SK280488B6 - Spôsob výroby kondenzovaného karbapenémového deriv - Google Patents

Spôsob výroby kondenzovaného karbapenémového deriv Download PDF

Info

Publication number
SK280488B6
SK280488B6 SK1159-95A SK115995A SK280488B6 SK 280488 B6 SK280488 B6 SK 280488B6 SK 115995 A SK115995 A SK 115995A SK 280488 B6 SK280488 B6 SK 280488B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
process according
hydrogenolysis
salt
carbapenem derivative
Prior art date
Application number
SK1159-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK115995A3 (en
Inventor
Garfield C. Tughan
Original Assignee
Glaxo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Spa filed Critical Glaxo Spa
Publication of SK115995A3 publication Critical patent/SK115995A3/sk
Publication of SK280488B6 publication Critical patent/SK280488B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby kondenzovaného karbapenémového derivátu s antibakteriálnymi vlastnosťami a nového medziproduktu na použitie pri jeho výrobe.
Doterajší stav techniky
Vo zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 0416953A2 sa opisuje nová skupina tricyklických antibakteriálnych látok a spôsoby ich výroby. Zvlášť výhodnou látkou zo skupiny opisovaných zlúčenín je kyselina(4S, 8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-aza-tricyklo[7,2,0,03'8]-undec-2-en-karboxylová a jej fyziologicky prijateľné soli. V uvedenej prihláške sa taktiež uvádza, že túto kyselinu je možné pripraviť podľa nasledujúcej schémy:
je potom tuhá látka, ktorá umožní pomerne jednoduché čistenie napríklad prekryštalizovaním v prípade, že je to potrebné pred konečným stupňom postupu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí spôsob výroby kondenzovaného karbapenémového derivátu vzorca (I)
(D alebo jeho soli, postup spočíva v tom, že sa podrobí hydrogenolýze zlúčenina vzorca
V uvedených vzorcoch znamená Rla ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine, zvlášť terc-butyldimetylsilyl, Y znamená atóm kyslíka alebo fosfínovú skupinu a R2a znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine vrátane arylmetylovej skupiny, napríklad benzylovej alebo alylovej skupiny. Uvedená prihláška obsahuje aj príklady syntézy uvedenej látky s použitím medziproduktov, v ktorých Rla znamená terc-butylmetylsilyl, Y znamená atóm kyslíka a R2a znamená alyl alebo Rla znamená terc-butyldimetylsilyl, Y znamená PPh3 a R2a znamená benzyl.
V týchto príkladoch sa rôzne medziprodukty získavajú ako oleje, čo nie je vo viacstupňovom postupe príliš žiaduce. Teraz bolo celkom neočakávane zistené, že vhodnosť postupu na vykonávanie vo veľkom meradle je možné podstatne zvýšiť v prípade, že sa ako ochranná skupina na karboxylovej skupine použije terc-butylbenzylová skupina. Konečný produkt vzorca
a výsledná karboxylová kyselina sa prípadne premení na svoju soľ. Hydrogenolýza sa ľahko vykonáva s použitím vodíka a katalyzátora na báze kovu, napríklad paládia v rozpúšťadle, ako alkanolu, napríklad etanolu alebo irapropanolu, v esteri, ako etylacetáte alebo ketóne, napríklad acetóne. Reakcia sa výhodne vykonáva v prítomnosti bázy, vhodnou bázou na použitie v tejto reakcii sú napríklad organické bázy, ako trialkylamíny, napríklad trietylamin. Karboxylovú kyselinu vzorca (I) alebo jej soľ je možné ľahko premeniť na soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska bez izolácie produktu hydrogenolýzy. Napríklad sodnú soľ je možné získať tak, že sa k reakčnej zmesi pridá acetón a etylhexanoát sodný, a potom sa pridá ešte rozpúšťadlo, v ktorom sa soľ nerozpúšťa, napríklad éter, ako diizopropyléter. Môže byť výhodné naočkovať zmes kryštálikmi požadovanej sodnej soli.
Soli zlúčeniny vzorca (I) zahrnujú soli, prijateľné z fyziologického hľadiska, aj ostatné soli.
Vhodnými soľami zlúčeniny vzorca (I), prijateľnými z fyziologického hľadiska, sú napríklad soli s alkalickými kovmi, ako soli sodné a draselné, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad vápenaté, soli s aminokyselinami, ako lyzínom a arginínom, a tiež s organickými bázami, ako je prokaín, fenylbenzylamín, etanolamín, dietanolamín a N-m ety Iglukozamín.
Soli zlúčeniny vzorca (I), ktoré nie sú prijateľné z fyziologického hľadiska, je možné využiť ako medziprodukty na prípravu a/alebo izoláciu zlúčeniny vzorca (I) alebo jej soli, prijateľnej z fyziologického hľadiska.
Zlúčenina vzorca (II) je nová a taktiež tvorí súčasť podstaty vynálezu.
Zlúčeninu vzorca (II) je možné pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
SK 280488 Β6
kde R znamená ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine, s následným odstránením ochrannej skupiny vo význame R.
Vhodné ochranné skupiny na hydroxylovej skupine zahrnujú bežne používané ochranné skupiny na tejto skupine, ktoré je možné odštiepiť hydrolýzou v prítomnosti pufra alebo v nevodnom prostredí. Príkladom takýchto skupín môžu byť skupiny, odvodené od silylovaných uhľovodíkov, napríklad trialkylsilylovej skupiny s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad terc-butyldimetylsilyl alebo trimetylsilyl.
Cyklizačná reakcia sa vykonáva tak, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (III) sa pôsobí zlúčeninou fosforu všeobecného vzorca (IV)
Rfo
P-(O)nR3
RŽO (M i kde R1, R2 a R3 nezávisle znamenajú alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyl alebo fenyl a n znamená celé číslo 0 alebo 1, vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote 50 až 200 °C. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad uhľovodíky, ako n-oktán, nonán, toluén, xylén, etylbenzén, halogenované uhľovodíky, ako chlórbenzén, dichlórbenzén, dichlórmetán, trichlórmetán alebo 1,1,2-trichlóretán, ďalej étery, ako tetrahydrofurán ,alebo estery, ako etylacetát alebo butylacetát.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (III) na použitie pri cyklizácii sú tiež také látky, v ktorých R1, R2 a R3 sú alkylové zvyšky, ako etyl, a n = 1, alebo R1 a R2 znamenajú etylové zvyšky, n = 0 a R3 znamená metyl. Uvedené látky je možné pripraviť in situ známym spôsobom.
Ochranná skupina R na hydroxylovej skupine môže byť odstránená známymi postupmi, tak ako boli opísané napríklad v Protective Groups in Organic Chemistry, str. 46 až 119, Ed. JFW McOmie, Plénum Press 1973. Napríklad v prípade, že R znamená terc-butyldimetylsilylovú skupinu, je možné túto skupinu odstrániť pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu v kyseline octovej alebo reakciou s fluoridovými iónmi a vhodným katalyzátorom na prenos fáz, ako tetrabutylamóniumbromidom v prítomnosti kyseliny octovej. Zvlášť vhodným zdrojom fluoridových iónov je fluorid draselný alebo fluorid cézny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (V)
kde R má význam, uvedený vo vzorci (III), reakciou s p-terc-butylbenzyloxalylchloridom v prítomnosti vhodnej bázy, ako napríklad pyridínu, trietylamínu a/alebo uhličitanu draselného v rozpúšťadle, napríklad v uhľovodíku, ako napríklad v xyléne alebo cyklohexáne alebo v halogenovanom uhľovodíku, ako napríklad v chlórbenzéne alebo dichlórmetáne, alebo je možné použiť zmesi týchto rozpúšťadiel.
V uvedených vzorcoch znamenajú väzby, označené plnými trojuholníkmi, že sa väzba nachádza nad rovinou papiera, zatiaľ čo väzby, označené prerušovaným trojuholníkom, sú uložené pod rovinou papiera.
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
V postupoch na výrobu medziproduktov aj v príkladoch sú teplotné údaje uvedené v °C a všetky roztoky boli sušené bezvodým síranom sodným.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1 (3 S,4R)-1 -[4-(terc-buty lbenzyloxyjoxaly 1] -3-((R)-1 -(terc-butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-[(2'R,6’S)-6'-metoxy-l'-oxo-cyklohexyl]azetidin-2-ón
K roztoku 42,4 ml trietylamínu, 2,32 g uhličitanu draselného a 42 g 4-[(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc-butyldimetylsilyloxy)-etyl] -4-[(2'R,6'S)-6'-metoxy-1 ’-oxocyklohexyl] azetidin-2-ónu v 400 ml cyklohexánu sa po kvapkách v priebehu 10 minút pri teplote miestnosti pod dusíkom pridá 64 g p-tcrc-butylbcnzyloxalylchloridu. Po 10 minútach sa reakčná zmes premyje 3 x 400 ml vody a organická vrstva sa odparí na objem približne 125 ml. Tento roztok sa zriedi 1040 ml izopropanolu a zvyšný cyklohexán sa odstráni azeotropnou destiláciou za súčasnej koncentrácie na objem približne 700 ml, potom sa v priebehu 10 minút pridá po kvapkách celkom 230 ml vody. Do zakalenej zmesi sa uložia očkovacie kryštáliky a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridá ešte 450 ml vody a získaná suspenzia sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa 200 ml zmesi vody a izopropanolu v pomere 4 : 1, a potom sa zmes vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa
57,3 g výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 68 až 69 °C.
H-NMR (CDCÍj): 7,36 (dd), 5,28 (dd), 4,35 - 4,25 (m), 3,76 (m), 3,52 (t), 3,33 (t), 3,22 (s), 2,2 (m), 2,1 - 2,0 (m), 1,68 (m), 1,46 (m), 1,31 (s), 1,19 (d), 0,78 (s), 0,04 (s), -0,05 (s) ppm.
Medziprodukt 2 4-terc-butylbenzyl-(4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoxy-10-[T-(terc-butyldimetylsilyloxy)etyl]-ll-oxo-l-azatricyklo-[7.2.0.03 8]-undec-2-en-2-karboxylát
Roztok 5,1 g medziproduktu 1, 17,8 ml trietylfosfitu a 0,1 g hydrochinónu v 330 ml etylbenzénu sa varí pod spätným chladičom pod dusíkom celkom 15 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa na objem približne 178 ml, K získanému roztoku sa pridá 66 ml 5 % peroxidu vodíka a zmes sa ešte 40 minút mieša. Organická vrstva sa premyje 51 ml 5 % vodného roztoku siričitanu sodného, 51 ml vody a potom sa odparí na olej, ktorý sa rozpustí v 153 ml petroléteru. Získaný roztok sa premyje 3 x 153 ml vody a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa číry olej, ktorý sa rozpustí v 26 ml zmesi izopropanolu a vody v pomere 4:1. Azeotropnou destiláciou roztoku sa získa surový výsledný produkt, ktorý sa rozpustí v 51 ml izopropanolu, potom sa v
SK 280488 Bf) priebehu 10 minút po kvapkách pridá 26 ml vody. Zakalená zmes sa naočkuje, ešte 1 hodinu sa mieša pri teplote miestnosti, a potom sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá ešte 35 ml vody. Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa vylúčená tuhá látka odfiltruje, premyje sa 10 ml zmesi vody a izopropanolu v pomere 4:1 a suší sa vo vákuu pri teplote 45 °C, čím sa získa 4,2 g produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 71 až 72 °C.
H-NMR (CDClj); 7,38 (dd), 5,25 (dd), 4,96 (t), 4,2 (m), 4,13 (dd), 3,21 (s), 3,18 (dd), 3,2 - 3,12 (m), 2,05 (m), 1,9 - 1,7 (m), 1,7 - 1,5 (m), 1,5 - 1,35 (m), 1,32 (s), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,8 (s).
Medziprodukt 3 4-terc-butylbenzyloxalylchlorid
K miešanému roztoku 100 ml oxalyldichloridu v 500 ml dietyléteru sa pri teplote -10 °C pod dusíkom po kvapkách pridá roztok 200 ml 4-terc-butylbenzylalkoholu v 1000 ml dietyléteru tak, aby teplota bola udržovaná v rozmedzí -10 až -5 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, čím sa získa 289 g produktu vo forme číreho oleja s teplotou varu 120 až 122 °C pri tlaku 200 Pa.
Príklad 1 4-terc-butylbenzyl-(4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoxy-10-[l-(hydroxy)etylj-1 l-oxo-l-azatricyklo-[7.2.0.03 s]undec-2-en-2-karboxylát
Postup A
K roztoku 15,5 g medziproduktu 2 a 9,5 ml kyseliny octovej v 53 ml tetrahydrofuránu sa postupne pridá 40 g tetrabutylamóniumbromidu a 7,3 g fluoridu draselného (42 až 80 mesh). Reakčná zmes sa potom mieša 4 hodiny pod dusíkom pri teplote 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi 295 ml etylacetátu a premyje sa 217 ml 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a x 295 ml vody. Organická vrstva sa odparí na objem 40 ml a v priebehu 5 minút sa za energického miešania pomaly pridá k 295 ml n-hexánu. Vzniknutá biela suspenzia sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom ďalšiu hodinu v ľadovom kúpeli. Tuhý podiel sa odfiltruje a premyje sa zmesou n-hexánu a cyklohexánu v pomere 1:1, čím sa po sušení vo vákuu získa 9,6 g produktu ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 112 až 113 0 C.
H-NMR (CDClj) ppm: 7,4 (dd), 5,35 (d), 2,2 (d). 4,95 (t), 4,25 (m), 4,2 (dd), 3,3 - 3,25 (dd+m), 3,2 (s), 2,05 (m), 1,9-1,1 (m).
Postup B
2,77 g medziproduktu 2 sa rozpustí v 13,6 ml tetrahydrofúránu a pridajú sa 3 ml kyseliny octovej a 14,3 g hydrátu tetrabutylamóniumfluoridu v tuhej forme, potom sa zmes ešte 3 hodiny mieša pod dusíkom pri teplote 40 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi 480 ml etylacetátu, premyje sa 480 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného, 2 x 350 ml vody a 350 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí na číru penu. Pridá sa 70 ml zmesi petroléteru a etylacetátu v pomere 10 : 1 a zmes sa mieša ešte 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a suší vo vákuu, čim sa získa 1,31 g požadovaného produktu.
Príklad 2 (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-metoxy-l 0-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo-[7.2.0.03 s]undec-2-en-2-karboxylát sodný
0,42 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a 0,48 ml trietylamínu sa pridá k roztoku 1,22 g zlúčeniny z príkladu 1 v
10.6 ml n-propanolu v dusíkovej atmosfére. Zmes sa 30 minút hydrogenuje, potom sa katalyzátor odfiltruje, premyje sa 4,2 ml acetónu a k filtrátu sa pridá 0,615 g tuhého etylhexanoátu sodného. Potom sa k roztoku v priebehu 20 minút pridá 432 ml diizopropyléteru a zmes sa ešte 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Biela tuhá látka sa odfiltruje pod dusíkom, premyje sa 2,1 ml zmesi diizopropyléteru, n-propanolu a acetónu v pomere 10 :2,5 :1 a suší sa vo vákuu, čím sa získa 0,38 g produktu vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 3 (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo-[7.2.0.03 s]undec-2-en-2-karboxylát sodný
300 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a 11 ml trietylamínu sa pridá k roztoku 3,2 g zlúčeniny z príkladu 1 v 21 ml n-propanolu v atmosfére dusíka. Zmes sa 45 minút hydrogenuje pri teplote miestnosti, potom sa katalyzátor odfiltruje, premyje sa 6 ml acetónu a k filtrátu sa pridá 1,34 g tuhého etylhexanoátu sodného. Potom sa k roztoku v priebehu 45 minút pridá 126 ml diizopropyléteru, zmes sa naočkuje a mieša ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Biela tuhá látka sa odfiltruje pod dusíkom, premyje sa 15 ml diizopropyléteru a suší sa vo vákuu, čím sa získa 1,78 g produktu ako biela tuhá látka.
H-NMR (300 MHz, D2O) ppm: 4,74 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,03 (1H, dd), 3,28 (1 H, dd), 3,08 (3H. s), 2,99 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,6 -1,3 (3H, m), 1,20 (1H, m), 1,11 (3H, d).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby kondenzovaného karbapenémového derivátu vzorca (I) (D alebo soli tejto zlúčeniny, vyznačujúci sa t ý m , že sa podrobí hydrogenolýze karbapenémový derivát vzorca (II) (H) a získaná karboxylová kyselina sa prípadne prevedie na svoju soľ.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa hydrogenolýza vykonáva pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze kovu.
    SK 280488 Β6
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako katalyzátor na báze kovu použije paládium.
  4. 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že sa hydrogenolýza vykonáva v prítomnosti bázy.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza použije terciáma organická báza.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza použije trialkylamín.
  7. 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y značujúci sa tým, že sa karbapenémový derivát vzorca (I) izoluje vo forme fyziologicky prijateľnej soli.
  8. 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v y značujúci sa tým, že sa podrobí hydrogenolýze karbapenémový derivát vzorca (II), pripravený cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
    OCH, kde R znamená ochrannú skupinu na hydroxyskupine, s následujúcim odstránením ochrannej skupiny vo význame R.
  9. 9. Karbapenémový derivát vzorca (II) (H) ako medziprodukt na výrobu kondenzovaného karbapenémového derivátu vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.
SK1159-95A 1993-03-20 1994-03-17 Spôsob výroby kondenzovaného karbapenémového deriv SK280488B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939305853A GB9305853D0 (en) 1993-03-20 1993-03-20 Chemical compounds
PCT/EP1994/000839 WO1994021638A1 (en) 1993-03-20 1994-03-17 Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK115995A3 SK115995A3 (en) 1996-01-10
SK280488B6 true SK280488B6 (sk) 2000-02-14

Family

ID=10732481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1159-95A SK280488B6 (sk) 1993-03-20 1994-03-17 Spôsob výroby kondenzovaného karbapenémového deriv

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0689543B1 (sk)
JP (1) JP3477206B2 (sk)
KR (1) KR100292568B1 (sk)
CN (1) CN1040981C (sk)
AT (1) ATE175968T1 (sk)
AU (1) AU681133B2 (sk)
CA (1) CA2157110A1 (sk)
CZ (1) CZ284250B6 (sk)
DE (1) DE69416117T2 (sk)
DK (1) DK0689543T3 (sk)
EC (1) ECSP941053A (sk)
ES (1) ES2127922T3 (sk)
FI (1) FI109539B (sk)
GB (1) GB9305853D0 (sk)
GR (1) GR3029881T3 (sk)
HR (1) HRP940174B1 (sk)
HU (1) HU216842B (sk)
IL (1) IL109017A (sk)
IS (1) IS1689B (sk)
MY (1) MY110697A (sk)
NO (1) NO313294B1 (sk)
NZ (1) NZ263546A (sk)
PE (1) PE48794A1 (sk)
PH (1) PH31046A (sk)
PL (1) PL175845B1 (sk)
RU (1) RU2127735C1 (sk)
SG (1) SG52571A1 (sk)
SK (1) SK280488B6 (sk)
TW (1) TW305843B (sk)
WO (1) WO1994021638A1 (sk)
ZA (1) ZA941884B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9406074D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Glaxo Spa Chemical process
EP2085084A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181733A (en) * 1975-11-21 1980-01-01 Merck & Co., Inc. Carboxyl derivatives of thienamycin
CZ285778B6 (cs) * 1989-09-08 1999-11-17 Glaxo S.P.A. Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
EP0689543A1 (en) 1996-01-03
RU2127735C1 (ru) 1999-03-20
HU216842B (hu) 1999-09-28
ES2127922T3 (es) 1999-05-01
FI954400A0 (fi) 1995-09-18
IS4139A (is) 1994-09-21
NZ263546A (en) 1997-03-24
MY110697A (en) 1999-01-30
WO1994021638A1 (en) 1994-09-29
CZ230195A3 (en) 1995-12-13
GB9305853D0 (en) 1993-05-05
KR100292568B1 (ko) 2001-09-17
AU6427394A (en) 1994-10-11
ECSP941053A (es) 1994-09-16
JPH08507777A (ja) 1996-08-20
PL310621A1 (en) 1995-12-27
CN1040981C (zh) 1998-12-02
ATE175968T1 (de) 1999-02-15
HU9502737D0 (en) 1995-11-28
NO953698D0 (no) 1995-09-19
SK115995A3 (en) 1996-01-10
SG52571A1 (en) 1998-09-28
NO313294B1 (no) 2002-09-09
GR3029881T3 (en) 1999-07-30
DK0689543T3 (da) 1999-09-13
FI109539B (fi) 2002-08-30
HRP940174B1 (en) 2000-10-31
CN1119865A (zh) 1996-04-03
PH31046A (en) 1997-12-29
IL109017A (en) 1998-06-15
EP0689543B1 (en) 1999-01-20
TW305843B (sk) 1997-05-21
DE69416117T2 (de) 1999-06-24
CZ284250B6 (cs) 1998-10-14
PL175845B1 (pl) 1999-02-26
HUT73487A (en) 1996-08-28
DE69416117D1 (de) 1999-03-04
PE48794A1 (es) 1995-01-06
IS1689B (is) 1998-04-20
HRP940174A2 (en) 1996-08-31
IL109017A0 (en) 1994-06-24
CA2157110A1 (en) 1994-09-29
AU681133B2 (en) 1997-08-21
NO953698L (no) 1995-09-19
ZA941884B (en) 1994-12-15
FI954400A (fi) 1995-09-18
JP3477206B2 (ja) 2003-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0032400B1 (en) (3sr, 4rs)-3-((rs)-1-hydroxyethyl)- and -((rs)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetic acid compounds and a process for preparing the same
EP0180252A1 (en) Process of preparing azetidinone compounds
JPH0557980B2 (sk)
EP0327500A2 (en) 5-Substituted 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0008514B1 (en) Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation
SK280488B6 (sk) Spôsob výroby kondenzovaného karbapenémového deriv
US4755606A (en) Imidazolyl-3,5-di-(diphenyl-butylsilyloxy) carboxylic acid ester intermediates
US5594131A (en) Process for preparing cephalosporin intermediates
FR2499081A1 (fr) Derives de 7-oxo-1-azabicyclo (3-2-0) hept-2-ene, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4355172A (en) Process for 4-(D-3-amino-3-carboxypropoxy)-phenylglyoxylic acid oxime derivatives
JP3467265B2 (ja) アゼチジノン化合物の結晶
US5849907A (en) Chemical process
JPH02178262A (ja) １―（２′―ハロプロピオニル）ピロリジン―２―オン誘導体
JP2643753B2 (ja) ２−オキシカルバペネム誘導体の製法
US4885362A (en) Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
US4341705A (en) Thienamycin derivatives
JP3209675B2 (ja) チオール化合物
JP2620533B2 (ja) 新規なアミノ酸誘導体
JPH0713058B2 (ja) ４―置換アゼチジノン誘導体の製造方法
JPH0616671A (ja) カルバペネム誘導体の製造方法
JPH06211703A (ja) 保護基の除去方法
JPH039115B2 (sk)
JP2003096052A (ja) アゼチジノン化合物の結晶
JPS58109490A (ja) ペニシリン誘導体
JPH0653726B2 (ja) 酪酸化合物およびその製法