HU212417B - New process for producing penem esters - Google Patents

New process for producing penem esters Download PDF

Info

Publication number
HU212417B
HU212417B HU9202987A HU298792A HU212417B HU 212417 B HU212417 B HU 212417B HU 9202987 A HU9202987 A HU 9202987A HU 298792 A HU298792 A HU 298792A HU 212417 B HU212417 B HU 212417B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
process according
compound
defined above
organic solvent
Prior art date
Application number
HU9202987A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202987D0 (en
Inventor
Angelo Bedeschi
Walter Cabri
Marcello Marchi
Ettore Perrone
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU9202987D0 publication Critical patent/HU9202987D0/hu
Publication of HU212417B publication Critical patent/HU212417B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

A találmány tárgya új eljárás peném-észterek előállítására megfelelő oxálsavszármazékból és azetidinonból kiindulva.
Ismeretes, hogy a penémek hasznos antibakteriális szerek, például a 4 482 565 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.
A penémek többféle eljárással állíthatók elő, például a GB-A-2 144 743 vagy a GB-A-2 111 496 számú leírások szerint. Az ismert előállítási módszerekben hosszú szintéziseket, drága védőcsoportokat és reagenseket alkalmaznak; például az intermedier (acetoximetilj-oxálsav előállításához többlépcsős, a drága oxalil-kloridból kiinduló szintézisre van szükség; emellett az azetidinonok előállítása során alacsony a kitermelés és az intermedierek tisztasága nem kielégítő.
Az EP-A-0 215 739 számú leírás szerint penemkarbonsavakat úgy állítanak elő, hogy (a) egy azetidinont HS-C(=Z)-R2 tiokarbonsavval vagy sójával reagáltatnak vizes közegben; (b) az (a) pontban kapott terméket egy HO-C(O)-C(O)-OR3 képletű oxálsavhemiészter acilcsoportjának bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezik; (c) a (b) pontban kapott terméket háromértékű szerves foszforvegyülettel kezelik, és (d) az oxalil-észter csoportot és adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítják.
Új, igen enyhe reakciókörülmények között kivitelezhető eljárást találtunk peném-észterek előállítására, amely nagy sztereoszelektivitást és jó hozamot eredményez, és könnyű a termék feldolgozása.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására a képletben
R] jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-dimetil-szilil- vagy trimetil-szilil hidroxi-védőcsoportok valamelyike; és
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport amely eljárás a következő lépésekből áll:
i) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Rí jelentése egy fent meghatározott hidroxi-védőcsoport; és
Z jelentése 1-10 szénatomos alkil- vagy aril-csoport egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk
- a képletben
R2 jelentése azonos a fent megadottakkal; és M jelentése hidrogénatom vagy valamilyen kation egy (IV) általános képletű azetidinonná a képletben
Rí jelentése egy fent meghatározott hidroxi-védőcsoport; és
R2 jelentése azonos a fent megadottakkal; majd ii) a fent meghatározott (IV) általános képletű azetidinont kondenzáljuk egy (V) általános képletű (acetoxi-metil)-oxál-savszármazékkal a képletben
X jelentése halogénatom vagy -OCOOR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport egy (VI) általános képletű vegyületté a képletben
R, jelentése egy fent meghatározott hidroxi-védőcsoport; és
R2 jelentése azonos a fent megadottakkal; és iii) a fent meghatározott (VI) általános képletű vegyületet ciklizáljuk, és kívánt esetben eltávolítjuk a védőcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek konfigurációja 5R,6S,1R; a (IV) általános képletű vegyületeké 1R,3S,4R.
Az Rj hidroxi-védócsoport lehet terc-butil-dimetilszilil- vagy trimetl-szililcsoport.
Ha R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor az előnyösen metil- vagy etilcsoport; R2 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom. Ha Z jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, akkor az előnyösen metil-, etilvagy propilcsoport; ha Z jelentése arilcsoport, akkor az előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy elektronvonzó csoporttal, például nitro-, metoxicsoporttal vagy halogénatommal, például brómmal, klórral vagy jóddal szubsztituált fenilcsoport. Az M kationok jelentése előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-, konkrétan nátrium- vagy káliumion, vagy ammónium- vagy (alkil-ammónium)-ion.
Ha X jelentése -OCOOR3 általános képletű csoport, akkor R3 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, konkrétan metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.
A (II) és a (ΠΙ) általános képletű vegyületek közötti reakció az i) lépésben végbemehet például szilárd-folyadék fázisban vagy homogén fázisban, valamilyen vízmentes szerves oldószerben, 20 ’C és 100 C közötti hőmérsékleten, néhány perctől néhány napig terjedő idő alatt, adott esetben egy kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsó vagy trialkil-szilil-jodid jelenlétében.
A vízmentes szerves oldószer előnyösen lehet például toluol, xilol, metilén-diklorid, kloroform, dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, aceton, dimetil-formamid; legelőnyösebben toluol, dioxán és tetrahidrofurán. A reakciót előnyösen például 25 ’C és például 60 ’C közötti hőmérséklet-tartományban például 2 órától körülbelül 24 óráig terjedő időtartam alatt hajtjuk végre. A kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsó lehet például ciklikus vagy aciklikus tetraalkil-, tetraaralkil-, vegyes alkil-aralkil-ammónium- vagy -foszfóniumsó vagy tetraalkil-ammónium-halogenid. A tetraetil- vagy tetrabutil-ammónium-klorid vagy -bromid a legelőnyösebb. A trialkil-szilil-jodid lehet például trimetil-szilil- vagy trietil-szilil-jodid, és kívánt esetben előállítható in situ a megfelelő trialkil-szilil-kloridból alkálifém-jodiddal, például kálium-jodiddal vagy nátrium-jodiddal.
Az (V) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját a ii) lépésben előnyösen valamilyen vízmentes szerves oldószerben hajtjuk végre, —40 ’C és +40 ’C közötti hőmérsékleten, egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében. A vízmentes szerves oldószer lehet például toluol, xilol, metilén-diklorid, kloroform vagy dietil-éter, előnyösen például toluol, xilol, dietil-éter vagy kloroform. A szerves bázis lehet például ciklikus vagy aciklikus trialkil-amin, vegyes alkil-aril-amin,
HU 212 417 Β aril-amin vagy vegyes heteroaromás-alkil-amin; előnyösen például (dimetil-amino)-piridin vagy trietilamin.
A végső ciklizálási iii) lépést rendszerint a (VI) általános képletű vegyület két mólegyenértéknyi háromvegyértékű szerves foszforvegyülettel való reakciójával hajtjuk végre valamilyen inért oldószerben. A reakció rendszerint 100 C és 150 ’C között, két órától néhány napig terjedő időtartam alatt végbemegy. A szerves foszforvegyület lehet valamilyen ciklikus vagy aciklikus trialkil-foszfit, trialkil-foszfit, vegyes arilfoszfit vagy foszfor-amid. A trialkil-foszfitok előnyösek, főleg a trietil-foszfít. Megfelelő inért oldószerek lehetnek a toluol és a xilol. A toluol az előnyösebb oldószer. A reakció előnyösen körülbelül 110 ’C-on 5-15 óra alatt végbemegy.
A védőcsoportok végső eltávolítása adott esetben az ismert módszerekkel véghezvihető, így például hidrogenolízissel, például palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében, vagy savas, például ecetsavas vagy oxálsavas hidrolízissel, vagy semleges hidrolízissel szilícium-dioxid jelenlétében, vagy lúgos hidrolízissel, vagy reduktív körülmények között végzett hidrolízissel, például vas és ammónium-klorid vagy nátrium-didionit alkalmazásával.
A (III) és (V) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek. A (II) általános képletű azetidinonok szintén ismertek, vagy a fentebb idézett szabadalmi leírások alapján előállíthatók. Ha nincs másként feltüntetve, az alkilcsoport rendszerint 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az arilcsoport, akár önmagában vagy akár egy aralkilcsoport részeként, rendszerint fenilcsoport.
Az (V) általános képletű intermediert úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) képletű vegyületet vizes savas oldatban, vizes szerves oldószerben vagy egy szerves oldószerben, például acetonban vagy acetonitrilben króm-trioxiddal (CrO3) oxidáljuk. Meglepő módon csak ilyen oxidációs feltételek között lehet megfelelő hozammal előállítani az oxálsavszármazékot.
A kapott (VEI) képletű (acetoxi-metil)-oxálsavat azután az (V) általános képletű aktivált (acetoxi-metil)oxálsavszármazékká alakítjuk. Ehhez az ismert módszereket használjuk. Például az átalakítást véghezvihetjük valamilyen vízmentes szerves oldószerben, az (acetoxi-metil)-oxálsav valamilyen halogénezőszerrel, például egy oxalil-halogeniddel, előnyösen oxalil-kloriddal vagy egy R3OCOY általános képletű vegyülettel amelynek képletében R3 jelentése azonos a fentebb megadottal, és Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - adott esetben egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében végzett reagáltatásával.
A következő előállítási példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
I. példa:
(Acetoxi-metil)-oxalil-klorid(V, X = Cl)
II, 4 g kálium-glikolát 30 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 0,5 g kálium-jodidot és 19 g (acetoxi-metil)-bromidot adunk. Az elegyet 50 ’C-on 6 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Dietilétert adunk hozzá, majd a sziláid anyagot kiszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és az olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 8 g (acetoxi-metil)-glikolátot kapunk színtelen olaj formájában.
NMR-spektrum (CDCI3) adatok: δ (ppm): 2,08 (3H, s);
2,72 (1H, s); 4,18 (2H, s); 5,76 (2H, s).
1,48 g (acetoxi-metil)-glikolát 200 ml acetonnal készített oldatához 10 ml Jones reagenst adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük. Izopropil-alkoholt adunk hozzá, és a zöld szilárd anyagot kiszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk. Nátrium-kloridot adunk hozzá, és a vizes oldatot többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. így a kívánt terméket amorf szilárd anyag formájában kapjuk.
A kloroformból végzett átkristályosítás 1,1 g fehér kristályos anyagot, (acetoxi-metil)-oxálsavat eredményez (65%-os kitermelés).
NMR-spektrum (CDC13) adatok: δ (ppm): 2,1 (3H, s);
5,81 (2H, s); 7(1H, s).
Tómegspektrum adatok (El, m/z): 162 (M+, 100).
1,62 g fenti sav 100 ml dietil-éterrel készített oldatához 0,96 ml oxalil-kloridot és egy csepp dimetil-formamidot adunk 0 ’C-on, keverés közben. A gázfejlődés megszűnte után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd az olajos maradékot ledesztilláljuk (rövidutas desztillációval), így 1,5 g cím szerinti terméket kapunk színtelen folyadék formájában, amelyet benzil-észterként analizáltunk.
NMR-spektrum (CDC13) adatok: δ (ppm): 2,1 (3H, s);
5,4 (2H, s); 5,95 (2H, s); 7,5 (5H, s).
2. példa
4(R)-{[(Karbamoil-oxi)-acetoxi]-tio}-3(S)-{ 1(R)[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-etil/-azetidin-2-on (IV, Rt = terc-buíil-dimetil-szilil-, R2 = H)
A eljárás
287 mg 4-acetoxi-3-(S)-{ l(R)-[(terc-butil-dimetilszilil)-oxi]-etil}-azetidin-2-on (Π, Z = CH3; R, = tercbutil-dimetil-szilil-) 30 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 314 mg (karbamoil-oxi )-tioecetsav-nátriumsót (ΙΠ, M = Na, R2 = H) adunk. A szuszpenziót 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, 30 ml dietil-étert adunk hozzá, és a szerves oldatot nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, így 90 mg alreagálatlan kiindulási anyagot és 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában (67%-os kitermelés az elreagált termékre számítva).
NMR-spektrum (CDC13) adatok: δ (ppm): 0,1 (6H, s);
0,75 (9H, s); 1,18 (3H, d); 3,18 (1H, dd); 4,23 (1H, m); 4,75 (2H, ABq); 5,35 (1H, d); 5,45 (2H, széles s); 7 (1H, s).
B eljárás
29Π mg 4-acetoxi-3-(S)-{ l(R)-[(terc-butil-dimetil3
HU 212 417 Β szilil)-oxi]-etil}-azetidin-2-on, 314 mg (karbamoiloxi)-tioecetsav és 20 mg (tetraetil-ammónium)-klorid dietil-éterrel készített keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, és így a cím szerinti terméket kapjuk (HPLC vizsgálat standarddal összehasonlítva).
C eljárás
A reakciót ugyanúgy valósítjuk meg, mint az A és C eljárásokban, azzal az eltéréssel, hogy 350 mg 4-(benzoil-oxi)-3-(S)- {1 (R)-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]etil}-azetidin-2-ont (II, R] = terc-butildimetil-szilil-, Z = fenil) használunk kiindulási anyagként, így 200 mg cím szerinti terméket kapunk.
D eljárás
287 mg 4-acetoxi-3-(S)-{ l(R)-[(terc-butil-dimetilszilil)-oxi]-etil}-azetidin-2-on 10 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához 0,098 ml trimetil-szilil-kloridot és 300 mg kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyhez 15 perc múlva 169 mg (karbamoil-oxi)-tioecetsavat adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. Fölös mennyiségű propilén-oxidot adunk hozzá, és vizes feldolgozás, majd kromatográfiás tisztítás után 78 mg cím szerinti vegyületet kapunk (31 %-os hozam).
3. példa (Acetoxi-metil)-( 5R,6S)-2-[(karbamoil-oxi )-metil]6-{ l(R)-[( terc-butil-dimetil-szilil)-oxi ]-etil}-peném3-karboxilát (I, R} = terc-butil-dimetil-szilil-, R2 =
H).
0,5 g 4(R)-{[karbamoil-oxi)-aceül]-úo}-3(S)-{l(R)[(terc-butil-dimeül-szilil)-oxi]-eül}-azetidin-2-on 50 ml vízmentes toluollal készített oldatához 0 C-on 0,25 ml trietil-amint és 0,33 ml (acetoxi-metil)-oxalil-kloridot adunk cseppenként. 10 perc keverés után az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A dietil-étert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott toluolos oldathoz visszafolyató hűtő alatt való enyhe forralás közben 0,7 ml trietil-foszfitot adunk. Az oldatot 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldathoz dietilétert adunk, és az oldatot utána foszfátpufferrel (pH = 6,5), majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban töményítjük. A nyers maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) adatok: δ (ppm): 0,7 (6H, s);
0,87 (9H, s); 1,23 (3H, d); 2,11 (3H, s); 3,7 (1H, dd); 4,22 (1H, m); 4,85 (2H, széles s); 5,05 és 5,48 (2H, ABq); 5,58 (1H, d); 5,33 (2H, ABq).
4. példa (Acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-(karbamoiloxi-metil)-6[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát (I,
RX=R2=H)
4,8 g (acetoxi-metil)-(5R,6S)-2-(karbamoiloxi-metil)-6-{ l(R)-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-etil}-penem-3-karboxilátnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 4,43 ml ecetsavat és
7,35 g Bu4NF-et adunk. A reakcióelegyet 24 óra hoszszat nitrogéngáz alatt tartjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szántjuk és kis térfogatúra bepároljuk. A kapott nyers terméket kloroform és ciklohexán elegyéből, majd forró kloroformból kristályosítjuk. Olvadáspontja 127 ’C (kloroformból), [a]® = +137” (1% acetonban). IR (KBr): 3500-3300, 1800, 1760,
1720 és 1590 cm-’.
UV: ’k„aií (EtOH 95%) 327 nm (ε 7800).

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R| jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-dimetil-szilíl- vagy trimetil-szilil hidroxi-védőcsoportok valamelyike; és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy ) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R[ jelentése egy fent meghatározott hidroxi-védőcsoport; és
    Z jelentése 1-10 szénatomos alkil- vagy arilcsoport vízmentes szerves oldószer jelenlétében 20-100 ’C-on reagáltatunk egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R2 jelentése azonos a fent megadottakkal; és M jelentése hidrogénatom vagy egy kation egy (IV) általános képletű azetidinonná a képletben
    R, jelentése egy fent meghatározott hidroxi-védőcsoport; és
    R2 jelentése azonos a fent megadottakkal; majd ii) a fent meghatározott (IV) általános képletű azetidinont egy (V) általános képletű (acetoxi-metil)-oxálsavszármazékkal a képletben
    X jelentése halogénatom vagy -OCOOR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport egy (VI) általános képletű vegyületté kondenzáljuk a képletben
    Rí jelentése egy fent meghatározott hidroxi-védőcsoport; és
    R2 jelentése azonos a fent megadottakkal; és iii) a fent meghatározott (VI) általános képletű vegyületet ciklizáljuk, és kívánt esetben eltávolítjuk a védőcsoportot.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet használunk, ahol
    Z jelentése fenilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet használunk, ahol
    HU 212 417 B
    M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet használunk, ahol
    M jelentése nátrium- vagy káliumion.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet használunk, ahol
    M jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben a vízmentes szerves oldószer toluol, xilol, metilén-diklorid, kloroform, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, aceton vagy dimetilformamid.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben a vízmentes szerves oldószer toluol, dioxán vagy tetrahidrofurán.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 25 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, 2-től 24 óráig terjedő időtartam alatt hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy kvatemer ammónium- vagy foszfóniumsó vagy egy trialkil-szilil-jodid jelenlétében hajtjuk végre.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kvatemer ammónium- vagy foszfóniumsóként egy ciklikus vagy aciklikus tetraalkil-, tetraaralkil-, vagyes alkil-aralkil-ammónium- vagy -foszfóniumsót vagy tetraalkil-ammónium-halogenidet használunk.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trialkil-szilil-jodidként trimetil-szilil-jodidot használunk, amelyet in situ állítunk elő trimetil-szililkloridból kálium-jodiddal.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) és (IV) általános képletű vegyületek közötti kondenzációt valamilyen vízmentes szerves oldószerben, -40 ’C-tól +40 C-ig terjedő hőmérsékleten, valamilyen bázis jelenlétében hajtjuk végre.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízmentes szerves oldószerként toluolt, xilolt, metilén-dikloridot, kloroformot vagy dietil-étert használunk.
  14. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázisként egy ciklikus vagy aciklikus trialkil-amint, egy vegyes alkil-aril-amint, egy arilamint vagy egy vegyes heteroaromás alkil-amint használunk.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, ahol
    R2 jelentése metil- vagy etilcsoport.
  16. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, ahol
    R2 jelentése hidrogénatom.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószerként acetont vagy acetonitrilt használunk.
HU9202987A 1990-03-19 1991-03-18 New process for producing penem esters HU212417B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909006114A GB9006114D0 (en) 1990-03-19 1990-03-19 Process for preparing penem esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202987D0 HU9202987D0 (en) 1992-12-28
HU212417B true HU212417B (en) 1996-06-28

Family

ID=10672850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202987A HU212417B (en) 1990-03-19 1991-03-18 New process for producing penem esters

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5360904A (hu)
EP (1) EP0521018A1 (hu)
JP (1) JPH05505186A (hu)
CN (1) CN1054983A (hu)
AU (1) AU655172B2 (hu)
CA (1) CA2078684C (hu)
CZ (1) CZ279485B6 (hu)
FI (1) FI924154A0 (hu)
GB (1) GB9006114D0 (hu)
HU (1) HU212417B (hu)
IE (1) IE910866A1 (hu)
IL (1) IL97544A (hu)
MY (1) MY105332A (hu)
NO (1) NO923631L (hu)
NZ (1) NZ237433A (hu)
PT (1) PT97064B (hu)
RU (1) RU2086553C1 (hu)
WO (1) WO1991014691A1 (hu)
YU (1) YU45891A (hu)
ZA (1) ZA911984B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399679A (en) * 1992-06-16 1995-03-21 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
DE3688960D1 (de) * 1985-09-11 1993-10-07 Ciba Geigy Synthese von Beta-Lactamverbindungen.
GB8915392D0 (en) * 1989-07-05 1989-08-23 Erba Carlo Spa Process for penems

Also Published As

Publication number Publication date
US5360904A (en) 1994-11-01
CZ279485B6 (cs) 1995-05-17
AU655172B2 (en) 1994-12-08
IL97544A (en) 1995-05-26
ZA911984B (en) 1991-12-24
CN1054983A (zh) 1991-10-02
GB9006114D0 (en) 1990-05-16
RU2086553C1 (ru) 1997-08-10
YU45891A (sh) 1994-05-10
NO923631D0 (no) 1992-09-18
AU7492691A (en) 1991-10-21
JPH05505186A (ja) 1993-08-05
NZ237433A (en) 1993-03-26
NO923631L (no) 1992-09-18
IE910866A1 (en) 1991-09-25
FI924154A (fi) 1992-09-16
PT97064A (pt) 1991-10-31
EP0521018A1 (en) 1993-01-07
CA2078684C (en) 2001-12-18
FI924154A0 (fi) 1992-09-16
IL97544A0 (en) 1992-06-21
HU9202987D0 (en) 1992-12-28
MY105332A (en) 1994-09-30
CA2078684A1 (en) 1991-09-20
PT97064B (pt) 1998-07-31
WO1991014691A1 (en) 1991-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1234099A (en) Process for the production of penems
US4443373A (en) Process for the production of antibiotic penems
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
US4596677A (en) Anhydropenicillin intermediates
KR890004560B1 (ko) 페넴 중간체 및 이의 제조방법
HU212417B (en) New process for producing penem esters
KR910005230B1 (ko) 아제티디논의 제조방법
EP0283253B1 (en) Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate
PL172378B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
JPH0699387B2 (ja) アゼチジノン中間体の製造方法
JP3224412B2 (ja) ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法
EP0574784B1 (en) Process for preparing (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones
US4895940A (en) Process for the preparation of penems
US5075439A (en) Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
JP2604794B2 (ja) ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法
RU2175971C2 (ru) Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений
KR100201564B1 (ko) 아제티디논 화합물 및 그 제조방법
US4554103A (en) Preparation of 4-acyloxyazetidinones from acyl nitrates and penams
JPH08283267A (ja) カルバペネム系化合物及びその製造方法
MXPA98006936A (en) Process for the preparation of 2-halometil-penemsy its use for the preparation of penems antibacteria
JPS59152388A (ja) ペネム誘導体の製造法
CS253737B2 (cs) Způsob výroby derivátů penicilanové kyseliny
JPH01246254A (ja) Ｎ−無置換−β−ラクタム誘導体の製造方法
JPH0358339B2 (hu)
JPH09241266A (ja) ビス−テトラヒドロフラン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee