JPH01246254A - Ｎ−無置換−β−ラクタム誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、−最大［１１） 【式中Ｒ１は、水素または水酸基の保護基を表し、Ｒ２
は、炭素端数１〜４の直鎖または分岐低級アルキル基、
置換または無置換ビニル基、置換または無置換アリル基
、置換または無置換アリール基、または置換または無置
換アラルキル基を表し、Ｒ３，Ｒ４は一体となって酸素
原子を表すか、Ｒ３，Ｒ４の一方が水素原子のとき他方
は水酸基または保護された水酸基を表す。〕で示される
Ｎ−無置換−β−ラクタム誘導体の製造方法に係わるも
のであり、このＮ−無置換−β−ラクタム誘導体はカル
バペネムまたはペネム系β−ラクタム抗生物質の鍵合成
中間体である４−アセトキシ−３−（アルコキシエチル
）−２−アゼチジノンの合成原料として用いられるもの
である（Ｔｃｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｃｔｔ、、　２７
．５７５１．　（１９８６））。

［従来の技術］ 従来、一般式（１） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ意味を表
し、ｎは１または２を表す。）で示されるＮ−置換−β
−ラクタム誘導体から一般式〔■〕で示されるＮ−無置
換−β−ラクタム誘導体を合成する方法としては、硝酸
セリウムアンモニウム（以降ＣＡＮと略する。）をアセ
トニトリル水溶液中で反応させて脱保護する方法が知ら
れている（Ｔｃｔｒａｈｃｄｒｏｎ　Ｌｃｔｔ、、　２
７．５７５１．　（１９８Ｂ））。

この方法ではＣＡＮが比較的高価なためにＣＡＮを触媒
量用いないかぎりこの脱保護の方法は高価なプロセスと
なる。しかし、現在のところＣＡＮを触媒量用いて一般
式ＣＩ）で示されるＮ−置換−β−ラクタム誘導体のＮ
位を脱保護する例は文献上見当たらないため、ＣＡＮを
用いてこの工程を工業化することは困難な状況にあった
。

更に、ＣＡＮを多量に用いることは反応後に生じる水酸
化セリウムを除去する際に多大の手間を要するために設
備的にも難しい問題が多い。また、一般的には無害と言
われてはいるが、重金属であるセリウムを大量に排出す
ることには廃棄物処理の面で大きな問題があると考えら
れる。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換−β−
ラクタム誘導体のＮ位を脱保護する方法で種々検討した
結果、ベルオキソニ硫酸塩を用いることにより、前記の
脱保護が効果的に進行することを見いだし、本発明を完
成させたものである。

即ち、本発明は一般式（１）で表されるＮ−置換−β−
ラクタム誘導体を、有機溶媒水溶液中で、ベルオキソニ
硫酸塩により酸化的にＮ位を脱保護することを特徴とす
る一般式（ＩＩ）で表されるＮ−無置換−β−ラクタム
誘導体の製造方法である。

本発明の製造方法は一般に高収率で進行し、以下の式で
示されるようにＮ−無置換−β−ラクタム誘導体とジア
リールケトンとが得られる。

ベルオキソニ硫酸塩 得られたジアリールケトンは、以下の反応によって高収
率でジアリールメチルアミンに変換することが出来（Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７０．１４２２゜
（１９４ｇ）、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１．ｅｔｔ
、、　２３．７７９．　（１９ｇ２）参照〕、このジア
リールメチルアミンは一般式〔Ｉ〕で表されるβ−ラク
タム誘導体を製造するために再利用することが可能であ
る。つまり、本発明は、Ｎ−置換−β−ラクタム誘導体
の脱保護の有効な方法を提供するだけではなく、ジアリ
ールメチルアミンの原料となるジアリールケトンを■Ｈ
ＣＯＮＨ２／ＭｇＣｌ１２ 本発明に使用する一般式ＣＩ）で示されるＮ−置換−β
−ラクタム誘導体の３位側鎖の水酸基の保護基（Ｒ１）
としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリルのようなシリル基、例えば、メトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、（２−メト
キシエトキシ）メチル、１−エトキシエチル、２−メト
キシ−２−プロピル、テトラヒドロピラニルのようなア
ルコキシメチル基、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、２，４　−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリ
メチルなどの置換あるいは無置換アリールメチル基、例
えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−メトキ
シベンゾイル、ｐ−ニトロベンジルなどのアシル基、例
えば、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル
基などを例示することが出来る。

また、４位側鎖の保護された水酸基ＣＲ３またはＲ）の
保護基としては、先のＲ１と同様に、例えば、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのようなシリル基、例
えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブ
トキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、１−
エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、テトラ
ヒドロピラニルのようなアルコキシメチル基、例えば、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２．４−ジメトキシ
ベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ジフェニルメチル、トリメチルなどの置換あるいは無置
換アリールメチル基、例えば、アセチル、ピバロイル、
ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ニトロベン
ゾイルなどのアシル基、例えば、メトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルな
どのアルコキシカルボニル基などを例示することが出来
る。

また、４位側鎖のＲ２としては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖または分岐低級アルキ
ル基、ビニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロ
ペニル、２−フェニルースチレニル等の置換または無置
換ビニル基、アリル、２−ブテニル、３−メチル−２−
ブテニル、３．３−ジフェニル−２−プロペニル等の置
換または無置換アリル基、フェニル、２−１３−１若し
くは４−メトキシフェニル、またはエトキシフェニル、
２．４−ジメトキシフェニル、２−１３−１若しくは４
−クロロフェニル、またはブロモフェニル、２．４−１
若しくは３．４−ジクロロフェニル、２−１３−１若し
くは４−トリル、またはエチルフェニル、またはクメニ
ル、２．４−１若しくは２，５−キシリルなどの無置換
あるいは置換アリール基を例示することができる。

本反応に用いられるベルオキソニ硫酸塩には、ベルオキ
ソニ硫酸カリウム、ベルオキソニ硫酸ナトリウムおよび
ベルオキソニ硫酸アンモニウムが挙げられ、それぞれ市
販の試薬をそのまま精製することなく使用できる。これ
らベルオキソニ硫酸塩は、それぞれ−最大（１）で示さ
れるＮ−置換−β−ラクタム誘導体に対し１〜ＩＯ当量
用いられる。

反応は、溶媒中において行われ、溶媒としては反応に関
与しないものであればいかなるものも使用できるが、好
ましくはアセトニトリル水溶液、アセトン水溶液および
メタノール水溶液等が用いられる。これら好ましく用い
られる有機溶媒水溶液中の有機溶媒の割合は、反応する
原料のＮ−置換−β−ラクタム誘導体や有機溶媒の種類
によって変化するが、一般には３０〜９０％の割合で用
いられる。また、上記の有機溶媒水溶液にＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトアミド等の非プロトン性極性
溶媒をＮ−置換−β−ラクタム誘導体に対し１〜２０当
量添加した溶媒も好ましく用いることが出来る。

反応は、−最大ＣＩ）で示されるＮ−置換−β−ラクタ
ム誘導体のジアリールメチル基へのベルオキソニ硫酸塩
による酸化反応を脱保護に応用している。この際、硫酸
水素塩と硫酸が副生ずるが、副生するこれら硫酸水素塩
と硫酸とを中和し、系の水素イオン濃度（ｐｔｌ）をｐ
１１３〜ＩＯの範囲に保つことは、本発明において不可
欠の条件であり、そのための中和剤として、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、アンモニア水等の水酸化アル
カリ、リン酸水素−ナトリウム、リン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸水素−カリウム、リン酸水素二カリウム、リ
ン酸水素−アンモニウム、リン酸水素二アンモニウムお
よびリン酸アンモニウム等のリン酸塩あるいはリン酸水
素塩、または、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸アンモニウ
ム等の炭酸塩あるいは炭酸水素塩を例示することができ
る。これらを単独あるいは組み合わせて用いることによ
り反応系のｐＨを上記の範囲内に調整するものである。

一般式［Ｉ］で示されるＮ−置換−β−ラクタム誘導体
のＮ位の脱保護の反応は５０〜１００℃にて円滑に進行
し、反応後得られた反応液を常法によって処理すること
により一般式（ｎ）で示されるＮ−無置換−β−ラクタ
ム誘導体が得られる。

［実　施　例］ 以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではない。な
お、実施例で示される原料化合物はＣｈｅＩｌ、　Ｌｅ
ｔｔ、、　４５５．　（１９８７）および参考例の方法
により合成した。

参考例　１ ｉｎ　Ｔｏｌｕｅｎｅ Ｎ−りｏｏスクシンイミド５７９．５ｍｇ　（４，３４
ｍｍｏｌ）をトルエン３２ｍ１に添加し、４０℃にて完
全に溶解した。この溶液を室温まで徐々に冷却し、ジメ
チルスルフィド４４４μＱ　（８，０７１１１１１１Ｏ
＋）を添加した。この溶液を更に０℃まで冷却し、その
まま１５分間攪はんした。その後、反応液を一２５℃ま
で冷却し、（３Ｓ、４Ｓ、１′Ｒ，１’　５）−１−（
ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−（１’−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−（１’　−ヒドロキ
シエチル）−２−アゼチジノン１４４５．１ｍｇ　（２
，８９１１ｍｏ　Ｉ　）をトルエン３ｍｌに溶かした溶
液を徐々に滴下し、そのまま−２５℃にて２時間攪はん
した。

反応後にトリエチルアミン６４２μａを加え１５分間攪
はんし、その後室温まで戻し更に３０分間攪はんした。

その後、反応液を１規定塩酸１ｍｌで洗浄した後、有機
層を飽和食塩水で更に洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラム（ジクロロメタン−ジクロロメタン：酢
酸エチル−９：１）で分離精製し、（３Ｓ、４Ｓ、１’
５）−１−（ｐ−ジアニシルメチル）−３−（１’−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセチル
−２−アゼチジノン１４０９．４ｎｇ　（収率９８％）
を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３）δ 一〇、０３　Ｃ３Ｈ，ｓ　、（ＣＨａ　）　　Ｓ　Ｉ　
）＝０．０５　（３Ｈ，ｓ、（ＣＨａ　）　　ｓｌ　〕
−０，８５［９Ｈ，ｓ、、　　（ＣＨ３）　３−Ｃ）−
１，＋８　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３） ＝１−７７　Ｃ３Ｈ２ｓ　、　ＣＨ３）＝２．８８　（
ＩＨ，ｍ、ＣＨ） −３，７２［６Ｈ９ｓ　、　ＣＨ３０Ｘ　２）−４，Ｌ
Ｌ　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｘ２） ＝５．７［ｉ　（ＩＨ，ｓ、ＣＨＩ −６，７５〜７，２６ ［８Ｈ，ｍ、（Ｃ２Ｈ３ＯＭｃ）Ｘ２）実施例　１ アセトン水溶液 （３Ｓ、４５．１’Ｒ）−１−（ｐ−ジアニシルメチル
）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチル−２−アゼチジノン１５３．３ｍｇ
　（０，３０８ｍｍｏｌ）を９０％アセトン水溶液７．
７　ｍｌに溶解した。この溶液に９０％ベルオキソニ硫
酸ナトリウム８２５゜ｈｇ　（３，０８ｓ層ｏｆ）とリ
ン酸水素二ナトリウム４３７．３ａ＋ｇ　（３，０８ｍ
層ｏｆ）を水７．７ｍｌに溶かした溶液を、アセトンリ
フラックスの条件で１０分毎に３分割して（約２　、　
Ｏｍｌづつ）滴下した。

反応液をリフラックスさせながら更に１時間攪はんし反
応を完結させた。反応液を氷水で冷却しながらそのまま
減圧下でアセトンを留去させた。

アセトンを留去させた水層を酢酸エチル２０ｍ１で２回
抽出し、酢酸エチル層を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を留去した後の残渣をシリカゲル
カラム（ジクロロメタン−ジクロロメタン：酢酸エチル
−９＝１）で分離精製して（３Ｓ、４Ｓ、１’Ｒ）−３
−（ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４
−アセチル−２−アゼチジノンの白色結晶７４．４ｍｇ
　（収率８９％）を得た。

得られた結晶をヘキサンにて再結晶し融点７２．５〜７
３．５℃の白色結晶を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ 一〇−１１（６Ｈ，ｓ　、（ＣＨ３Ｓ　ｌ　）　×２）
−ｍｏ、９０　（９Ｈ，ｓ　、（ＣＨａ　　Ｃ）　Ｘ　
３）−１，１３（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３） −２，２５（３Ｈ，ｓ　、　ＣＨａ） −３，０８（ＩＨ，ｍ、ＣＨ） ＝４．２８　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｘ２） ＝６．０５　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｓ、　　ＮＨ）このＮＭＲ
スペクトルデータは標品のスペクトルデータと一致した
。

実施例　２ アセトニトリル水溶液 （３Ｓ、４Ｓ、１’Ｒ）−１−（ｐ−ジアニシルメチル
）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチル−２−アゼチジノン２０９．５ｍｇ
　（０，４２１ｍｍｏｌ）を９０％アセトニトリル水溶
液１０ｍ１に溶解した。この溶液に９０％ベルオキソニ
硫酸ナトリウム１．１１３ｇ　（４，２１ｓｍｏｌ）と
リン酸水素二ナトリウム５９７．７ｍｇ　（４，２１ｍ
ｍｏｌ）を水１０ｍ１に溶かした溶液を、７５℃で１０
分毎に３分割して（約３．３ｍｌづつ）滴下した。反応
液を７５℃で更に２分間攪はんし反応を完結させた。反
応液を氷水で冷却しながらそのまま減圧下でアセトニト
リルを留去させた。アセトニトリルを留去させた水層を
酢酸エチル２５ｍ１と１５ｍ１で２回抽出し、酢酸エチ
ル層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で
溶媒を留去した後の残渣をシリカゲルカラム（ジクロロ
メタン−ジクロロメタン：酢酸エチル−９：１）で分離
精製して（３Ｓ、４Ｓ。

１’Ｒ）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−アセチル−２−アゼチジノンの白色結
晶ＬＯ１，３■（収率８９％）を得た。

得られた結晶のＮＭＲは先の実施例のＮＭＲと一致した
。

実施例　３ アセトニトリル水溶液 （３Ｓ、４Ｓ、１’Ｒ）−１−（ｐ−ジアニシルメチル
）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチル−２−アゼチジノン６１．３Ｉ１ｇ
　（０，１２３ａｕａｏｌ）を９０％アセトニトリル水
溶液３．Ｏｍｌに溶解した。この溶液にベルオキソニ硫
酸カリウム３３３．０ＩＩ１ｇ　（１，２３ａ＋ｍｏｌ
）とリン酸水素−カリウム１８７．８ａ＋ｇ　（１，２
３ｍａｏｌ）を水３．０ｍｌに溶かした溶液を、７５℃
で１０分毎に３分割して（約１．Ｏｍｌづつ）滴下した
。反応液を７５℃で更にｌＯ分間攪はんし反応を完結さ
せた。反応液を氷水で冷却しながらそのまま減圧下でア
セトニトリルを留去させた。アセトニトリルを留去させ
た水層を酢酸エチル１０ｍ１で２回抽出し、酢酸エチル
層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去した後の残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメ
タン−ジクロロメタン：酢酸エチル−９＝１）で分離精
製して（３Ｓ、４Ｓ。

１’Ｒ）　　−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−アセチル−２−アゼチジノンの白
色結晶２８．２ｗ＋ｇ　（収率７８％）を得た。

得られた結晶のＮＭＲは先の実施例のＮＭＲと一致した
。

実施例　４ アセトニトリル水溶液 （ＢＳ、４Ｓ、１’Ｒ）−１−（ｐ−ジアニシルメチル
）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチル−２，−アゼチジノン８７．７ｍｇ
　（０，１７６ｍｌｌ１ｏｌ）とベルオキソニ硫酸カリ
ウム４７（ｉ、３ｍｇ　（１，７６ｍ５ｏｌ）とリン酸
水素二カリウム３０６．９ｍｇ　（１，７［ｉｍｍｏｌ
）を５０％アセトニトリル水溶液１４ｍ１に溶解した。

この溶液を６０℃に加熱し、更に１時間２０分間攪はん
した。反応液を氷水で冷却しながらそのまま減圧下でア
セトニトリルを留去させた。アセトニトリルを留去させ
た水層を酢酸エチル４ｍｌで３回抽出し、酢酸エチル層
を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後の残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタ
ン−ジクロロメタン：酢酸エチル−９＝１）で分離精製
して（３Ｓ、４Ｓ、１’Ｒ）−３−（１’−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−アセチル−２−ア
ゼチジノンの白色結晶３４．０ｍｇ　（収率７１％）を
得た。

得られた結晶のＮＭＲは先の実施例のＮＭＲと一致した
。

実施例　５ アセトニトリル水溶液 （３Ｓ、４３．１’Ｒ）−１−（ｐ−ジアニシルメチル
）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチル−２−アゼチジノン２５０．６ａ＋
ｇ　（０，５０４ｎ＋ｌ１ｏｌ）を９０％アセトニトリ
ル水溶１１３ｍ１に溶解したのちＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド４６５μｇを添加した。この溶液にベルオキソ
二硫酸カリウム１．３８１　ｇ　（５，０４ｍｍｏｌ）
とリン酸水素二カリウム８７７．２ｍｇ　（５，０４ｍ
ａｏｌ）を水１３ｍ１に溶かした溶液を、７５℃で１０
分毎に３分割して（約４．３ｍｌづつ）滴下した。反応
液を７５℃で更に３５分間攪はんし反応を完結させた。

反応液を氷水で冷却しながらそのまま減圧下でアセトニ
トリルを留去させた。アセトニトリルを留去させた水層
を酢酸エチル１５ｍ１で３回抽出し、酢酸エチル層を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留
去した後の残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン−
ジクロロメタン：酢酸エチル−９：１）で分離精製して
（３Ｓ、４３．１’Ｒ）−３−（１’−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセチル−２−アゼチ
ジノンの白色結晶１０９．７ｍｇ　（収率８０％）を得
た。

得られた結晶のＮＭＲは先の実施例のＮＭＲと一致した
。

実施例　６ アセトニトリル水溶液 （３Ｓ、４Ｓ、１’Ｒ）−１−（ｐ−ジアニシルメチル
）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチル−２−アゼチジノン５８．１ｍｇ　
（０，１１７ＩＩＩｌｏｌ）を９０％アセトニトリル水
溶液２．９ｍｌに溶解した。この溶液にベルオキソニ硫
酸アンモニウム２８Ｂ、４ａ＋ｇ　（１，１７ｍｍｏｌ
）とリン酸水素二アンモニウム１５４．２ｍｇ　（１，
１７＋ｎｏｌ）を水２．９ｍｌに溶かした溶液を、７５
℃で１０分毎に３分割して（約１．Ｏｍｌづつ）滴下し
た。反応液を７５℃にて更に３０分間攪はんし反応を完
結させた。反応液を氷水で冷却しながらそのまま減圧下
でアセトニトリルを留去させた。アセトニトリルを留去
させた水層を酢酸エチル１０ｍ１で２回抽出し、酢酸エ
チル層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を留去した後の残渣をシリカゲルカラム（ジクロ
ロメタン−ジクロロメタン：酢酸エチル−９＝１）で分
離精製して（３Ｓ、４Ｓ。

１’Ｒ）　　−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−アセチル−２−アゼチジノンの白
色結晶２３．０ｍｇ　（収率７２％）を得た。

得られた結晶のＮＭＲは先の実施例のＮＭＲと一致した
。

実施例　７ アセトン水溶液 （３Ｓ、４Ｓ、１’Ｒ，１’　Ｒ）−１−（ｐ　−ジア
ニシルメチル）−３−Ｃ１’−ヒドロキシエチル）−４
−（１’−ベンジルオキシエチル）−２−アゼチジノン
２Ｇ３．７ｍｇ　（０，５５４ｍｍｏｌ）を９０％ア七
トン水溶液１３．２ｍｌに溶解した。この溶液に９０％
ペルオキソニ硫酸ナトリウム１．４８７ｇ　（５，５４
ｍｍｏｌ）とリン酸水素二ナトリウム７８７．２ｍｇ　
（５，５４ｍａ＋ｏｌ）を水１３．２ｍｌに溶かした溶
液を、アセトンリフラックスの条件で１０分毎に３分割
して（約４．４ｍｌづつ）滴下した。反応液をリフラッ
クスさせながら更に４０分間攪はんし反応を完結させた
。反応液を氷水で冷却しながらそのまま減圧下でアセト
ンを留去させた。アセトンを留去させた水層を酢酸エチ
ル２０ｍ１で２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後
の残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン−ジクロロ
メタン：酢酸エチル−２：１〜４：１）で分離精製して
（３Ｓ、　４Ｓ、　　１’Ｒ。

１’　５）−３−（１’−ヒドロキシエチル）−４−（
１′−ベンジルオキシエチル）−２−アゼチジノンの白
色結晶９９．２ｍｇ　（収率７２％）を得た。

得られた結晶をメタノールにて再結晶し、融点１２９〜
１３０℃の白色結晶を得た。

Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）δ −１，２５［３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３） −１，３１［３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３］ ＝２．８８　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ） −３，５８（２Ｈ，ｍ、ＣＨｘ２） −４，１６（ＩＨ，ｍ、ＣＨ：１ −４．５５　Ｃ２Ｈ，ｄｄ、　ＣＨ２−Ｐｈ）＝５．９
５　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｓ、　　ＮＨ）−７，２５（５Ｈ，
Ｓ、　Ｃ６Ｈ３） このＮＭＲスペクトルデータは標品のスペクトルデータ
と一致した。

実施例　８ アセトン水溶液 （３Ｓ、４Ｓ、１’Ｒ，１’　Ｒ）−１，−（ｐ　−ジ
アニシルメチル）−３−（１”−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−（１’　−ベンジルオキシエ
チル）−２−アゼチジノン２３７．２ｍｇ（０，４０２
ｍａ＋ｏｌ）を９０％アセトン水溶液１１．９ｍｌに溶
解した。この溶液に９０２６ベルオキソニ硫酸ナトリウ
ム１．０（ｉ４ｇ　（４，０２ｍａ＋ｏｌ）とリン酸水
素二ナトリウム５７０．９ｍｇ　（４，０２ｍｆｆ１ｏ
ｌ）を水１１．９ｍｌに溶かした溶液を、アセトンリフ
ラックスの条件で１０分毎に３分割して（約４．Ｏｍｌ
づつ）滴下した。反応液をリフラックスさせながら更に
４５分間攪はんし反応を完結させた。反応液を氷水で冷
却しながらそのまま減圧下でアセトンを留去させた。ア
セトンを留去させた水層を酢酸エチル２０ｍ１で２回抽
出し、酢酸エチル層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去した後の残渣をシリカゲルカ
ラム（ジクロロメタン−ジクロロメタン：酢酸エチル−
１９：１）で分離精製して（３Ｓ、　４Ｓ。

１’Ｒ，１’　Ｓ）　−３−（１’−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−（１’　　−ベンジルオ
キシエチル）−２−アゼチジノンの無色オイル９９．５
＋ａｇ　（収率６８％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｌ　３）δ −〇−０７　［６Ｈ２ｓ　、（ＣＨａ　　Ｓ　Ｉ）×２
）−〇、８７１：９Ｈ，ｓ、　　（ＣＨａ　　Ｃ）　Ｘ
３）利、２２　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３） 帽、２５　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３） −２，７４（ＩＨ，ｍ、ＣＨ） ＝３．５２　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｘ２］ −４，１７（Ｌ　Ｈ，ｑｕｌｎＬ　、　　ＣＨ）−４，
４７（２Ｈ，ｄｄ、　ＣＨ２−Ｐｈ）＝５．８７　（Ｉ
　Ｈ，ｂ　ｓ　　ＮＨ）−７，２５（５Ｈ，Ｓ、　Ｃ６
Ｈ３） このＮＭＲスペクトルデータは標品のスペクト　゛ルデ
ータと一致した。

実施例　９ アセトン水溶液 （３Ｓ、４Ｓ、１’Ｒ，１’　Ｒ）−１−（ｐ−ジアニ
シルメチル）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−（１’　　−ヒドロキシエチル）
−２−アゼチジノン４０．３ｍｇ（０，０８１ｇｍｏｌ
）を９０％アセトン水溶液２．Ｏｍｌに溶解した。この
溶液に９０％ベルオキソニ硫酸ナトリウム２１３４ｍｇ
　（０，８０８ｓｍｏｌ）とリン酸水素二ナトリウム１
１４．５ｍｇ　（０，８０６＋ｕｏｌ）を水２．０ｍｌ
に溶かした溶液を、アセトンリフラックスの条件で１０
分毎に３分割して（約０．７ｍｌづつ）滴下した。反応
液をリフラックスさせながら更に４０分間攪はんし反応
を完結させた。反応液を氷水で冷却しながらそのまま減
圧下でアセトンを留去させた。アセトンを留去させた水
層を酢酸エチル１０ｍ１で２回抽出し、酢酸エチル層を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去した後の残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン
−ジクロロメタン：酢酸エチル−１９：１）で分離精製
して（３Ｓ。

４Ｓ、１’Ｒ，１’　５）−３〜　（１’−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（１’　　−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノンの無色オイル５．１
　ｍｇ　（収率２３％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ 一〇、０８　（６Ｈ，ｓ、（ＣＨａ　　Ｓｌ）×２３−
〇、８８　Ｃ９Ｈ，ｓ　、（ＣＨａ　　Ｃ）　×３　）
−１，２３［３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３） −１，２５［：３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３） ＝２．８５　［ＩＨ，ｍ、ＣＨ） −３，５５（２Ｈ，ｄｄ、ＣＨ） −３，７２（ＩＨ，ｍ、ＣＨ） −４，２０（Ｉ　Ｈ，ｑｕｉｎｔ　、　　ＣＨ）＝Ｉ３
．１１　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｓ　　　ＮＨ）このＮＭＲスペ
クトルデータは標品のスペクトルデータと一致した。

参考例　２ ＨＣΩ ｍメタノール ９７％ジーｐ−アニシルケトン９．２９ｇ（３７ａｍｏ
ｌ）とギ酸アンモニウム１４．０７　ｇ　（２２０ａａ
＋ｏｌ）を１８０〜１９０℃で４時間攪はんし、次いで
ホルムアミド５．０　ｇ　（１１１１１ａ＋ｏｌ）と無
水塩化マグネシウム２４７ｍｇを添加し、同温度で２時
間攪はんした。反応液を冷却後塩化メチレンを加えて反
応混合物を溶解したあと有機層を水洗した。水洗後の有
機層を減圧乾固しｌＯ，２５ｇ、　（粗衣率：１０２％
）のホルミルアミン体を得た。これに約１規定塩酸メタ
ノール溶液（市販の塩酸をメタノールで１２倍に希釈し
たもの）　５５ｍ１を加え環境下２時間反応した。冷却
後減圧乾固し、水５０ｍ１に溶解し不溶物をトルエン５
０ｍ１で二回抽出した。水層に５０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えてｐＨ＋２とした後トルエン５０ｍ１で二
回抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去することにより目的とするジ−ｐ−アユシルメチル
アミンが薄黄色の結晶として８．４８ｇ　（収率９４％
）で得られた。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ −ｔ、７ｏ　［２Ｈ，ｓ、　ＮＨ２］ −３，７７Ｃ６Ｈ，ｓ　、（ＣＨａ　Ｏ）　×２）＝５
．１２［ＩＨ，ｓ、ＣＨ） −６，７８〜７．３１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は、水素または水酸基の保護基を表し、Ｒ
   ＾２は、炭素数１〜４の直鎖または分岐低級アルキル基
   、置換または無置換ビニル基、置換または無置換アリル
   基、置換または無置換アリール基、または置換または無
   置換アラルキル基を表し、Ｒ＾３、Ｒ＾４は一体となっ
   て酸素原子を表すか、Ｒ＾３、Ｒ＾４の一方が水素原子
   のとき他方は水酸基または保護された水酸基を表し、ｎ
   は１または２を表す。〕で表されるＮ−置換−β−ラク
   タム誘導体を、有機溶媒水溶液中で、ペルオキソ二硫酸
   塩により酸化的にＮ位を脱保護することを特徴とする一
   般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は前記と同じ意
   味を表す。〕で表されるＮ−無置換−β−ラクタム誘導
   体の製造方法。