JPH0977770A - １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 - Google Patents
１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法Info
- Publication number
- JPH0977770A JPH0977770A JP25728295A JP25728295A JPH0977770A JP H0977770 A JPH0977770 A JP H0977770A JP 25728295 A JP25728295 A JP 25728295A JP 25728295 A JP25728295 A JP 25728295A JP H0977770 A JPH0977770 A JP H0977770A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reacting
- reaction
- methylaziridine
- azabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
Abstract
(57)【要約】
【課題】 工業製品や医薬品の合成原料として有用な１
−アザビシクロ［１．１．０］ブタンを、高収率でかつ
簡便に合成するための新規製造法の提供。 【解決手段】 ２−ハロゲン化メチルアジリジンに塩
基、例えばｎ−ブチルリチウムを反応させることによっ
て、目的とする１−アザビシクロ［１．１．０］ブタン
を製造することができる。
−アザビシクロ［１．１．０］ブタンを、高収率でかつ
簡便に合成するための新規製造法の提供。 【解決手段】 ２−ハロゲン化メチルアジリジンに塩
基、例えばｎ−ブチルリチウムを反応させることによっ
て、目的とする１−アザビシクロ［１．１．０］ブタン
を製造することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、工業製品や医薬品
の合成原料として有用な次式（Ｉ）：
の合成原料として有用な次式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】で示される１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンの製造法に関する。
０］ブタンの製造法に関する。
【０００４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
医薬品、特に抗生物質の分野では、リード化合物に種々
の修飾基を導入してその活性や化合物の物理化学的性質
をより好ましいものにするための構造変換が、盛んに行
われている。例えば我々は、カルバペネム骨格の２−位
に１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−
３−イルチオ基を導入した次式（Ａ）：
医薬品、特に抗生物質の分野では、リード化合物に種々
の修飾基を導入してその活性や化合物の物理化学的性質
をより好ましいものにするための構造変換が、盛んに行
われている。例えば我々は、カルバペネム骨格の２−位
に１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−
３−イルチオ基を導入した次式（Ａ）：
【０００５】
【化３】
【０００６】で示される化合物がそれ自体強力な抗菌活
性を示すばかりでなく、当該化合物をエステル化するこ
とにより経口投与用抗菌剤となり得ることを見出し、既
に当該化合物及びそのエステル誘導体に関して特許出願
を完了している（特願平６−１７０４９６号、後記製造
例参照）。また、上記１−（１，３−チアゾリン−２−
イル）アゼチジン−３−イルチオ基を導入するための試
薬である次式（Ｂ）：
性を示すばかりでなく、当該化合物をエステル化するこ
とにより経口投与用抗菌剤となり得ることを見出し、既
に当該化合物及びそのエステル誘導体に関して特許出願
を完了している（特願平６−１７０４９６号、後記製造
例参照）。また、上記１−（１，３−チアゾリン−２−
イル）アゼチジン−３−イルチオ基を導入するための試
薬である次式（Ｂ）：
【０００７】
【化４】
【０００８】で示される３−メルカプト−１−（１，３
−チアゾリジン−２−イル）アゼチジンの効率的な製造
法についても、同様に特許出願を完了している（特願平
６−３３１４２３号）。
−チアゾリジン−２−イル）アゼチジンの効率的な製造
法についても、同様に特許出願を完了している（特願平
６−３３１４２３号）。
【０００９】ところで、上記式（Ｂ）の化合物を合成す
る場合の重要な出発原料として、上記式（Ｉ）で示され
る１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンが挙げられ
る。当該式（Ｉ）の化合物はそれ自体公知であり、例え
ば２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロパンを原料と
して合成できることが知られている（アンゲヴァンテ・
ヘミ（Angew.Chem.Internat.Edit. ）,Vol.8(1969)p70
）。しかしながら、この既知の合成法は収率が極めて
低く、工業的に実施する場合に決して満足できる方法で
はない。そこで、本発明者らは、上記式（Ｉ）の化合物
を高収率で得ることができる製造法を開発すべく検討し
た結果、本発明を完成した。
る場合の重要な出発原料として、上記式（Ｉ）で示され
る１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンが挙げられ
る。当該式（Ｉ）の化合物はそれ自体公知であり、例え
ば２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロパンを原料と
して合成できることが知られている（アンゲヴァンテ・
ヘミ（Angew.Chem.Internat.Edit. ）,Vol.8(1969)p70
）。しかしながら、この既知の合成法は収率が極めて
低く、工業的に実施する場合に決して満足できる方法で
はない。そこで、本発明者らは、上記式（Ｉ）の化合物
を高収率で得ることができる製造法を開発すべく検討し
た結果、本発明を完成した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】即ち本発明は、２−ハロ
ゲン化メチルアジリジンに塩基を反応させることを特徴
とする、上記式（Ｉ）で示される１−アザビシクロ
［１．１．０］ブタンの製造法を提供するものである。
さらに、アリルアミンにハロゲン化剤を反応させて２−
ハロゲン化メチルアジリジンを得、次いで得られた２−
ハロゲン化メチルアジリジンに塩基を反応させることを
特徴とする上記（Ｉ）の化合物の製造法をも提供するも
のである。本発明が提供する製造法によれば、式（Ｉ）
の化合物を高収率で容易に得ることができる。そして、
かかる方法により得られる式（Ｉ）の化合物を用いれ
ば、臨床上極めて有用な上記式（Ｂ）で示されるカルバ
ペネム化合物を、工業的規模で、しかも効率よく製造す
ることができる。
ゲン化メチルアジリジンに塩基を反応させることを特徴
とする、上記式（Ｉ）で示される１−アザビシクロ
［１．１．０］ブタンの製造法を提供するものである。
さらに、アリルアミンにハロゲン化剤を反応させて２−
ハロゲン化メチルアジリジンを得、次いで得られた２−
ハロゲン化メチルアジリジンに塩基を反応させることを
特徴とする上記（Ｉ）の化合物の製造法をも提供するも
のである。本発明が提供する製造法によれば、式（Ｉ）
の化合物を高収率で容易に得ることができる。そして、
かかる方法により得られる式（Ｉ）の化合物を用いれ
ば、臨床上極めて有用な上記式（Ｂ）で示されるカルバ
ペネム化合物を、工業的規模で、しかも効率よく製造す
ることができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の製造法を模式的に示せ
ば、以下の反応式のとおりである。
ば、以下の反応式のとおりである。
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。） ここで、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フ
ッ素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。反応
式に示す製造法を、各工程に従って詳細に説明する。
ッ素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。反応
式に示す製造法を、各工程に従って詳細に説明する。
【００１４】工程（ａ） 本工程は、アリルアミンとハロゲン化剤とを反応させ
て、２−ハロゲン化メチルアジリジンを得る工程であ
る。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアル
コール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
などのエーテル系溶媒；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン、ペンタン、シクロペンタン等の炭化水
素系溶媒；酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル等
のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド等の中から選ばれる溶媒中で、ハロゲン化剤に
アリルアミンを加えて撹拌することによって実施するこ
とができる。ここで用いられるハロゲン化剤としては、
塩化スルフリル、塩素、臭素等を例示することができ
る。
て、２−ハロゲン化メチルアジリジンを得る工程であ
る。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアル
コール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
などのエーテル系溶媒；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン、ペンタン、シクロペンタン等の炭化水
素系溶媒；酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル等
のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド等の中から選ばれる溶媒中で、ハロゲン化剤に
アリルアミンを加えて撹拌することによって実施するこ
とができる。ここで用いられるハロゲン化剤としては、
塩化スルフリル、塩素、臭素等を例示することができ
る。
【００１５】この反応におけるハロゲン化剤の使用量は
特に限定されるものでなく、通常、アリルアミンに対し
て約１〜約２０モル、好ましくは約１．５〜約５モルの
割合で使用することができる。反応温度は厳密に制限さ
れるものでなく、使用される塩基の種類や量により適宜
変更できるが、一般に約−７８℃〜約１００℃、好まし
くは約−７８℃〜６０℃程度の温度で行うことができ、
かかる条件下で反応は約１０分間〜数時間で終了させる
ことができる。上記反応を行う場合に、必要に応じて、
反応液中に例えばヨウ素を触媒量添加することによっ
て、目的とする２−ハロゲン化メチルアジリジンの収率
を挙げることができる。さらに反応は、不活性ガス、例
えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好
ましい。以上の方法により式（ＩＩ）で示される化合物
を収率よく得ることができ、反応液はそのまま次の工程
に用いることができるが、必要に応じて反応液を通常行
われる精製手段、例えば蒸留、抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー等に付すことによ
り、式（ＩＩ）の化合物を単離精製することができる。
特に限定されるものでなく、通常、アリルアミンに対し
て約１〜約２０モル、好ましくは約１．５〜約５モルの
割合で使用することができる。反応温度は厳密に制限さ
れるものでなく、使用される塩基の種類や量により適宜
変更できるが、一般に約−７８℃〜約１００℃、好まし
くは約−７８℃〜６０℃程度の温度で行うことができ、
かかる条件下で反応は約１０分間〜数時間で終了させる
ことができる。上記反応を行う場合に、必要に応じて、
反応液中に例えばヨウ素を触媒量添加することによっ
て、目的とする２−ハロゲン化メチルアジリジンの収率
を挙げることができる。さらに反応は、不活性ガス、例
えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好
ましい。以上の方法により式（ＩＩ）で示される化合物
を収率よく得ることができ、反応液はそのまま次の工程
に用いることができるが、必要に応じて反応液を通常行
われる精製手段、例えば蒸留、抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー等に付すことによ
り、式（ＩＩ）の化合物を単離精製することができる。
【００１６】工程（ｂ） 本工程は、上記工程（ａ）で得られた２−ハロゲン化メ
チルアジリジンに塩基を反応させることによって、本発
明の式（Ｉ）で示される１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンを得る工程である。反応は、２−ハロゲン化
メチルアジリジンを上記例示した中から選択される適当
な溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル系溶媒に溶解又は懸濁させ、これに適
当な塩基、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属；水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアル
カリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類
金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；メチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル；ア
ルキルグリニアール試薬；リチウムアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド等のアルカリ金属アミド；ナトリウムメトキシド；ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド；酢酸ナトリウム等のアルカン
酸アルカリ金属塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ土類金属炭酸塩；トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルア
ミン等のトリ（低級）アルキルアミン；ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのよ
うなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピ
リジン化合物；キノリン；Ｎ−メチルモルホリン等のＮ
−低級アルキルモルホリン；Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジル
アミン等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような有機塩基又は無機塩基、あるいは分子中に活
性メチレンを有し塩基として用いられるジムシルナトリ
ウム、ジムシルリチウム等、好ましくはメチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、リチ
ウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアル
カリ金属アミド等を加えて攪拌することにより実施する
ことができる。
チルアジリジンに塩基を反応させることによって、本発
明の式（Ｉ）で示される１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンを得る工程である。反応は、２−ハロゲン化
メチルアジリジンを上記例示した中から選択される適当
な溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル系溶媒に溶解又は懸濁させ、これに適
当な塩基、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属；水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアル
カリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類
金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；メチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル；ア
ルキルグリニアール試薬；リチウムアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド等のアルカリ金属アミド；ナトリウムメトキシド；ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド；酢酸ナトリウム等のアルカン
酸アルカリ金属塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ土類金属炭酸塩；トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルア
ミン等のトリ（低級）アルキルアミン；ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのよ
うなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピ
リジン化合物；キノリン；Ｎ−メチルモルホリン等のＮ
−低級アルキルモルホリン；Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジル
アミン等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような有機塩基又は無機塩基、あるいは分子中に活
性メチレンを有し塩基として用いられるジムシルナトリ
ウム、ジムシルリチウム等、好ましくはメチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、リチ
ウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアル
カリ金属アミド等を加えて攪拌することにより実施する
ことができる。
【００１７】この反応における塩基の使用量は特に限定
されるものでなく、通常、２−ハロゲン化メチルアジリ
ジンに対して約１〜約２０モル、好ましくは約１．５〜
約５モルの割合で使用することができる。反応温度は厳
密に制限されるものでなく、使用される塩基の種類や量
により適宜変更できるが、一般に約−７８℃〜約１００
℃、好ましくは約−７８℃〜６０℃程度の温度で行うこ
とができ、かかる条件下で反応は約１０分間〜数日間で
終了させることができる。反応は、不活性ガス、例えば
窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好まし
い。以上の方法により式（Ｉ）で示される化合物を収率
よく得ることができ、反応液を通常行われる精製手段、
例えば蒸留、抽出、洗浄、溶媒留去等に付すことによ
り、式（Ｉ）の化合物を単離精製することができる。
されるものでなく、通常、２−ハロゲン化メチルアジリ
ジンに対して約１〜約２０モル、好ましくは約１．５〜
約５モルの割合で使用することができる。反応温度は厳
密に制限されるものでなく、使用される塩基の種類や量
により適宜変更できるが、一般に約−７８℃〜約１００
℃、好ましくは約−７８℃〜６０℃程度の温度で行うこ
とができ、かかる条件下で反応は約１０分間〜数日間で
終了させることができる。反応は、不活性ガス、例えば
窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好まし
い。以上の方法により式（Ｉ）で示される化合物を収率
よく得ることができ、反応液を通常行われる精製手段、
例えば蒸留、抽出、洗浄、溶媒留去等に付すことによ
り、式（Ｉ）の化合物を単離精製することができる。
【００１８】上記した本発明の製造法に従って得られる
式（Ｉ）の化合物は、例えば後記製造例に示すとおりカ
ルバペネム化合物の有用な合成原料として用いられる。
式（Ｉ）の化合物は、例えば後記製造例に示すとおりカ
ルバペネム化合物の有用な合成原料として用いられる。
【００１９】
【実施例】以下に実施例、製造例及び試験例によって本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載
によって何ら限定されるものではない。なお、下記記載
中の各記号は以下の意味を有する。 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル実施例１
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載
によって何ら限定されるものではない。なお、下記記載
中の各記号は以下の意味を有する。 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル実施例１
【００２０】
【化６】
【００２１】臭素９４ｍｌのジエチルエーテル１１０ｍ
ｌ溶液に１５℃以下でアリルアミン（１）８０ｇを滴下
し、室温で一日攪拌する。反応終了後、析出した結晶を
濾取し、ジエチルエーテル５５ｍｌで洗浄後真空乾燥す
ることにより２−ブロモメチルアジリジン・臭化水素酸
塩（２）を３０２．６ｇ（収率：９９．６％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：３．３５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，１４．１９Ｈｚ）、３．７１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１４．１９Ｈｚ）、
３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１０．８９
Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１
０．８９Ｈｚ）、４．４−４．６（ｍ，１Ｈ）
ｌ溶液に１５℃以下でアリルアミン（１）８０ｇを滴下
し、室温で一日攪拌する。反応終了後、析出した結晶を
濾取し、ジエチルエーテル５５ｍｌで洗浄後真空乾燥す
ることにより２−ブロモメチルアジリジン・臭化水素酸
塩（２）を３０２．６ｇ（収率：９９．６％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：３．３５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，１４．１９Ｈｚ）、３．７１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１４．１９Ｈｚ）、
３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１０．８９
Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１
０．８９Ｈｚ）、４．４−４．６（ｍ，１Ｈ）
【００２２】実施例２
【００２３】
【化７】
【００２４】塩化スルフリル９．６４ｍｌ及び触媒量の
ヨウ素の乾燥ジクロルメタン溶液９００ｍｌを４０℃で
還流下、この溶液にアリルアミン（１）７．６ｍｌの乾
燥ジクロルメタン溶液１００ｍｌを滴下し、滴下終了
後、同温度で２時間撹拌する。反応終了後、反応液を室
温に戻し、濾過して得られる残渣をジクロルメタン及び
ｎ−ヘキサンで洗浄した後真空乾燥して、２−クロロメ
チルアジリジン・塩酸塩（３）を８．３７ｇ（収率：６
５．８％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．５７Ｈｚ，１３．８５Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１３．８５Ｈｚ）、３．７８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１２．２１Ｈｚ）、
３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１２．２１
Ｈｚ）、４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ）実施例３
ヨウ素の乾燥ジクロルメタン溶液９００ｍｌを４０℃で
還流下、この溶液にアリルアミン（１）７．６ｍｌの乾
燥ジクロルメタン溶液１００ｍｌを滴下し、滴下終了
後、同温度で２時間撹拌する。反応終了後、反応液を室
温に戻し、濾過して得られる残渣をジクロルメタン及び
ｎ−ヘキサンで洗浄した後真空乾燥して、２−クロロメ
チルアジリジン・塩酸塩（３）を８．３７ｇ（収率：６
５．８％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．５７Ｈｚ，１３．８５Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１３．８５Ｈｚ）、３．７８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１２．２１Ｈｚ）、
３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１２．２１
Ｈｚ）、４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ）実施例３
【００２５】
【化８】
【００２６】上記実施例１で得られた２−ブロモメチル
アジリジン・臭化水素酸塩（２）１．００ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン１２ｍｌ懸濁液に−７８℃でｎ−ブチル
リチウム５．９４ｍｌ（１．６３Ｍ）を滴下し、１時間
撹拌する。反応液を水浴（９０℃）で常圧蒸留して、沸
点約５１℃の１−アザビシクロ［１．１．０］ブタン
（４）を得た（収率約７８％）。実施例４
アジリジン・臭化水素酸塩（２）１．００ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン１２ｍｌ懸濁液に−７８℃でｎ−ブチル
リチウム５．９４ｍｌ（１．６３Ｍ）を滴下し、１時間
撹拌する。反応液を水浴（９０℃）で常圧蒸留して、沸
点約５１℃の１−アザビシクロ［１．１．０］ブタン
（４）を得た（収率約７８％）。実施例４
【００２７】
【化９】
【００２８】上記実施例２で得られた２−クロロメチル
アジリジン・塩酸塩（３）１．２８ｇのテトラヒドロフ
ラン２５ｍｌ懸濁液を窒素雰囲気下−７８℃で撹拌し、
この溶液に２１ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウムを５分間
で滴下する。滴下後、同温度にて１時間撹拌した後、室
温に戻しながら更に１０分間撹拌する。反応液に５０％
水酸化カリウム水溶液２ｍｌを加えて１０分間撹拌した
後、この反応液を常圧蒸留して１−アザビシクロ［１．
１．０］ブタン（４）を得た（収率約８２％）。製造例
アジリジン・塩酸塩（３）１．２８ｇのテトラヒドロフ
ラン２５ｍｌ懸濁液を窒素雰囲気下−７８℃で撹拌し、
この溶液に２１ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウムを５分間
で滴下する。滴下後、同温度にて１時間撹拌した後、室
温に戻しながら更に１０分間撹拌する。反応液に５０％
水酸化カリウム水溶液２ｍｌを加えて１０分間撹拌した
後、この反応液を常圧蒸留して１−アザビシクロ［１．
１．０］ブタン（４）を得た（収率約８２％）。製造例
【００２９】
【化１０】
【００３０】（ａ）上記実施例４で得られた１−アザビ
シクロ［１．１．０］ブタン（４）５５０ｍｇのテトラ
ヒドロフラン３０ｍｌ溶液を水酸化カリウム及び炭酸カ
リウムで乾燥した後、この溶液にチオ酢酸０．８５ｍｌ
を室温で滴下する。同温度で１時間撹拌した後、反応液
を減圧濃縮し、次いで３規定塩酸３．３３ｍｌを加えて
１時間加熱還流する。室温まで戻した後、反応液に水３
０ｍｌを加えて酢酸エチルで洗浄する。分液して得られ
る水層と、有機層から抽出した水層とを合わせて、溶媒
を減圧下留去し、３−メルカプトアゼチジン・塩酸塩
（５）を無色油状物として９１３ｍｇ（収率：７２．７
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：４．０−４．３（ｍ，３
Ｈ）、４．５−４．７（ｍ，２Ｈ）
シクロ［１．１．０］ブタン（４）５５０ｍｇのテトラ
ヒドロフラン３０ｍｌ溶液を水酸化カリウム及び炭酸カ
リウムで乾燥した後、この溶液にチオ酢酸０．８５ｍｌ
を室温で滴下する。同温度で１時間撹拌した後、反応液
を減圧濃縮し、次いで３規定塩酸３．３３ｍｌを加えて
１時間加熱還流する。室温まで戻した後、反応液に水３
０ｍｌを加えて酢酸エチルで洗浄する。分液して得られ
る水層と、有機層から抽出した水層とを合わせて、溶媒
を減圧下留去し、３−メルカプトアゼチジン・塩酸塩
（５）を無色油状物として９１３ｍｇ（収率：７２．７
％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：４．０−４．３（ｍ，３
Ｈ）、４．５−４．７（ｍ，２Ｈ）
【００３１】（ｂ）上記（ａ）で得られた３−メルカプ
トアゼチジン・塩酸塩（５）２２．７ｍｇの９５％メタ
ノール（水１ｍｌ含有）溶液に、２−（メチルチオ）−
１，３−チアゾリン２６．６ｍｇ及びトリフェニルホス
フィン５．２ｍｇを加えて、６時間加熱還流する。反応
終了後溶媒を減圧下留去して得られる残渣を０．１規定
塩酸に溶解しこの溶液を酢酸エチルで洗浄する。得られ
る水層の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を高速液体
クロマトグラフィーで分離精製することにより、３−メ
ルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン・塩酸塩（６）を無色針状晶として２９．１ｍｇ
（収率：７３．４％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、４．０２−４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．６３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．１９−５．２６
（ｍ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）
トアゼチジン・塩酸塩（５）２２．７ｍｇの９５％メタ
ノール（水１ｍｌ含有）溶液に、２−（メチルチオ）−
１，３−チアゾリン２６．６ｍｇ及びトリフェニルホス
フィン５．２ｍｇを加えて、６時間加熱還流する。反応
終了後溶媒を減圧下留去して得られる残渣を０．１規定
塩酸に溶解しこの溶液を酢酸エチルで洗浄する。得られ
る水層の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を高速液体
クロマトグラフィーで分離精製することにより、３−メ
ルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン・塩酸塩（６）を無色針状晶として２９．１ｍｇ
（収率：７３．４％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、４．０２−４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．６３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．１９−５．２６
（ｍ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）
【００３２】（ｃ）上記（ｂ）で得られた３−メルカプ
ト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
・塩酸塩（６）７００ｍｇを水、アセトニトリル及びク
ロロホルムの混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベ
ンジル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォ
スフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（７）１６６８ｍｇを加える。この溶液
に、窒素気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミ
ン２．８ｍｌを加えて、同温度にて２時間攪拌する。反
応液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で
洗浄した後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ア
セトン＝１：２）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（８）を１３３９ｍｇ
（収率：９２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）
ト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
・塩酸塩（６）７００ｍｇを水、アセトニトリル及びク
ロロホルムの混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベ
ンジル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォ
スフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（７）１６６８ｍｇを加える。この溶液
に、窒素気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミ
ン２．８ｍｌを加えて、同温度にて２時間攪拌する。反
応液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で
洗浄した後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ア
セトン＝１：２）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（８）を１３３９ｍｇ
（収率：９２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）
【００３３】（ｄ）上記反応（ｃ）で得られた化合物
（８）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液
に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及
び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反
応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸
エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られ
た溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ Ｈ
Ｐ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロ
マトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付
して、目的とする（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（Ａ）を８６１ｍｇ（収率：８７％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
（８）１３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液
に、０．３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及
び亜鉛末１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反
応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸
エチルで洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られ
た溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎ Ｈ
Ｐ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロ
マトグラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付
して、目的とする（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（Ａ）を８６１ｍｇ（収率：８７％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ-1
【００３４】試験例 本発明の製造法によって得られる化合物（Ｉ）の有用性
を、当該化合物を合成中間体として用い製造した上記製
造例化合物（Ａ）の抗菌活性を測定することにより確認
した。 （１）試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。 （２）結果 上記試験の結果を下記表１に示す。
を、当該化合物を合成中間体として用い製造した上記製
造例化合物（Ａ）の抗菌活性を測定することにより確認
した。 （１）試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０6cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。 （２）結果 上記試験の結果を下記表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】上記の結果から、本発明の製造法によって
得られる式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、抗菌活
性の優れたカルバペネム化合物を修飾するための合成中
間体として有用であることが確認された。
得られる式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、抗菌活
性の優れたカルバペネム化合物を修飾するための合成中
間体として有用であることが確認された。
Claims (2)
- 【請求項１】 ２−ハロゲン化メチルアジリジンに塩基
を反応させることを特徴とする、次式（Ｉ）： 【化１】 で示される１−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製
造法。 - 【請求項２】 アリルアミンにハロゲン化剤を反応させ
て２−ハロゲン化メチルアジリジンを得、次いで得られ
た２−ハロゲン化メチルアジリジンに塩基を反応させる
ことを特徴とする、上記１−アザビシクロ［１．１．
０］ブタンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25728295A JP3724854B2 (ja) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25728295A JP3724854B2 (ja) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001209591A Division JP3684339B2 (ja) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | カルバペネム化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0977770A true JPH0977770A (ja) | 1997-03-25 |
| JP3724854B2 JP3724854B2 (ja) | 2005-12-07 |
Family
ID=17304217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25728295A Expired - Lifetime JP3724854B2 (ja) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3724854B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102532117B (zh) * | 2010-12-22 | 2014-05-14 | 深圳万乐药业有限公司 | 1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-3-巯基-n-杂环丁烷盐酸盐的制备方法 |
| EP3316877B1 (en) | 2015-07-02 | 2019-10-30 | Horizon Orphan LLC | Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof |
-
1995
- 1995-09-11 JP JP25728295A patent/JP3724854B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3724854B2 (ja) | 2005-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0294934B1 (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| KR890004124B1 (ko) | β-락탐 화합물의 제조방법 | |
| KR900001170B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 | |
| KR101774812B1 (ko) | 테비페넴 피복실의 제조방법 | |
| KR100337053B1 (ko) | 티올화합물 | |
| JP2021517903A (ja) | ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の調製方法、ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の中間体、およびその調製方法 | |
| NO166132B (no) | Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| JP3724854B2 (ja) | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 | |
| JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| JP4481829B2 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| EP0091576B1 (en) | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| JPWO2004043961A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| JP3209675B2 (ja) | チオール化合物 | |
| JPS6310758A (ja) | 光学活性ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| JP2733256B2 (ja) | ４−メルカプトピラゾリジン誘導体 | |
| US4709064A (en) | β-N-substituted aminothiol ester and process for preparing the same | |
| JP3388874B2 (ja) | β−ラクタム化合物の製造方法 | |
| JP4283913B2 (ja) | ４−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法 | |
| US5191077A (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| JP4358931B2 (ja) | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 | |
| JPH0288578A (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
| JPH05201967A (ja) | ４−置換プロピルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| JPH0616680A (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
| JP4447742B2 (ja) | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050906 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050906 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050920 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080930 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090930 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110930 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120930 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120930 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130930 Year of fee payment: 8 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |