JP2003096052A - アゼチジノン化合物の結晶 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた抗菌活性を持つ化合物の、
より簡便な製造法に使用しうる原料化合物の結晶を提供
する。 【構成】 カルバペネム抗生剤の合成中間体
である式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ^１はカルボキシル基の保護基を表し、Ｘ⁻は陰
イオン残基を表す、で示される化合物の製造を、中間生
成物を単離・精製せずに連続的に行うための原料であ
る、次式（ＩＩＩ−ａ） 【化２】 式中、ＰＮＢは４−ニトロベンジル基を表す、で示され
る化合物の結晶。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、新規なカルバペネ
ム化合物の製造法に使用するアゼチジノン化合物の結晶
に関し、さらに詳しくは、次式（Ｉ）： 【０００２】 【化２】 【０００３】式中、Ｒ^１はカルボキシル基の保護基を表
し、Ｘ⁻は陰イオン残基を表す、で示されるカルバペネ
ム化合物の簡便で収率のよい製造法に使用するアゼチジ
ノン化合物の結晶に関する。 【０００４】上記式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、そ
のＲ^１のカルボキシル保護基を除去せしめることによ
り、本発明者等が先に提案した（特開昭６４−２５７７
９号参照）優れた抗菌活性を有し抗菌剤として有用な、
次式（Ａ）： 【０００５】 【化３】 【０００６】で示される化合物へ誘導することができ、
したがって式（Ａ）の化合物の合成中間体として有用で
ある。 【０００７】 【発明が解決しようとする課題】上記式（Ｉ）で示され
る化合物は、（ａ）式（ＩＩ）： 【０００８】 【化４】 【０００９】式中、Ｒ^１はカルボキシル基の保護基を表
し、Ｒ^２は水酸基の保護基を表す、で示される化合物
の、Ｒ^２の水酸基の保護基を脱離し、（ｂ）得られる式
（ＩＩＩ）： 【００１０】 【化５】 【００１１】式中、Ｒ^１は上記の意味を有する、で示さ
れる化合物を環化せしめ、さらに（ｃ）得られる式（Ｉ
Ｖ）： 【００１２】 【化６】 【００１３】式中、Ｒ^１は上記の意味を有する、で示さ
れる化合物をアシル化して当該化合物のオキソ基におけ
る反応性誘導体に変えた後、式（Ｖ）： 【００１４】 【化７】 【００１５】式中、Ｘ⁻は陰イオン残基を表す、で示さ
れる化合物と反応せしめることにより製造される。 【００１６】かかる方法は、上記の反応において、各工
程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、中間生成物を特に単
離・精製することなく連続して行うことができ、したが
って、式（Ｉ）の化合物を大量に製造する工業的製造に
おいて特に有利である。 【００１７】 【発明が解決しようとする課題】本方法の利点は、上記
反応の各工程（ａ）〜（ｃ）を同一反応容器内で（すな
わち、ワン・ポットで）行うことができることである。
そのために、本発明は上記反応の工程（ａ）で使用する
化合物（ＩＩ）のなかでも、Ｒ^１のカルボキシル基の保
護基として、特に好ましい４−ニトロベンジル基（ＰＮ
Ｂ）であり、Ｒ^２で示される水酸基の保護基として、特
に好ましいｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、
次式（ＩＩ−ａ）： 【００１８】 【化８】【００１９】式中、 【化９】 はｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、ＰＮＢは４−ニ
トロベンジル基を表す、で示されるアゼチジノン化合物
の結晶を使用し、ｔ−ブチルメチルシリル基を脱離し
て、得られる次式（ＩＩＩ−ａ）： 【００２０】 【化１０】 【００２１】式中、ＰＮＢは４−ニトロベンジル基を表
す、で示されるアゼチジノン化合物の結晶を提供しよう
とするものである。 【００２２】 【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めの本発明は、粉末Ｘ線回折図形において、面間隔
（ｄ）８．１１、６．１９、５．５６、５．２２、４．
８２、４．４３、４．０６、３．９４、３．８３、３．
７４、３．６５、３．５９、３．４９、３．４０、３．
３１、３．２２、３．１３、３．０３、２．８８、２．
４６および２．２２Åに特徴的ピークを有する、上記次
式（ＩＩＩ−ａ）で示されるアゼチジノン化合物の結晶
である。 【００２３】従来この化合物は無晶形の粉末でしか得ら
れておらず、特に工業的な規模で、かつワン・ポット製
造を考えた場合には、化合物の純度が高く、取り扱い易
い結晶で単離・精製されることは、特に好ましいもので
ある。 【００２４】 【発明の実施の形態】本明細書において、「低級」なる
語は、この語が付された基または化合物の炭素原子数が
１〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。 【００２５】また、「カルボキシル基の保護基」はペプ
チド化学の分野においてカルボキシル基の保護基として
それ自体既知の任意のカルボキシル基保護基であること
ができ、例えばカルボン酸のエステル残基を例示するこ
とができる。かかるエステル残基の代表例としては、以
下のものが挙げられる： （ａ）低級アルキルエステル残基：例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステルなど。 【００２６】（ｂ）適当な置換基を少なくとも１個有し
ていてもよい低級アルキルエステル残基：例えばアセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）ア
セトキシエチルエステル、１−（または２−または３
−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−ま
たは３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−
（または２−）プロピオニルオキシメチルエステル、１
−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピ
ルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチル
エステル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエ
チルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２
−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメ
チルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２
−）ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカ
ノイルオキシ（低級）アルキルエステル残基；２−メシ
ルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）
アルキルエステル残基；２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル残基；
メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニル
オキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
オキシメチルエステル、２−メトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチル
エステル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル残基；フタリジリデン（低級）アルキ
ルエステル残基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メ
チルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）エチルエステル等の（５−低
級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル）（低級）アルキルエステルなど。 【００２７】（ｃ）低級アルケニルエステル残基：例え
ばビニルエステル、アリルエステルなど。 【００２８】（ｄ）低級アルキニルエステル残基：例え
ばエチニルエステル、プロピニルエステルなど。 【００２９】（ｅ）適当な置換基を少なくとも１個有し
ていてもよいアラルキルエステル残基：例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フエネチルエステル、トリチルエス
テル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルベ
ンジルエステルなど。（ｆ）適当な置換基を少なくとも
１個有していてもよいアリールエステル残基：例えばフ
ェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリル
エステル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシリ
ルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルな
ど。 【００３０】（ｇ）その他：フタリジルエステルなど。 【００３１】かかるカルボキシル基の保護基のうち好ま
しいものとしては、ニトロ基で置換されていてもよいフ
ェニル−低級アルキル基、および低級アルケニル基が挙
げられ、さらに好ましくは４−ニトロベンジル基が挙げ
られる。 【００３２】さらに、「アミノ基の保護基」は、ペプチ
ド化学の分野においてアミノ基の保護基としてそれ自体
既知の任意のアミノ保護基であることができ、「水酸基
の保護基」としては例えばトリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル等のシリル基、ベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換また
は未置換のベンジルオキシカルボニル基、その他通常使
用される水酸基の保護基が包含される。 【００３３】本発明により提供される化合物の結晶を使
用した、式（Ｉ）で示される化合物の製造法を反応式で
示せば以下の通りである。 【００３４】そのなかでも好適には、式（Ｉ）で示され
る化合物は、式（ＩＩ）中、Ｒ^１のカルボキシル基の保
護基として、特に好ましい４−ニトロベンジル基（ＰＮ
Ｂ）であり、Ｒ^２の水酸基の保護基としてｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基である式（ＩＩ−ａ）の化合物の
結晶を使用することにより実施され、その水酸基の保護
基を脱離する工程（ａ）により、式（ＩＩＩ−ａ）の化
合物が結晶として製造されてくるのである。 【００３５】 【化１１】 【００３６】式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＸ⁻は上記と同一
の意味を有する。 【００３７】以下に、上記製造工程をさらに詳しく説明
する。 【００３８】工程（ａ）：工程（ａ）は、式（ＩＩ）の
化合物においてＲ^２で示される水酸基の保護基を脱離さ
せる工程である。 【００３９】例えば、Ｒ^２がｔ−ブチルジメチルシリル
基のようなトリオルガノシリル基である保護基の除去
は、式（ＩＩ）の化合物をメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのような溶媒中で、
塩酸、硫酸、酢酸などのような酸の存在下に、０〜１０
０℃の温度で０．５〜１８時間酸性加水分解することに
より実施することができる。（上記「トリオルガノシリ
ル基」は、より好ましくは低級アルキル基、フェニル基
およびフェニルアルキル基から独立に選ばれる有機基で
置換されたシリル基を包含する。）なお、式（ＩＩ）中
においてＲ^１が４−ニトロベンジル基であり、Ｒ^２がｔ
−ブチルジメチルシリル基である次式（ＩＩ−ａ） 【００４０】 【化１２】 【００４１】ならびに式（ＩＩ−ａ）のｔ−ブチルジメ
チルシリル基を工程（ａ）の操作により脱離して得た次
式（ＩＩＩ−ａ） 【００４２】 【化１３】 【００４３】の両化合物は、特に結晶形態で得ることが
できるものである。 【００４４】従来これら化合物はいずれも無晶形の粉末
でしか得られておらず、特に工業的な規模でのワン・ポ
ット製造を考えた場合には化合物の純度が高く、取り扱
い易い結晶で単離・精製されることは特に好ましいもの
であるといえる。 【００４５】したがって本発明の目的は、上記の式（Ｉ
Ｉ−ａ）の化合物の結晶を使用した製造による、式（Ｉ
ＩＩ−ａ）で示される化合物の結晶を提供することであ
る。 【００４６】工程（ｂ）：工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）
の化合物に金属触媒を作用させることによって環化せし
め、式（ＩＶ）で示されるオキソ化合物を得る工程であ
る。 【００４７】該環化は、例えば式（ＩＩＩ）の化合物を
不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の
アルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステ
ル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類；アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、アセトニトリル等の中から適当に選択さ
れた溶媒、好適にはジクロロメタン、アセトンまたは酢
酸エチル中で、金属触媒、例えば、ビス（アセチルアセ
トナト）Ｃｕ（ＩＩ）、硫酸銅、銅粉末、酢酸ロジウム
（ＩＩ）、オクタン酸ロジウム（ＩＩ）、または四酢酸
鉛等、好適にはオクタン酸ロジウム（ＩＩ）の存在下
に、室内ないし溶媒の還流温度で１〜７時間撹拌するこ
とによって実施することができる。 【００４８】上記金属触媒の使用量は特に臨界的ではな
く、適宜変更することができるが、通常式（ＩＩＩ）の
化合物に対して０．２〜２．０重量％、より好ましくは
０．５〜１．０重量％用いられる。これにより式（Ｉ
Ｖ）の化合物がほぼ定量的に生成する。 【００４９】反応終了後、反応混合物から溶媒を減圧下
に留去すれば、残渣として式（ＩＶ）の化合物を得るこ
ともできるが、該反応混合物を何ら処理することなく、
同じ反応容器内でそのまま次の工程に供する。 【００５０】工程（ｃ）：工程（ｃ）において、式（Ｉ
Ｖ）の化合物のアシル化は、上記工程（ｂ）で得られる
式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物あるいは濃縮残渣
として得られる式（ＩＶ）の化合物に、適当なアシル化
剤を作用させることにより行うことができる。 【００５１】このアシル化により上記式（ＩＶ）の化合
物のオキソ基における反応性誘導体である次式（Ｖ
Ｉ）： 【００５２】 【化１４】 【００５３】式中、Ｒ^ａはアシル基を表し、Ｒ^１は前記
と同一の意味を有する、で示される化合物が生成する。 【００５４】しかして、上記アシル化反応に使用しうる
アシル化剤としては次式 【００５５】 【化１５】Ｒ^ａＯＨ （ＶＩＩ） 式中、Ｒ^ａは上記と同一の意味を有する、で示される酸
もしくはその塩、またはその反応性誘導体、例えば次式 【００５６】 【化１６】Ｒ^ａＨａｌ （ＶＩＩ−１） 式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ^ａは上記と同一
の意味を有する、で示される酸ハロゲン化物や、次式 【００５７】 【化１７】Ｒ^ａ _２Ｏ （ＶＩＩ−２） 式中、Ｒ^ａは上記と同一の意味を有する、で示される酸
無水物が挙げられる。 【００５８】ここで、Ｒ^ａによって示される「アシル
基」としては、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素
環アシル基および芳香族基または複素環基で置換された
脂肪族アシル基のようなカルボン酸、炭酸、スルホン
酸、燐酸およびカルバミン酸から誘導されるアシル基が
挙げられる。かかるアシル基の代表例を以下に掲げる
と、 （ａ）脂肪族アシル基：例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ビバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノ
イル基のようなアルカノイル基；例えばメシル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキル
スルホニル基のようなアルキルスルホニル基；例えばメ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル等のＮ−アルキ
ルカルバモイル基；例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；例えばビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の低
級アルケニルオキシカルボニル基のようなアルケニルオ
キシカルボニル基；例えばアクリロイル、メタクリロイ
ル、クロトノイル等の低級アルケノイル基のようなアル
ケノイル基；例えばシクロプロパンカルボニル、シクロ
ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシ
クロ（低級）アルカンカルボニル基のようなシクロアル
カンカルボニル基；燐酸ジエチルのような燐酸ジ（低
級）アルキル基など。 【００５９】（ｂ）芳香族アシル基：例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル等のアロイル基；例えばＮ
−フェニルカルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ
−ナフチルカルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル
基；例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンス
ルホニル基；燐酸ジフェニル等の燐酸ジアリール基な
ど。 【００６０】（ｃ）複素環アシル基：例えばフロイル、
テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリ
ルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリ
ルカルボニル等の複素環カルボニル基など。 【００６１】（ｄ）芳香族基で置換された脂肪族アシル
基：例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイ
ル基のようなアラルカノイル基；例えばベンジルオキシ
カルボニル、フエネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアラルコキシ
カルボニル基；例えばフエノキシアセチル、フエノキシ
プロピオニル等のフエノキシ（低級）アルカノイル基の
ようなアリールオキシアルカノイル基など。 【００６２】（ｅ）複素環基で置換された脂肪族アシル
基：例えばチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、
フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルア
セチル、チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニ
ル、チアジアゾリルプロピオニル等の複素環（低級）ア
ルカノイル基のような複素環アルカノイル基など。 【００６３】これらのアシル基はさらに、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル基；例えば塩素、臭素、
沃素、フッ素のようなハロゲン；例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ基；例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の
低級アルキルチオ基；ニトロ基等のような適当な置換基
１個以上で置換されていてもよく、そのような置換基を
有する好ましいアシル基としては、例えばクロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルカノ
イル基；例えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメ
トキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルコキ
シカルボニル基；例えばニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級
アルコキシ）アラルコキシカルボニル基；例えばフルオ
ロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、ト
リフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホ
ニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
キルスルホニル基等が挙げられる。 【００６４】アシル化剤としては、上記アシル基を式
（ＩＶ）の化合物に導入しうるものが用いられるが、一
般に、上記した式（ＶＩＩ−１）で示される酸ハロゲン
化物、または式（ＶＩＩ−２）で示される酸無水物が好
ましく用いられる。かかる酸ハロゲン化物の代表例とし
ては、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩
化４−ブロモベンゼンスルホニル等のアレーンスルホニ
ルハロゲン化物：例えば塩化メタンスルホニル、塩化エ
タンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等
のさらにハロゲンを有していてもよい低級アルカンスル
ホニルハロゲン化物：例えばクロロ燐酸ジエチル等のハ
ロ燐酸ジ（低級）アルキル；例えばクロロ燐酸ジフェニ
ル等のハロ燐酸ジアリールなどが挙げられる。 【００６５】また、酸無水物の代表例としては、例え
ば、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸、無水４−ニトロベンゼンスルホン酸等のアレーン
スルホン酸無水物；例えば無水メタンスルホン酸、無水
エタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸
等のハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホン
酸無水物などが挙げられる。 【００６６】かかるアシル化剤の中で、より好ましいも
のとしては、クロロ燐酸ジエチルおよびクロロ燐酸ジフ
ェニル等が挙げられる。 【００６７】式（ＩＶ）の化合物のアシル化反応におい
て、アシル化剤として式（ＶＩ）で示される遊離の酸ま
たはその塩を使用する場合には、常用の縮合剤の存在下
に反応を行うものが好ましい。かかる縮合剤の代表例と
しては以下のものが挙げられる： （ａ）カルボジイミド化合物：例えばＮ，Ｎ’−ジエチ
ルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
など。 【００６８】（ｂ）カルボニルジイミダゾール化合物：
例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）など。 【００６９】（ｃ）ケテンイミン化合物：例えばペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミンなど。 【００７０】（ｄ）どの他：例えばエトキシアセチレ
ン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、ポリ燐酸エ
チル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐、三塩化
燐、塩化チオニル、塩化オキザリル、２−エチル−７−
ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５
−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキ
シド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲンあるいはオキシ塩化燐等との反応によって調製した
所謂ビルスマイヤー試薬など。 【００７１】または、式（ＩＶ）の化合物のアシル化反
応は、好適には、例えばリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属：例えばカルシウム等のアルカリ土
類金属：例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素
化物；例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水
素化物：例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；
例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド；例えば酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属
塩；例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアル
カリ土類金属炭酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ン等のトリ（低級）アルキルアミン；例えばピリジン、
ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
のようなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等
のピリジン化合物；キノリン；例えばＮ−メチルモルホ
リン等のＮ−低級アルキルモルホリン；例えばＮ，Ｎ−
ジメチルベンジルアミン等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン等のような有機塩基または無機塩基の
存在下に行うことができる。 【００７２】上記アシル化は通常約−２０℃ないし約４
０℃の比較的低温で実施することができる。 【００７３】上記反応におけるアシル化剤および塩基の
使用量は特に臨界的なものではなく、反応条件等に応じ
て適宜変えることができるが、アシル化剤も塩基も通
常、出発原料である式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対し
て各々１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの割合で
用いることができる。これにより式（ＶＩ）の化合物が
ほぼ定量的に生成する。 【００７４】このアシル化反応によって得られる式（Ｖ
Ｉ）の化合物は反応混合物から単離することなく、同一
反応容器内で次式 【００７５】 【化１８】 【００７６】式中、Ｘ⁻は前記と同一の意味を有する、
で示されるメルカプトピラゾロトリアゾリウムまたはそ
の反応性誘導体で反応させることにより、目的化合物で
ある式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物を得ること
ができる。 【００７７】上記式（ＶＩ）の化合物と式（Ｖ）のメル
カプト化合物またはその反応性誘導体との反応は、一般
に、前記アシル化反応において述べたと同様の有機塩基
または無機塩基の存在下に、約−４０℃ないし室温程度
の温度で行うことができる。式（Ｖ）のメルカプト化合
物またはその反応性誘導体および上記塩基の使用量は臨
界的なものではないが、通常、式（ＩＩＩ）の化合物１
モルに対し１〜２モル、好ましくは１．０〜１．５モル
の割合で用いることができる。 【００７８】かくして得られる式（Ｉ）の化合物は、そ
れ自体既知の分離、精製法により単離することができ
る。 【００７９】次に、化合物（Ｉ）の合成原料となり得る
化合物（ＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ａ）の結晶につい
て詳細に説明する。 【００８０】本発明で提供される式（ＩＩ−ａ）および
（ＩＩＩ−ａ）で示される化合物は、例えば次式 【００８１】 【化１９】 【００８２】式中、 【００８３】 【化２０】 【００８４】はｔ−ブチルジメチルシリル基を表す、で
示される化合物から例えば後述の実施例３および４のよ
うな方法で製造することができる。製造された化合物
（ＩＩ−ａ）は、例えば酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混
液から、化合物（ＩＩＩ−ａ）は例えば酢酸エチルをｎ
−ヘキサン混液、あるいは酢酸エチルとイソプロピルエ
ーテルの混液から再結晶させることができる。 【００８５】以上の如く製造されうる本発明の化合物
（ＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ａ）は偏光顕微鏡による
観察、および粉末Ｘ線回折分析によって結晶であること
が確認されており、特に粉末Ｘ線回折分析において特徴
的ピークを有することによって同定される。そのピーク
パターンを下表（Ｉ）および（ＩＩ）に示す。 【００８６】 【表１】【００８７】 【表２】 本発明で提供される式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩＩ−
ａ）で示される化合物の結晶は、固体安定性において無
晶形物に比較しはるかに優れている。したがって、化合
物（Ｉ）の工業的合成に際しては保存性・輸送性の高い
有利な原料として利用することができる。 【００８８】また、本発明の本発明の式（ＩＩ−ａ）の
化合物の結晶および式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の結晶を
用いて上記の製造方法により合成された化合物（Ｉ）
は、式中Ｒ^１で表されるカルボキシル基の保護基を脱離
させることにより、抗菌剤として有用な下式（Ａ）： 【００８９】 【化２１】 【００９０】で示される化合物に導くことができる。 【００９１】 【実施例】以下に、本発明を実施例により具体的に説明
するが、本発明はこれらの記載により何ら限定されるも
のではない。 【００９２】なお、本明細書の以下の記載においては次
の略号を使用する。 【００９３】 【化２２】 【００９４】：ｔ−ブチルジメチルシリル基 ＰＮＢ：４−ニトロベンジル基 【００９５】実施例１ 【００９６】 【化２３】 【００９７】濃塩酸３．０２ｍｌ（２９．７ｍｍｏｌ）
とメタノール５０ｍｌの混液に、２５℃下化合物（ＩＩ
−ａ）５．０ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。２
時間後炭酸水素ナトリウム５．００ｇ（５９．５ｍｍｏ
ｌ）、ジクロロメタン５０ｍｌおよび飽和食塩水５０ｍ
ｌで抽出した。得られた有機層全てを混合し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。 【００９８】次いで、得られた残渣をジクロロメタン５
１ｍｌに溶解させ、オクタン酸ロジウム（ＩＩ）３１ｍ
ｇ（０．０３９８ｍｍｏｌ）を加え加熱還流した。７時
間後、反応液を−１５℃に冷却し、クロロ燐酸ジフェニ
ル２．９５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を加え、ジイソプロ
ピルエチルアミン２．３２ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）お
よび４−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ（０．１９３
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（ジクロロメタン２０
ｍｌ）を０．５時間かけて滴下し、さらに０．５時間撹
拌した。 【００９９】反応終了後溶媒を留去し、アセトン１２ｍ
ｌ、アセトニトリル１２ｍｌおよびジメチルホルムアミ
ド１．２ｍｌを加え溶解させた。次いで、この混液に、
７℃にて６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］［１．２．４］トリアゾリウムク
ロライド１．８４ｇ（１０．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプ
ロピルエチルアミン２．３２ｍｌ（１３．０４ｍｍｏ
ｌ）、および種晶として化合物（Ｉ）４８ｍｇを順次加
え、４〜７℃で２時間撹拌し、さらにジクロロメタン３
０ｍｌを加え１時間撹拌した。反応終了後、析出結晶を
素早く濾取し、ジクロロメタン２ｍｌとアセトン２ｍｌ
の混液で２回、ジクロロメタン４ｍｌで１回洗浄後、真
空乾燥した。 【０１００】結果、化合物（Ｉ）を５．８８ｇ（収率７
０．０％）得た。 【０１０１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３５（ｍ，１
Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、
４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．９０（ｍ，２
Ｈ）、５．１〜５．３（ｍ，３Ｈ）、５．３６（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）実施例２ 【０１０２】 【化２４】 【０１０３】化合物（ＩＩＩ−ａ）５８５ｍｇ（１．５
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１４ｍｌに溶解し、オクタ
ン酸ロジウム（ＩＩ）３．５ｍｇ（０．０３９８ｍｍｏ
ｌ）を加え、３時間還流した。反応液を−１５℃に冷却
し、クロロ燐酸ジフェニル４４３ｍｇ（１．６５ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン２５６
ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン３．７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（ジクロロメタン３ｍｌ）を３０分間かけて滴下
した。この反応液をさらに、３０分撹拌後溶媒を留去
し、残渣にアセトニトリル１．９ｍｌ、アセトン１．９
ｍｌ、ジメチルホルムアミド０．２ｍｌを加えて溶解し
た。次にこの溶液に、氷冷下６，７−ジヒドロ−６−メ
ルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１．２．
４］トリアゾリウムクロライド３７３ｍｇ（２．１ｍｍ
ｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３４０ｍｇ（２．
６３ｍｍｏｌ）および種晶として化合物（Ｉ）５ｍｇを
添加した。２時間撹拌後、ジクロロメタン４．８ｍｌを
加えさらに１時間撹拌した。析出した結晶を集め、少量
のジクロロメタン／アセトン＝１／１混液とジクロロメ
タンで順次洗浄した後、真空乾燥を行い化合物（Ｉ）５
９８ｍｇ（収率７６．５％）を得た。ここで得られた化
合物のＮＭＲデーターは実施例１で得られたものと完全
に一致した。 【０１０４】実施例３ （化合物（ＩＩ−ａ）の合成と
結晶化） 【０１０５】 【化２５】 【０１０６】クロル炭酸エチル１５６．２ｇ（１．４４
ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２７４０ｍｌに溶解し、
約−２０℃に冷却した。化合物（ＶＩＩ）３６１．８ｇ
（１．２０ｍｏｌ）とトリエチルアミン１５７．９ｇ
（１．５６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（ジクロロメ
タン９１５ｍｌ）を前記の溶液中に、反応液の温度を約
−１５℃に保ちながら滴下し、反応液を０℃〜５℃にて
３０分間撹拌した。続いてイミダゾール１１４．４ｇ
（１．６８ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７３０ｍｌに
加えた溶液を、０℃〜１０℃にて前記反応液に添加し、
０℃〜５℃にてさらに３０分間撹拌して化合物（ＶＩＩ
Ｉ）の溶液を得た。 【０１０７】別に、マグネシウムマロネート溶液を以下
の操作により調製した。ｐ−ニトロベンジルマロネート
４８８．０ｇ（２．０４ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン
２７４０ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、塩化マグネシウ
ム９７．１ｇ（１．０２ｍｏｌ）を添加した。さらに、
トリエチルアミン２０６．４ｇ（２．０４ｍｏｌ）を乾
燥ジクロロメタン１８３ｍｌで希釈した溶液を、反応液
の温度を０℃〜１０℃に保ちながら添加し、その温度を
保ったまま１時間、さらに室温にもどして３０分撹拌し
た。 【０１０８】このようにして合成したマグネシウムマロ
ネート溶液を、前記化合物（ＶＩＩＩ）の溶液に加え、
６０℃〜６５℃で２．５時間反応させた。 【０１０９】反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１
Ｎ ＨＣｌ、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後濾過し、化合物（ＩＸ）の溶液を得た。 【０１１０】この溶液にｐ−ドデシルベンゼンスルホニ
ルアジド４７２．４ｇ（１．３４ｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液（ジクロロメタン８９０ｍｌ）を加え、続いて
窒素雰囲気下、１５℃〜２５℃にて撹拌しながらトリエ
チルアミン３１．４ｇ（０．３１ｍｏｌ）を加えた後、
その温度を保ったまま１．５時間撹拌した。 【０１１１】反応後、濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加
えて結晶化させた。結晶を濾取後真空乾燥し、化合物
（ＩＩ−ａ）の結晶４５５．６ｇ（収率７５．３％）を
得た。この結晶は偏光顕微鏡で観察した結果偏光性をも
ち、結晶であることが確認された。 【０１１２】化合物（ＩＩ−ａ）の再結晶は以下の方法
で行った。すなわち、前述の方法で得られた化合物（Ｉ
Ｉ−ａ）の結晶１７．４ｇを酢酸エチル１７４ｍｌに溶
解後約５０ｍｌまで濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン２００
ｍｌを加えて晶出後濾過した。結晶をｎ−ヘキサン２０
ｍｌ×２で洗浄後真空乾燥し、化合物（ＩＩ−ａ）の再
結結晶１１．３ｇ（収率６４．９％）を得た。 【０１１３】また、再結結晶について粉末Ｘ線回析分析
を行い、前述の表（Ｉ）に記載した特徴的ピークを持つ
ことを確認した。 【０１１４】実施例４ （化合物（ＩＩＩ−ａ）の合成
と結晶化） 【０１１５】 【化２６】 【０１１６】クロル炭酸エチル１５６．２ｇ（１．４４
ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２７４０ｍｌに溶解し、
約−２０℃に冷却した。化合物（ＶＩＩ）３６１．８ｇ
（１．２０ｍｏｌ）とトリエチルアミン１５７．９ｇ
（１．５６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（ジクロロメ
タン９１５ｍｌ）を前記の溶液中に、反応後の温度を約
−１５℃に保ちながら滴下し、反応液を０℃〜５℃にて
３０分間撹拌した。続いてイミダゾール１１４．４ｇ
（１．６８ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７３０ｍｌに
加えた溶液を、０℃〜１０℃にて前記反応液に添加し、
０℃〜５℃にてさらに３０分間撹拌して化合物（ＶＩＩ
Ｉ）を得た。 【０１１７】別に、マグネシウムマロネート溶液を以下
の操作により調製した。ｐ−ニトロベンジルマロネート
４８８．０ｇ（２．０４ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン
２７４０ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、塩化マグネシウ
ム９７．１ｇ（１．０２ｍｏｌ）を添加した。さらに、
トリエチルアミン２０６．４ｇ（２．０４ｍｏｌ）を乾
燥ジクロロメタン１８３ｍｌで希釈した溶液を、反応液
の温度を０℃〜１０℃に保ちながら添加し、その温度を
保ったまま１時間、さらに室温にもどして３０分撹拌し
た。 【０１１８】この様にして合成したマグネシウムマロネ
ート溶液を、前記化合物（ＶＩＩＩ）の溶液に加え、６
０℃〜６５℃で２．５時間反応させた。 【０１１９】反応終了後、反応液を室温まで冷却し、１
Ｎ ＨＣｌ、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後濾過し、化合物（ＩＸ）の溶液を得た。 【０１２０】この溶液にｐ−ドデシルベンゼンスルホニ
ルアジド４７２．４ｇ（１．３４ｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液（ジクロロメタン８９０ｍｌ）を加え、窒素雰
囲気下、１５℃〜２５℃にて撹拌しながらトリエチルア
ミン３１．４ｇ（０．３１ｍｏｌ）を加えた後、その温
度を保ったまま１．５時間撹拌した。 【０１２１】反応液を濃縮後、得られた残渣（化合物
（ＩＩ−ａ））にメタノール５１８０ｍｌを加えて溶解
し、濃塩酸２６７ｍｌ（３．２５ｍｏｌ）を加えて室温
（２０〜２５℃）で１．５〜２．５時間撹拌した。反応
終了後、炭酸水素ナトリウムの粉末を加えて中和し、ジ
クロロメタン５１８０ｍｌおよび飽和食塩水５１８０ｍ
ｌを加えて撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濾過し、濃縮した。酢酸エチルを加えてさらに減
圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル６７５ｍｌを加
えて溶解させた。この溶液を室温で１時間撹拌後、ｎ−
ヘキサンを加えて結晶化させ、化合物（ＩＩＩ−ａ）の
結晶３３９ｇ（収率７２％）を得た。 【０１２２】この結晶は偏光顕微鏡で観察した結果偏光
性を持ち、結晶であることが確認された。また、Ｘ線回
析分析を行い、前述の表（ＩＩ）に記載した特徴的ピー
クを持つことを確認した。なお、Ｘ線回析分析には以下
の操作で精製・再結晶された試料を用いた。すなわち、
前述の方法で得られた化合物（ＩＩＩ−ａ）の結晶２
０．３ｇをシリカゲルカラムおよび活性炭を用いて精製
した後、酢酸エチル４０ｍｌに溶解し、撹拌しながらヘ
キサン１６０ｍｌを加えて結晶させた。真空乾燥後、化
合物（ＩＩＩ−ａ）の再結結晶１７．９ｇ（収率８８．
３％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 粉末Ｘ線回折図形において、面間隔
   （ｄ）８．１１、６．１９、５．５６、５．２２、４．
   ８２、４．４３、４．０６、３．９４、３．８３、３．
   ７４、３．６５、３．５９、３．４９、３．４０、３．
   ３１、３．２２、３．１３、３．０３、２．８８、２．
   ４６および２．２２Åに特徴的ピークを有する、次式
   （ＩＩＩ−ａ）： 【化１】 式中、ＰＮＢは４−ニトロベンジル基を表す、で示され
   るアゼチジノン化合物の結晶。