リン化合物と反応させ一般式頓（式中、Ｒ２Ｒ２および
Ｒ５は前述したものと同意義を示す。）を有するペネム
誘導体の製造方法である。この方法は従来のペネム誘導
体の合成法たとえばＪ。
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、 １００８２１４（１９
７８）、または特開昭５４−１１９４８６号に開示され
た方法に比較して短かい工程で効率よく一般式（財）を
有する化合物を合成できる点ですぐれた方法である。一
般式（１）（［ＦＤおよびａｖ）′ｆｔ有する化合物に
おいて、Ｒが示す置換基を有するか若しくは有しないア
リル基としては、例えばアリル、２−クロルアリル、２
−メｆルー２−プロペニルなどのアリル基を示し、特に
好適にはアリル基である。
７８）、または特開昭５４−１１９４８６号に開示され
た方法に比較して短かい工程で効率よく一般式（財）を
有する化合物を合成できる点ですぐれた方法である。一
般式（１）（［ＦＤおよびａｖ）′ｆｔ有する化合物に
おいて、Ｒが示す置換基を有するか若しくは有しないア
リル基としては、例えばアリル、２−クロルアリル、２
−メｆルー２−プロペニルなどのアリル基を示し、特に
好適にはアリル基である。
Ｒ２が示す弗素原子で置換された直鎖若しくは分岐鎖状
の低級アルキル基としては、例えば２−フルオロエチル
、３−フルオロプロピル、１−フルオロ−２−プロピル
、４−フルオロブチル、１．３−ジフルオロ−２−プロ
ピル、２，２．２−トリフルオロエチルをあげることが
できる。
の低級アルキル基としては、例えば２−フルオロエチル
、３−フルオロプロピル、１−フルオロ−２−プロピル
、４−フルオロブチル、１．３−ジフルオロ−２−プロ
ピル、２，２．２−トリフルオロエチルをあげることが
できる。
好適には２−フルオロエチル、３−フルオロプロピルま
たは１−フルオロ−２−プロピル基であり、特に好適に
は２−フルオロエチル基である。一般式（ＩＩ）＠Ｊお
よび（財）を有する化合物においてＲ３で示されるカル
ぎキシ基の保護基としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどのアルキル基を；アリル、２−クロルアリル
、２−メチル−２−７６０ベニルなどのアリル基を；メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ンプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメ
チルなどのアルコキシメチル基ヲ；ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、〇−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルなどのペンツル基をあげることができる。
たは１−フルオロ−２−プロピル基であり、特に好適に
は２−フルオロエチル基である。一般式（ＩＩ）＠Ｊお
よび（財）を有する化合物においてＲ３で示されるカル
ぎキシ基の保護基としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどのアルキル基を；アリル、２−クロルアリル
、２−メチル−２−７６０ベニルなどのアリル基を；メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ンプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメ
チルなどのアルコキシメチル基ヲ；ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、〇−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルなどのペンツル基をあげることができる。
さらに、Ｒ３で示されるカルボキシ基の保護基のうち生
体内で容易にカルボ、／酸に戻るものとして例えば、ア
セトキシメチル、グロビオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピパロイル
オキシメチルのようなアシルオキシメチル基を；１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−プロポキンカルボニルオキシエチ
ル、１−イングロボキシ力ルポニルオキシエチル、１−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−１ソプトキシカ
ルデニルオキシエチルナトのアルコキシカルボニルオキ
シエチル基を；フタリジル基を；（２−オキソ−５−メ
チル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基をあ
げることができる。好適には、アリル、ｐ−ニトロベン
ジル、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基である。
体内で容易にカルボ、／酸に戻るものとして例えば、ア
セトキシメチル、グロビオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピパロイル
オキシメチルのようなアシルオキシメチル基を；１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−プロポキンカルボニルオキシエチ
ル、１−イングロボキシ力ルポニルオキシエチル、１−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−１ソプトキシカ
ルデニルオキシエチルナトのアルコキシカルボニルオキ
シエチル基を；フタリジル基を；（２−オキソ−５−メ
チル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基をあ
げることができる。好適には、アリル、ｐ−ニトロベン
ジル、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基である。
なお前記一般式（ｌｖ）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体が存在し、これらの異性体が
すべて単一式で示されている。これらの異性体のうちで
好適なものとしては（５Ｒ２６８）および６−〔１−（
８）〕配位の化合物をあげることができる。
炭素原子に基く光学異性体が存在し、これらの異性体が
すべて単一式で示されている。これらの異性体のうちで
好適なものとしては（５Ｒ２６８）および６−〔１−（
８）〕配位の化合物をあげることができる。
一般式（財）を有するペネム誘導体の製造にあたっては
、新規な一般式（１）を有するアゼチジノンを１〜２当
量の一般式（Ｉｔ） ｔ−有する酸ハロゲン化物および
塩基の存在下に不活性溶剤中−７８℃乃至室温の温度で
反応させる。塩基としては第３級アミンまたは有機リチ
ウム化合物が使用されるが、第３級アミンを用いる場合
炭酸のアルカリ土類金属塩（好ましくは、炭酸カルシウ
ム）を共存させても良い。本反応に使用される有機リチ
ウム化合物としてはｎ−ブチルリチウム、フェニルリチ
ウム等があげられ、また第３級アミンとしてはトリエチ
ルアミン、ジイソグロビルエチルアミン等があげられる
が特にこれらに限定されるものではない。又使用する溶
媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定は
ないが、クロロホルム、メチレンクロライドのＪ：うな
ハｂ、ｒン化炭化水素、テトラヒドロ７ラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどであシ
、これらの混合溶媒も使用出来る。好適にはメチレンク
ロリド、クロロホルム等である。反応に要する時間は通
常１５分〜数時間である。反応終了後一般式佃〕を有す
る化合物は常法に従って反応混合物から単離することが
出来るが、反応液を水に注ぎ、有機溶剤で抽出し、乾燥
後、次の反応を笑施することか出来る。一般式（ＩＤｔ
−有する化合物を溶媒中、２〜４当量の３価の有機リン
化合物を用いて環化することによって一般式（ｌｌＩＩ
）′（ｉ−有する化合物が得られる。本反応に使用する
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、クロロホルム、メチレンクロライドのような
ハロゲン化炭化水嵩、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のヨウ
ナエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ヅメチルア
セトアミドのようなジアルキルアセトアミド類その他、
アセトニトリル、ヅメスルホキシドなどでありこれらの
混合溶媒も使用できる。好適にはメチレンクロライド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレンｆｘトＴ
：’ｂｉル。
、新規な一般式（１）を有するアゼチジノンを１〜２当
量の一般式（Ｉｔ） ｔ−有する酸ハロゲン化物および
塩基の存在下に不活性溶剤中−７８℃乃至室温の温度で
反応させる。塩基としては第３級アミンまたは有機リチ
ウム化合物が使用されるが、第３級アミンを用いる場合
炭酸のアルカリ土類金属塩（好ましくは、炭酸カルシウ
ム）を共存させても良い。本反応に使用される有機リチ
ウム化合物としてはｎ−ブチルリチウム、フェニルリチ
ウム等があげられ、また第３級アミンとしてはトリエチ
ルアミン、ジイソグロビルエチルアミン等があげられる
が特にこれらに限定されるものではない。又使用する溶
媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定は
ないが、クロロホルム、メチレンクロライドのＪ：うな
ハｂ、ｒン化炭化水素、テトラヒドロ７ラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどであシ
、これらの混合溶媒も使用出来る。好適にはメチレンク
ロリド、クロロホルム等である。反応に要する時間は通
常１５分〜数時間である。反応終了後一般式佃〕を有す
る化合物は常法に従って反応混合物から単離することが
出来るが、反応液を水に注ぎ、有機溶剤で抽出し、乾燥
後、次の反応を笑施することか出来る。一般式（ＩＤｔ
−有する化合物を溶媒中、２〜４当量の３価の有機リン
化合物を用いて環化することによって一般式（ｌｌＩＩ
）′（ｉ−有する化合物が得られる。本反応に使用する
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、クロロホルム、メチレンクロライドのような
ハロゲン化炭化水嵩、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のヨウ
ナエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ヅメチルア
セトアミドのようなジアルキルアセトアミド類その他、
アセトニトリル、ヅメスルホキシドなどでありこれらの
混合溶媒も使用できる。好適にはメチレンクロライド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレンｆｘトＴ
：’ｂｉル。
３価の有機リン化合物としては亜リン酸トリアルキル、
環式および／または脂環式亜リン酸１− ’Ｊアルキル
、亜リン酸トリアリール、混合亜リン酸アルキルアリー
ルおよび亜リン酸トリアミドなどが使用できる。好適に
は亜リン酸トリアルキルである。
環式および／または脂環式亜リン酸１− ’Ｊアルキル
、亜リン酸トリアリール、混合亜リン酸アルキルアリー
ルおよび亜リン酸トリアミドなどが使用できる。好適に
は亜リン酸トリアルキルである。
反応温度は特に限定はなく、通常２０°〜２００℃で行
うが好適には５００〜１５０℃である。反応に要する時
間は一般弐〇ＴＤを有する化合物の種類および反応温度
により異なるが２時間〜４日間である。
うが好適には５００〜１５０℃である。反応に要する時
間は一般弐〇ＴＤを有する化合物の種類および反応温度
により異なるが２時間〜４日間である。
反応終了後ペネム誘導体（財）は常法に従って反応混合
物から単離する。例えば反応混合物を必要ならば不溶物
’ｒＦ別後、水洗、乾燥し溶媒および試薬を留去し得ら
れる目的化合物を必要ならば再結晶、薄層クロマトグラ
フィーまたはカラムクロマトグラフィーなどによシ精製
する。
物から単離する。例えば反応混合物を必要ならば不溶物
’ｒＦ別後、水洗、乾燥し溶媒および試薬を留去し得ら
れる目的化合物を必要ならば再結晶、薄層クロマトグラ
フィーまたはカラムクロマトグラフィーなどによシ精製
する。
本発明によって得られる被ネム誘導体（財）の水酸基の
保護基Ｒ１全形成するアリル基は、Ｆ、Ｇｕｉｂｅ等（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２ ｒ
３５９１ （１９８１）ンあるいはＳ 、Ｗ、 Ｍｅ
Ｃｏｍｂ ｉｓ等（、Ｊ 、ｏ、ｒｇ、 ｃｈｅｍ、
４７ 、５８７ （１９８２））の方法によって除去す
ることが出来る。カルボキシ基の保護基Ｒ５は、Ｒ３が
アリル基である場合には、上述の脱保護方法によってＲ
１と同時に除去することが出来、強い抗菌活性を示すペ
ネム誘導体へ非常に容易に導ける。Ｒ５がアリル基以外
の場合、例えば特開昭５７−２２８９号に記載の方法に
従って除去することができる。又一般式□□□において
Ｒ５が前述した生体内でカルボン酸へ戻る化合物は、
水酸基の保護基Ｒ１を前述した脱保護方法で除去し、エ
ステル型のまま経口用抗菌剤として用いることができる
。
保護基Ｒ１全形成するアリル基は、Ｆ、Ｇｕｉｂｅ等（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２ ｒ
３５９１ （１９８１）ンあるいはＳ 、Ｗ、 Ｍｅ
Ｃｏｍｂ ｉｓ等（、Ｊ 、ｏ、ｒｇ、 ｃｈｅｍ、
４７ 、５８７ （１９８２））の方法によって除去す
ることが出来る。カルボキシ基の保護基Ｒ５は、Ｒ３が
アリル基である場合には、上述の脱保護方法によってＲ
１と同時に除去することが出来、強い抗菌活性を示すペ
ネム誘導体へ非常に容易に導ける。Ｒ５がアリル基以外
の場合、例えば特開昭５７−２２８９号に記載の方法に
従って除去することができる。又一般式□□□において
Ｒ５が前述した生体内でカルボン酸へ戻る化合物は、
水酸基の保護基Ｒ１を前述した脱保護方法で除去し、エ
ステル型のまま経口用抗菌剤として用いることができる
。
本発明に使用した一般式（Ｉ）ｆｆｉ有する化合物は以
下に示す方法によシ製造することができる。
下に示す方法によシ製造することができる。
一般式（Ｖ）（Ｒは前述したものと同意義である。）を
有するアセトキシアゼチジノンに二硫化炭素及び弗素置
換アルキルメルカプタンより調製した一般式（ＶＤＣ式
中、Ｒは前述したものと一同意義を、Ｍはアルカリ金属
を示す。）を有する化合物を反応させることによシ化合
物（１）を得ることができる。
有するアセトキシアゼチジノンに二硫化炭素及び弗素置
換アルキルメルカプタンより調製した一般式（ＶＤＣ式
中、Ｒは前述したものと一同意義を、Ｍはアルカリ金属
を示す。）を有する化合物を反応させることによシ化合
物（１）を得ることができる。
次に実施例および参考例をあげ本発明をさらに具体的に
説明する。
説明する。
１） （３８，４Ｒ） −３−（１−斡）−アリルオ
キシカルボニルオキシエチル］−４−［（２−フルオロ
エチルチオ）カルプツチオイルチオ〕アゼチジン−２−
オン ２００１ｎｇの塩化メチレン溶液（２ｍｌ ）を
０〜５℃に冷却し、炭酸カルシウム２８０■とアリルオ
キシオキザリルクロリド１２８〜の０．５ ｍｌ塩化メ
チレン溶液を加え、室温で約３０分攪拌した。反応液を
クロロホルム２０ｍ１で希釈し、冷水で２回洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、クロロホルムで容
量を調節することによって（３８，４Ｒ） −Ｎ−アリ
ルオキシオキサリル−３−［１−（６）−アリルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−（（２−フルオロエチ
ルチオ）カルボッチオイルチオ〕アゼチジン−２−オン
の２０ｍ溶液を得た。
キシカルボニルオキシエチル］−４−［（２−フルオロ
エチルチオ）カルプツチオイルチオ〕アゼチジン−２−
オン ２００１ｎｇの塩化メチレン溶液（２ｍｌ ）を
０〜５℃に冷却し、炭酸カルシウム２８０■とアリルオ
キシオキザリルクロリド１２８〜の０．５ ｍｌ塩化メ
チレン溶液を加え、室温で約３０分攪拌した。反応液を
クロロホルム２０ｍ１で希釈し、冷水で２回洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、クロロホルムで容
量を調節することによって（３８，４Ｒ） −Ｎ−アリ
ルオキシオキサリル−３−［１−（６）−アリルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−（（２−フルオロエチ
ルチオ）カルボッチオイルチオ〕アゼチジン−２−オン
の２０ｍ溶液を得た。
２）上述の（３８，４Ｒ） −Ｎ−アリルオキサリル−
３−１：１−（Ｃ）−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−（（２−フルオロエチルチオ）カルボッチ
オイルチオ〕アゼチジン−２−オンの２０−溶液に亜リ
ン酸トリエチル２４７μＬを加えた後、約１６時間窒素
気流下加熱還流した。
３−１：１−（Ｃ）−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−（（２−フルオロエチルチオ）カルボッチ
オイルチオ〕アゼチジン−２−オンの２０−溶液に亜リ
ン酸トリエチル２４７μＬを加えた後、約１６時間窒素
気流下加熱還流した。
溶剤および揮発性物質を減圧下に留去し、残渣をローパ
ーカラム（メルク社製シリカダル サイズＢ、展開溶剤
：ベンゼンー酢酸エチル２０：ｌ）で精製すると無色油
状の目的化合物１３６■が得られた。
ーカラム（メルク社製シリカダル サイズＢ、展開溶剤
：ベンゼンー酢酸エチル２０：ｌ）で精製すると無色油
状の目的化合物１３６■が得られた。
赤外線吸収スペクトｋ Ｗ”ｃｒｒｔ−’ ： １７８
５ ＊ａｘ １７４０．１６８５．１６４５ 核磁気共鳴吸収スペクトルＣＤＣ２ＣＤＣ２３（６０δ
ｐｐｍ ：１．４５（：３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
３．２０（２Ｈ，ｄｔ。
５ ＊ａｘ １７４０．１６８５．１６４５ 核磁気共鳴吸収スペクトルＣＤＣ２ＣＤＣ２３（６０δ
ｐｐｍ ：１．４５（：３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
３．２０（２Ｈ，ｄｔ。
Ｊ＝１８．０＋６．０Ｈｚ）、３．８５（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝８．０゜４．０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ
＝４６．０，６．０Ｈｚ）。
Ｊ＝８．０゜４．０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ
＝４６．０，６．０Ｈｚ）。
４．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．ＯＨｙ、）、４．６８（
２Ｈ，ａ。
２Ｈ，ａ。
Ｊ ＝６．０Ｈｚ ） 、 ５．０５〜６．５０ （７
Ｈ、ｍ） 、 ５．６３ （ＩＨ。
Ｈ、ｍ） 、 ５．６３ （ＩＨ。
ｄ 、 Ｊ＝２．０ Ｈｚ ）
１） （３８，４Ｒ） −３−ＣＩ −（Ｒ）−アリ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（（２−フル
オロエチルチオ）カルがノチオイルチオ〕アゼチジン−
２−オン１５０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（３ｒｎ
ｌ）を−７８℃に冷却しｎ−ブチルＩＪチウムのｎ−ヘ
キサン溶液（１，６２ｍｍｏｌｅ／ｍｊ！ ）３９４μ
Ｌとアリルオキシオキザリルクロ１ノド９５μｔを加え
１５分攪拌後室温で３０分攪拌した。反応ｉｖ減圧濃縮
し溶剤を留去した後、クロｏ ホ／ｌｚム（１５ｍ１）
ｋ加え、（３８，４Ｒ） −Ｎ−アリルオキシオキサ
リル−３−〔１−（Ｒ）−７１ノルオキシカルボニルオ
キシエチル）、 −４−（（２−フルオロエチルチオ）
カルゴノチオイルチオ〕アゼチジン−２−オンのクロロ
ホルム溶ｆｆ１５Ｔｎｔを得た。
ルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（（２−フル
オロエチルチオ）カルがノチオイルチオ〕アゼチジン−
２−オン１５０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（３ｒｎ
ｌ）を−７８℃に冷却しｎ−ブチルＩＪチウムのｎ−ヘ
キサン溶液（１，６２ｍｍｏｌｅ／ｍｊ！ ）３９４μ
Ｌとアリルオキシオキザリルクロ１ノド９５μｔを加え
１５分攪拌後室温で３０分攪拌した。反応ｉｖ減圧濃縮
し溶剤を留去した後、クロｏ ホ／ｌｚム（１５ｍ１）
ｋ加え、（３８，４Ｒ） −Ｎ−アリルオキシオキサ
リル−３−〔１−（Ｒ）−７１ノルオキシカルボニルオ
キシエチル）、 −４−（（２−フルオロエチルチオ）
カルゴノチオイルチオ〕アゼチジン−２−オンのクロロ
ホルム溶ｆｆ１５Ｔｎｔを得た。
２）上述の（３８，４Ｒ） −Ｎ−アリルオキサリル−
３−［１−（６）−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−（（２−フルオロエチルチオ）カルボッチオ
イルチオ］アゼチゾン−２−オンの１５艷溶液に亜すン
酸トリエチル１４６μｍ＋加えた後、約１６時間窒素気
流下加熱還流した。
３−［１−（６）−アリルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−（（２−フルオロエチルチオ）カルボッチオ
イルチオ］アゼチゾン−２−オンの１５艷溶液に亜すン
酸トリエチル１４６μｍ＋加えた後、約１６時間窒素気
流下加熱還流した。
溶剤および揮発性物質を減圧下に留去し、残渣ｆローパ
ーカラム（メルク社製シリカダル、サイズＢ、展開溶剤
：ベンゼンー酢酸エチル２０：１）で精製すると無色油
状の目的化合物１０８■が得られた。水晶は実施例１−
２）で得られたものと赤外線吸収スペクトル、および核
磁気共鳴吸収スペクトルが一致した。
ーカラム（メルク社製シリカダル、サイズＢ、展開溶剤
：ベンゼンー酢酸エチル２０：１）で精製すると無色油
状の目的化合物１０８■が得られた。水晶は実施例１−
２）で得られたものと赤外線吸収スペクトル、および核
磁気共鳴吸収スペクトルが一致した。
アゼチジン−２−オン
と二硫化炭素（１０５μｔ）を無水メタノール（３２（
１，６ｍ１）を−１５℃以下で滴下し、−１４°〜−１
５℃で３０分間攪拌した。（３８，４Ｒ） −３−（１
−＠）−アリルオキシカルブニルオキシエチル〕−４−
アセトキシアゼチジン−２−オン（３００７＃）を加え
、−１５°〜−１０℃で約２時間攪拌した後、酢酸（１
６０μｔ）ヲ加え、酢酸エチル、食塩水を加えて抽出し
た。食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し溶剤を留去した後残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー１ｕＩＪ剤：ベンゼンー酢酸エチル１
０：１）で精製すると淡黄色の目的化合物２００ ｍｙ
が得られた。
１，６ｍ１）を−１５℃以下で滴下し、−１４°〜−１
５℃で３０分間攪拌した。（３８，４Ｒ） −３−（１
−＠）−アリルオキシカルブニルオキシエチル〕−４−
アセトキシアゼチジン−２−オン（３００７＃）を加え
、−１５°〜−１０℃で約２時間攪拌した後、酢酸（１
６０μｔ）ヲ加え、酢酸エチル、食塩水を加えて抽出し
た。食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し溶剤を留去した後残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー１ｕＩＪ剤：ベンゼンー酢酸エチル１
０：１）で精製すると淡黄色の目的化合物２００ ｍｙ
が得られた。
赤外線吸収ス４クト／ｌ／ ｖ Ｃ””５ ｃｍ−’
： ３３００ ｒａｘ １７７０．１７４０ 核磁気共鳴吸収スペクトルＣＤＣＬｓ （６０ＭＨｚ
）δｐｐｙｎ：１．４３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
、３．３６（ＩＨ，ｄｄ。
： ３３００ ｒａｘ １７７０．１７４０ 核磁気共鳴吸収スペクトルＣＤＣＬｓ （６０ＭＨｚ
）δｐｐｙｎ：１．４３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
、３．３６（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ ＝６．０ 、２．０Ｈｚ） 、 ３．６８（２Ｈ，
ｄｔ 、Ｊ＝２１．０ 。
ｄｔ 、Ｊ＝２１．０ 。
６．０Ｈｚ） 、 ４．５８（２Ｈ，ｄ 、 Ｊ ＝６
．０Ｈｚ） 、 ４．５９（２Ｈ、ｄｔ 、 Ｊ＝４６
．０ 、６．０Ｈｚ ） 、’４．８５〜６．２５（４
Ｈ，ｍ）、５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
．０Ｈｚ） 、 ４．５９（２Ｈ、ｄｔ 、 Ｊ＝４６
．０ 、６．０Ｈｚ ） 、’４．８５〜６．２５（４
Ｈ，ｍ）、５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ｆｉ、６５ （’ Ｉ Ｈｙ ｂｒ ）囚 （５Ｒ，６
Ｓ） −２−（２−フルオロエチルチオ）−６−［：１
−（６）−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸アリルエステル４０■を塩化メチレ
ン０．８ｍｌに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム３６〜の酢酸エチル１．４−溶液を加え、次いで亜リ
ン酸トリフェニル５ｍｇの酢酸エチル０．２−溶液、テ
トラキス（） ＩＪフェニルホスフィン）ノ９ラジウム
５〜ｔ−加え、この溶液を窒素気流中約２時間攪拌した
。この反応液にリン酸緩衝液（ＰＨ＝７．１゜２ ｍｌ
）を加え、次いで酢酸エチル１４ｔｄで希釈し、水（
４ｄＸ３回）で抽出し水層を約２ｆｎｔまで減圧濃縮し
た。これをダイアイオンＨρ−２０ＡＧ（三菱化成工業
製）のカラムに付し５％アセトン水で溶出される部分を
減圧濃縮、凍結乾燥して白色粉末の目的化合物（１７■
）を得た。
Ｓ） −２−（２−フルオロエチルチオ）−６−［：１
−（６）−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕ペネ
ム−３−カルボン酸アリルエステル４０■を塩化メチレ
ン０．８ｍｌに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム３６〜の酢酸エチル１．４−溶液を加え、次いで亜リ
ン酸トリフェニル５ｍｇの酢酸エチル０．２−溶液、テ
トラキス（） ＩＪフェニルホスフィン）ノ９ラジウム
５〜ｔ−加え、この溶液を窒素気流中約２時間攪拌した
。この反応液にリン酸緩衝液（ＰＨ＝７．１゜２ ｍｌ
）を加え、次いで酢酸エチル１４ｔｄで希釈し、水（
４ｄＸ３回）で抽出し水層を約２ｆｎｔまで減圧濃縮し
た。これをダイアイオンＨρ−２０ＡＧ（三菱化成工業
製）のカラムに付し５％アセトン水で溶出される部分を
減圧濃縮、凍結乾燥して白色粉末の目的化合物（１７■
）を得た。
赤外線吸収スペクトル シ鷲ζα−’：３４２５゜１７
６５．１６００ 紫外線吸収スペクトル λＨ２０ｎｍ 二２５２．５
、３２１．５ａＸ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．３０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９〜３．５（２Ｈ
。
６５．１６００ 紫外線吸収スペクトル λＨ２０ｎｍ 二２５２．５
、３２１．５ａＸ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ ：１．３０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９〜３．５（２Ｈ
。
ｍ）、３．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ
）。
）。
４、＋１〜４．４５（ＩＨ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，ｄ
ｔ 、Ｊ＝４７．０．６．０Ｈｚ）、５．６９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）（Ｂ） （５Ｂ、６Ｓ） −２
−（２−フルオロエテルチオ） −６−Ｃ１−（Ｒ）−
アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−’４ムー３−
カルボン酸アリルエステル２０ ｒｎｇｆ塩化メチレン
０．５ｙｄに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム
２０ｍ９の酢酸エチル０．５−溶液２−エチルヘキサン
酸８μｔを加え、次いで亜リン酸トリフェニル３〜の酢
酸エチル０．１ｒｎ！、溶液、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム３１ｎｇを加え、この溶液を
窒素気流中約２時間攪拌した。この反応液にリン酸緩衝
液（ＰＪ１＝７．１ 、１ｍ ）を加え、次いで酢酸エ
チル７７！で希釈し、水（３ｔｄＸａ回）で抽出し、水
層を約２−まで減圧濃縮した。これをダイアイオンＨＰ
−２０ＡＧ（三菱化成工業製）のカラムに付し５チアセ
トン水で溶出される部分を減圧濃縮、凍結乾燥して白色
粉末の目的化合物（１０ｒＲｇ）を得た。このものは（
Ａ）で得たものと赤外線吸収スペクトル、紫外吸収スペ
クトルおよび核磁気共鳴吸収スペクトルにおいて一致し
た。
ｔ 、Ｊ＝４７．０．６．０Ｈｚ）、５．６９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）（Ｂ） （５Ｂ、６Ｓ） −２
−（２−フルオロエテルチオ） −６−Ｃ１−（Ｒ）−
アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−’４ムー３−
カルボン酸アリルエステル２０ ｒｎｇｆ塩化メチレン
０．５ｙｄに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム
２０ｍ９の酢酸エチル０．５−溶液２−エチルヘキサン
酸８μｔを加え、次いで亜リン酸トリフェニル３〜の酢
酸エチル０．１ｒｎ！、溶液、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム３１ｎｇを加え、この溶液を
窒素気流中約２時間攪拌した。この反応液にリン酸緩衝
液（ＰＪ１＝７．１ 、１ｍ ）を加え、次いで酢酸エ
チル７７！で希釈し、水（３ｔｄＸａ回）で抽出し、水
層を約２−まで減圧濃縮した。これをダイアイオンＨＰ
−２０ＡＧ（三菱化成工業製）のカラムに付し５チアセ
トン水で溶出される部分を減圧濃縮、凍結乾燥して白色
粉末の目的化合物（１０ｒＲｇ）を得た。このものは（
Ａ）で得たものと赤外線吸収スペクトル、紫外吸収スペ
クトルおよび核磁気共鳴吸収スペクトルにおいて一致し
た。
特許出願人 三共株式会社
代理人 弁理士 樫出庄治
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中Ｒは置換基を有するか若しくは有しないアリ）し
基ｋ、Ｒ２は弗素原子で置換された直鎖若しくけ分岐鎖
状低級アルキル基を示す。）含有する化合物（Ｉ）に一
般式 （式中、Ｒ３はカルボキシ基の保護基を示す。）を反応
させ、生成した一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意義
を示す）を有する化合物に三価のリン化合物を反応させ
ることを特徴とする一般式（式中 Ｒ１、Ｂ２およびＲ
５は前述したものと同意義を示す）を有するペネム誘導
体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58026099A JPS59152388A (ja) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | ペネム誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58026099A JPS59152388A (ja) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | ペネム誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59152388A true JPS59152388A (ja) | 1984-08-31 |
Family
ID=12184144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58026099A Pending JPS59152388A (ja) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | ペネム誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59152388A (ja) |
-
1983
- 1983-02-18 JP JP58026099A patent/JPS59152388A/ja active Pending
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