CN102532117B - 1-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-巯基-n-杂环丁烷盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-巯基-N-杂环丁烷盐酸盐的制备方法,该方法反应溶剂单一,只有甲醇,适合工业回收利用;与碱反应时间短,仅需数分钟,减少了双硫化合物杂质的产生,且节约能源;使用IPA/THF混合溶剂进行重结晶,可迅速使产品由油状物转化成固体,提高产品纯度,且便于工业操作;反应收率高,达到80%以上,且产品纯度在98%以上。该方法操作简便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,进一步涉及一种药物中间体的制备方法。
背景技术
替比培南匹伏酯(I)是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体替比培南的酯化前药。本品具有良好的抗菌活性,对于PRSP、流感嗜血杆菌、β-内酰胺酶产生病原体具有很强的抗微生物活性,而且具有良好的吸收动力学稳定性。
其中1-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-巯基-N-杂环丁烷盐酸盐(II)是合成化合物I的重要中间体。
文献Chem.Pharm.Bull.54(10)1408-141l(2006)报道了化合物II的合成方法,其合成路线如下:
该方法以苄胺为原料,经过多步反应制得化合物II,收率偏低。反应过程监控繁琐,同时原材料试剂较贵,为此不适合工业化生产。
J.Antibiot.59(4),241-247(2006)公开了另一种方法,合成路线如下:
该方法以二苯甲胺为原料,经多步反应制得化合物II,各步骤反应收率均较高,试验过程易于监控,利于控制产品质量。原材料来源方便,为此适于工业化生产。其具体制备过程为以化合物a为原料,以异丙醇(IPA)为溶剂,氢氧化钾/甲醇进行碱水解10分钟,再以HCl/甲醇中和成盐,最后以体积比为1∶6的CH3CN/THF进行重结晶。试验表明该方法重结晶时得到的是粘稠油状物,难以析出固体产物,同时产品中含有一定量的双硫化合物杂质,同时乙腈毒性较大,不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供一种替比培南中间体1-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-巯基-N-杂环丁烷盐酸盐的制备方法,该方法反应迅速,易于纯化,操作简便,重结晶产品性状好,纯度高达98%以上,适合工业化生产。
本发明提供的1-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-巯基-N-杂环丁烷盐酸盐的制备方法,反应路线为:
其特征在于,包含如下步骤:
1)化合物a与碱反应制得化合物b,所述碱MOH为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中任意一种的甲醇溶液,反应溶剂为甲醇;
2)在步骤1的反应液中加入HCl的甲醇溶液与化合物b反应形成化合物c;
3)反应液经减压浓缩,以异丙醇/四氢呋喃的混和溶剂进行重结晶得纯化产品c,异丙醇/四氢呋喃的体积比为1∶0.5~3。
进一步优化,步骤1)所述化合物a与碱的摩尔比例为1∶1.0~1.5,优选1∶1.2,反应温度为-10~0℃,反应时间为1~5分钟,优选3分钟;步骤2)所述氯化氢与步骤1)碱的摩尔比例为2~5∶1,优选3∶1;步骤3)中化合物c与重结晶溶剂的质量/体积比为1∶3~5,重结晶溶剂异丙醇/四氢呋喃的体积比优选1∶1;步骤3)重结晶的方式优选低温下搅拌析晶,所述低温为-20~10℃,优选-10~0℃。
由于按照现有技术提供的方法对化合物c重结晶得到的是油状物,发明人对重结晶溶剂的选择进行了考察。采用单一试剂对化合物c粗品进行重结晶,反应条件及结果如下表1所示:
溶剂 | 化合物c:溶剂(g/ml) | 产物性状 |
甲醇 | 1∶1~10 | 不能析出产品 |
乙醇 | 1∶1~10 | 不能析出产品 |
异丙醇 | 1∶1~10 | 不能析出产品 |
乙腈 | 1∶1~10 | 不能析出产品 |
丙酮 | 1∶1~10 | 粘稠油状物 |
乙酸乙酯 | 1∶1~10 | 粘稠油状物 |
可见,常用的单一溶剂并不能用于本品的重结晶,未能得到固体。为此,以混合溶剂进行重结晶,试验结果如下:
由上表可知,在常用的,毒性较小的有机溶剂中,异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂作为重结晶溶剂可以得到性状较好的固体形式的化合物c,且纯度较高。
本发明提供的方法的优点在于:
1)反应溶剂单一,只有甲醇,适合工业回收利用。
2)与碱反应时间短,仅需数分钟,减少了双硫化合物杂质的产生,且节约能源;
3)使用IPA/THF混合溶剂进行重结晶,可迅速使产品由油状物转化成固体,提高产品纯度,且便于工业操作;
4)反应收率高,达到80%以上,且产品纯度在98%以上。
因此,本发明提供的一种替比培南中间体1-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-巯基-N-杂环丁烷盐酸盐的制备方法,反应迅速,易于纯化,操作简便,重结晶产品性状好,纯度高达98%以上,适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
将化合物a50g加入甲醇20ml中溶解,在-10℃下加入2.0mol/L KOH/MeOH溶液140ml,搅拌2分钟后,加入2.0mol/L HCl/MeOH溶液300ml,搅拌15分钟后过滤除去不溶物。滤液减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入IPA/THF(60ml/100ml),5℃下搅拌析出粉末状固体,HPLC检测纯度为99.4%,收率85%,杂质双硫化合物含量0.25%。
实施例2
将化合物a50g加入甲醇20ml中溶解,在0℃下加入2.0mol/L NaOH/MeOH溶液(150ml),搅拌3分钟后,加入2.0mol/L HCl/MeOH溶液400ml,搅拌15分钟后过滤除去不溶物。减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入IPA/THF(100ml/100ml),-5℃下搅拌析出粉末状固体,HPLC检测纯度为99.5%,收率88%,杂质双硫化合物含量0.3%。
实施例3
将化合物a50g加入甲醇20ml中溶解,在-5℃下加入2.0mol/L KOH/MeOH溶液(130ml),搅拌3分钟后,加入2.0mol/L HCl/MeOH溶液500ml,搅拌25分钟后过滤除去不溶物。减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入IPA/THF(80ml/100ml),-10℃搅拌析出粉末状固体,HPLC检测纯度99.1%,收率87%,杂质双硫化合物含量0.2%。
对比实施例
将化合物a52.1g溶于异丙醇24.1ml,在5℃下加入2.0mol/L KOH的甲醇溶液133ml,搅拌10分钟后,加入2.0mol/L HCl/MeOH溶液289ml,搅拌15分钟后过滤除去不溶物。滤液减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入乙腈/THF(48ml/289ml),搅拌后残留物变成粘稠状,加热溶解后冷却静置,析出的是粘稠油状物,无法过滤,HPLC检测纯度95%,杂质双硫化合物含量2.5%。
Claims (8)
1.1-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-巯基-N-杂环丁烷盐酸盐的制备方法,反应路线为:
其特征在于,包含如下步骤:
1)化合物a与碱反应制得化合物b,所述碱MOH为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中任意一种的甲醇溶液,反应溶剂为甲醇,反应温度为-10~0℃,反应时间为1~5分钟;
2)在步骤1的反应液中加入HCl的甲醇溶液与化合物b反应形成化合物c;
3)反应液经减压浓缩,以异丙醇/四氢呋喃的混和溶剂进行重结晶得纯化产品c,异丙醇/四氢呋喃的体积比为1∶0.5~3。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)所述碱MOH为氢氧化钾的甲醇溶液。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)所述化合物a与碱的摩尔比例为1∶1.0~1.5。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述氯化氢与步骤1)碱的摩尔比例为2~5∶1。
5.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,步骤2)所述氯化氢与步骤1)碱的摩尔比例为3∶1。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)所述异丙醇/四氢呋喃的体积比为1∶1。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)中化合物c与重结晶溶剂的质量/体积比为1∶3~5。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)所述重结晶的析晶方式为-20~10℃搅拌析晶。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5783703A (en) * | 1993-07-01 | 1998-07-21 | Lederle (Japan), Ltd. | Sulfur-containing compounds method for their use and prodction |
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---|---|---|---|---|
US5783703A (en) * | 1993-07-01 | 1998-07-21 | Lederle (Japan), Ltd. | Sulfur-containing compounds method for their use and prodction |
JP3724854B2 (ja) * | 1995-09-11 | 2005-12-07 | ワイス株式会社 | 1−アザビシクロ[1.1.0]ブタンの製造法 |
CN1708504A (zh) * | 2002-11-13 | 2005-12-14 | 株式会社钟化 | 经口给药用碳青霉素烯化合物的新的合成中间体及其制造方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Kazuhiko Hayashi,等.SYNTHESIS OF AZETIDINE DERIVATIVES USING 1-AZABICYCLO[1.1.0]BUTANE.《HETEROCYCLES》.2002,第56卷第433-442页. * |
Takeshi ISODA,等.A Practical and Facile Synthesis of Azetidine Derivatives for Oral Carbapenem, L-084.《Chem. Pharm. Bull.》.2006,第54卷(第10期),第1408-1411页. * |
Takeshi Isoda,等.Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem, L-084.《J. Antibiot.》.2006,第59卷(第4期),第241-247页. * |
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