JPH0759552B2 - β−ラクタム化合物の製法 - Google Patents

β−ラクタム化合物の製法

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JPH0759552B2
JPH0759552B2 JP61273085A JP27308586A JPH0759552B2 JP H0759552 B2 JPH0759552 B2 JP H0759552B2 JP 61273085 A JP61273085 A JP 61273085A JP 27308586 A JP27308586 A JP 27308586A JP H0759552 B2 JPH0759552 B2 JP H0759552B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はβ−ラクタム抗生物質、殊にカルバペネム化合
物の合成で有用な中間体の製法に関する。
従来の技術 一般式I: 〔式中R1、R3、R4およびR5は文献公知の意味の範囲を有
し、その例は後で挙げる〕 の化合物およびその塩およびエステルが、抗生物質特性
を有することは公知である。
発明を達成するための手段 本発明は式II: ［式中R2は場合により１個以上のヒドロキシ基、保護さ
れたヒドロキシ基またはハロゲン原子により置換された
（１〜4c）アルキル基であるかまたはアシル基またはそ
の保護された形もしくはアルケニル基であり、R6は （ｉ）−Ｃ（R3）（R4）X; （ii）−Ｃ（R3）（R4）CH2X; （iii）−Ｃ（R3）（R4）COCH2X; （iv）−COOHまたは−COSH; （ｖ）−Ｃ（R3）（ZRa）Ｘ ここでR3およびR4は独立に水素または（１〜4c）アルキ
ルであり、Raは（１〜4c）アルキルまたはフェニルであ
り、Ｘは−COOH、−CHOおよび−CH2OHから選択され、Ｚ
は酸素、硫黄またはセレンであり、基R6の表わすカルボ
キシル、チオカルボキシル、オキソまたはヒドロキシ基
は保護されていてよい）のいずれかを表わし、R7は水
素、アミノ保護基または基−Ｃ（R3）（R4）COOH（R3お
よびR4は上記のものを表わす）またはその保護された形
のものを表わす］で示されるβ−ラクタムの製法におい
て、式III: R2−Ｃ≡Ｃ−Ｍ III （式中R2は上記のものを表わし、Ｍは一価の金属イオン
を表わす）で示される金属アルキンを、式IV: （式中R2、R6およびR7は前記のものを表わす）で示され
るニトロンと、実質的に不活性溶剤中、−70℃から溶剤
の沸点までの温度で反応させることを特徴とする。
式IIIの好適な金属アルキンは銅（Ｉ）アルキンであ
る。他の金属イオンで形成された化合物も本発明の方法
において有用であり、本発明はこのような化合物の使用
にも及ぶことは明らかである。
式IIIの金属アルキンは本発明の方法のために使用され
る条件下にポリマーの形で存在していてよい。式IIIの
化合物はここでは便宜上個々のモノマーとして記載する
が、本発明はこのようなポリマーの使用にも及びことは
明らかである。
式IIIの化合物は、たとえば式V: R2−Ｃ≡CH （Ｖ） のアルキンを溶液中の適当な金属イオンと反応させるこ
とによって製造することができる。この反応のために好
適な溶剤は、極性プロトン性溶剤、たとえばアルコー
ル、たとえばメタノールおよびエタノール、または極性
非プロトン性溶剤、たとえばジメチルスルホキシド（DM
SO）およびジメチルホルムアミド（DMF）を包含する。
溶剤の適当な混合物を使用することもできる。
金属イオンは有利にその溶性錯体、たとえばアンモニア
またはアミンと、たとえばジエタノールアミンまたはピ
リジンとの錯体の形で供給することができる。また、特
定の溶剤、たとえばDMSOおよびDMFは溶剤および錯化剤
の双方として作用しうる。
このようにして、式IIIの金属アルキンを形成するため
の便利な方法は、金属イオンを選択された溶剤に可溶な
塩の形で錯化剤および式Ｖのアルキンと反応させること
である。反応試薬はいかなる順序で溶剤に添加してもよ
い。特定の場合、アルキンを溶剤（これは既に挙げたも
ののいずれかまたは他の相容性溶剤、たとえば水であっ
てもよい）にあらかじめ溶解するのが有用でありうる。
金属イオンが銅（Ｉ）である場合、適当な可溶性塩は、
ハロゲン化物、殊に塩化物である。
反応は通常短時間、たとえば30分ないし２時間で完結
し、有利には室温で行なわれるが、反応を制御するため
に加熱または冷却を使用することもできる。
式IIIの化合物を所望により単離し、慣用の技術によっ
て精製することができるが、しばしば金属アルキンの単
離なしに式IVのニトロンとの反応を行うのが有利であ
る。
式IVのニトロンはたとえば、式（VI）:R6CHOのアルデヒ
ドの、式（VII）:R7NHOHのヒドロキシルアミンとの反応
により製造することができる。
反応試薬は通常浴剤中で一緒に撹拌される。好適な溶剤
はアルコールのような溶性浴剤、たとえばメタノールお
よびエタノールおよび炭化水素のような非極性溶剤、た
とえばトルエンを包含する。
反応は有利に室温で行われるが、反応を制御するために
加熱または冷却を適用することができる。とくに、加熱
の適用は、反応中で脱離した水をたとえば共沸点留によ
って除去することができるので反応を容易にする。この
ようにして反応は溶剤の沸点まで、たとえば０〜100℃
の温度で行なつてよい。反応は通常約15分〜２時間で完
了する。たとえば窒素またはアルゴンの不活性雰囲気を
使用することが所望される。
ニトロンの他の製法は化学文献で公知であり、これらは
所望により同様に使用してよい。
ニトロンを所望により単離しおよび慣用の方法により精
製することができるが、しばしばニトロンの単離なしに
金属アルキンとの反応を行うのが有利である。
式IIIの金属アルキンと式IVのニトロンとの反応は一般
に１〜24時間で終了する。反応を制御するために加熱ま
たは冷却を使用することができ、反応はたとえば−70℃
から溶剤の沸点までの温度、たとえば０〜100℃で行
い、しかし一般に反応は室温で行うのが有利である。反
応は有利に不活性雰囲気、たとえば窒素またはアルゴン
中で行う。
反応のために好適な溶剤は、有利に金属アルキンの製造
に関し、前記で挙げられたものから選択された、極性プ
ロトン性または非プロトン性溶剤を包含する。
こうして本発明方法を実施する有利な方法は、式IVのア
ルデヒドの式VIIのヒドロキシルアミンをメタノールま
たはエタノールのような溶剤中、室温で15分〜２時間、
有利には約30分〜１時間撹拌し、引き続き塩化銅
（Ｉ）、アンモニアまたはジエタノールアミンおよび式
Ｖのアルキンを添加し、これらの試薬は任意の順序で添
加することができ、引き続き有利には室温で１〜24時間
撹拌する工程を包含し、反応は終始窒素またはアルゴン
の雰囲気下で実施され、必要な場合には加熱または冷却
を任意の工程で使用する。
反応を実施するもう１つの方法は、式IVのアルデヒドと
式VIIのヒドロキシルアミンを炭化水素溶剤、たとえば
トルエン中で、15分〜１時間、脱離した水を除去するた
めに溶剤の沸点（たとえばトルエンの場合には約112〜1
14℃）に加熱しながら撹拌し、次いで、補助溶剤および
錯化剤としてDMSOまたはDMF、塩化銅（Ｉ）およびアル
キルを添加し、15分〜１時間撹拌し、反応は終始窒素ま
たはアルゴン雰囲気下に行う。この方法は、たとえば任
意の反応試薬が水に敏感な基、たとえばアセタール基を
含有する場合、殊に有用である。
上記および他の個所における室温または環境温度の記載
は、25℃または約25℃の温度を表わし、正確な温度は反
応の満足な実施のためには決定的でないことは明らかで
ある。
式IIの化合物は通常の方法、たとえば希酸（たとえばHC
l）での処理し、引き続き有機溶剤、たとえば酢酸エチ
ルまたはクロロホルムで抽出することによって単離する
ことができる。通常の方法、たとえば晶出またはクロマ
トグラフイー（たとえば中圧または高圧液体クロマトグ
ラフイー）により精製してよい。
式Ｉ中基R1はたとえば、ヨーロツパ特許第30032号、同
第54917号および同第71908号明細書に記載されているよ
うな種々のものを表わすことができる。式Ｉ中のR1の表
わす有利なものは、場合によりヒドロキシ基またはハロ
ゲン、殊にフツ素原子により置換された（１〜4c）アル
キルである。R1の表わすとくに望ましいものは、１−ヒ
ドロキシエチル基である。
式II、IIIおよびＶ中、R2は式Ｉの最終生成物中で必要
とされる基R7に相当するかまたはこのような基の保護さ
れた形であってもよい。たとえばR1がヒドロキシ基を有
する場合（即ちR1が１−ヒドロキシエチル基である場
合）、ヒドロキシ基はヒドロキシル保護基により保護さ
れていてよい。
R2はまた、１以上の反応により容易にR1に変換しうる基
の意味では基R1の前駆物質である。たとえばR1がヒドロ
キシエチル基である場合、R2はアセタールまたはエテニ
ル基（CH2＝CH−）であってもよい。このような基は公
知方法により１−ヒドロキシエチル基に変換される。
式IIの化合物は、式Ｉのカルバペネムの製造において中
間体として有用であり、その際式IIの化合物中の基R6お
よびR7が１以上の反応によりカルバペネムの二環式構造
を形成する。
このようにして、式Ｉの化合物の構成に導く環化反応の
例はヨーロツパ特許第126587号明細書から引出される図
式Ａで与えられ、式中基R1、R2、R3、R4およびR5は前記
のものであり、R10はカルボキシル保護基である。
図式Ａの各々の工程（ａ）〜（ｆ）はたとえばヨーロツ
パ特許第126587号明細書に記載されたような方法により
行う。
本発明の方法は、環中の窒素原子がアミノ保護基により
保護されているか、および／またはカルボキシル基が保
護されている、図示Ａの式Ａの化合物の前駆物質を製造
することができる。本発明の方法はまた公知方法によ
り、図式Ａの化合物の前記前駆物質に容易に変換できる
化合物、たとえばカルボキシ基がヒドロキシメチル基
（式中ヒドロキシ基は保護されている）またはホルミル
基（式中オキソ基がたとえばそのアセタールとして保護
されている）により置換されている、式Ａに相当する化
合物または式Ａ中基Ｃ（R3）（R4）COOHが基−COOHまた
はその保護された形により置換されているか、または環
中の窒素原子がアミノ保護基により置換されている化合
物を製造すこともできる。このような前駆物質化合物は
公知方法により容易に式Ａの化合物に変換できる（たと
えばヨーロツパ特許第126587号明細書、ヘテロサイクル
ス（Heterocycles）21 29（1984年）およびテトラヒド
ロン レタース（Tetrahedron Letters）26 4739（198
5年）および21 2783（1980年）に記載されているよう
に）。
本発明の方法はまた、環中窒素原子がアミノ保護基によ
り保護されているかおよび／またはカルボキシル基がア
ルボキシル保護基により保護されているかおよび／また
はオキソ基がたとえばそのアセタールとして保護されて
いる、図式Ａの式Ｂの化合物の前駆物質を製造すること
もできる。
カルバペネム化合物を形成するためのアゼチジノンの環
化のために有用な方法の他の例はヨーロツパ特許第1888
16号明細書に挙げられており、本発明の方法はまたその
中で方法中の出発物質として有用なアゼチジノンの製造
のためにも適用できる。たとえばR6が式−Ｃ（R3）
（R4）COOHであり、R7が式−CH2COOHであり、またはR6
およびR7が前記基の保護形であるような化合物が挙げら
れる。
ヨーロツパ特許第180189号および同第192171号明細書は
環外二重結合αを含有する、ある種の二環式β−ラクタ
ム環をβ−ラクタム環に選択還元するための方法を記載
している。本発明の方法はまたはこのような化合物の前
駆物質を製造するために使用される。このような前駆物
質化合物の例は、R6が式−Ｃ（R3）（ZRa）COOH（式中
Ｚは酸素、硫黄またはセレンであつてよく、Raは（１〜
4c）アルキル、たとえばメチルまたはフエニルであつて
よく、COOH部分が保護されているか、COOH部分をヒドロ
キシメチル（ヒドロキシ基は保護されている）または−
CHO（オキソ基はたとえばそのアセタールとして保護さ
れている）により置換されているような基である）であ
る、化合物である。
基R3およびR4（同じかまたは異なつていてよい）は、文
献、たとえばヨーロツパ特許第30032号、同第54917号お
よび同第71908号明細書に挙げられたような基の広い種
類の各々から選択される。R3およびR4の好適なものは水
素または（１〜4c）アルキル基、殊にメチル基である。
R3およびR4が双方も水素であるか、R3がメチルでありお
よびR4が水素である、式Ｉの化合物が抗生物質として殊
に好適である。
式Ｉの好適な化合物は、R1が基CH3CHOHであり、R3がＨ
またはCH3であり、R4がＨであるようなものである。こ
のような化合物は有利に式I a または式I b の一方により表わされる立体化学を有する（式中R5は前
記のものを表わす）。本発明の方法により、必要に引続
く処理および／または異性体の分離後式II a: （式中、式I aの化合物が必要な場合、R6はメチル基R3
に関し所望の立体化学を有する）の化合物を製造するよ
うに操作する。
後述の例で反応試薬および生成物の立体化学は適切な箇
所で示される。＊ 記号で示された中心の場合、相対立体化学のみが意味
される。
R5は文献、たとえばヨーロツパ特許第30032号、同第549
17号および同第71908号明細書から公知の種々の基の１
つであつてよい。R5が基−Ｓ（CH2）2NH2およびその互
変異性体（“チエナマイシン（thienamycin）”）また
は−Ｓ（CH2）2NHCH＝NHおよびその互変異性体（“イミ
ペネム（imipenem）”）である化合物（その化合物R1は
CH3CHOHおよびR3およびR4は水素を表わす）；およびR5
が基−SCH2C（:NH）（Ｎ（CH3）２）およびその互変異
性体である化合物（R1はCH3CHOHであり、R3はメチルお
よびR4は水素である）が殊に好適である。
式VIII: （式中R30は水素原子、１−ヒドロキシエチル基または
ヒドロキシ基が保護基で保護されている１−ヒドロキシ
エチル基であり;R31は水素原子または１〜３の炭素原子
を有するアルキル基であり;R32は水素原子またはアミノ
基の保護基を表わし、R33は水素原子またはカルボキシ
基の保護基を表わし、Ｙは式−Ｎ（R35）（R36）の基
（式中R35およびR36は同じかまたは異なつていてよく、
各々水素原子、１〜５の炭素原子を有するアルキル基、
３〜４の炭素原子を有するアルケニル基、そのアルキル
部分に１〜３の炭素原子を有するアラルキル基、１〜５
の炭素原子を有する置換アルキル基またはピリジル基を
表わすか、R35およびR36は一緒にアルキレン鎖または酸
素原子、硫黄原子または（C1〜C3）アルキル−置換窒素
原子を有するアルキレン鎖を表わす）を表わす）で示さ
れる、ヨーロツパ特許第126587号明細書に記載された化
合物が、隣接窒素原子と一緒に、その環中に二重結合を
有する置換または非置換３−から７−員の環状アミノ
基、式IX: （式中R37は水素原子または１〜３の炭素原子を有する
アルキル基、保護されたまたは保護されていないヒドロ
キシル基、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ基、非
置換または（C1〜C3）アルキル−置換ヒドラジノ基また
は式−NHOR38の基（式中R38は水素原子、ヒドロキシル
基の保護基または１〜３の炭素原子を有するアルキル基
である）を表わす）の置換または非置換グアニジル基お
よびその薬学的に認容性の塩を形成するために好適であ
る。
基R5の同一性は本発明の方法で何の役割も果たさず、基
R5が同一であつても方法は同様に式Ｉの各々の化合物の
製造での使用のための中間体の製造で適用される。
保護基に関しおよび官能基の保護は、問題の官能基が、
所望の官能基を提供するために容易に除去可能な基を有
することを表わす。保護基およびその除去方法の例は文
献に表わされている。
本発明で記載された化合物中の各々の位置に存在する保
護基に関しては、これは一般に文献に記載されている
か、問題の基の保護のために好適であると当業者に公知
の基の各々から選択されたようなものであつてよく、お
よび慣用の方法により導入されてよい。
保護基は文献に記載されているか、問題の保護基の除去
のために好適であると当業者に公知の、慣用の方法によ
り除去し、分子中のどこでも基の最低妨害で保護基の除
去を生じるような方法が選択される。
保護基の固有の例は、次のようなものが有利であり、そ
の中で“低級”は適用される基が１〜４の炭素原子を有
することを表わす。保護基の除去のための方法の固有の
例が以下に挙げられ、これらは同様に尽きるものではな
い。明細書に記載された保護基の使用および脱保護の方
法はもちろん、本発明の範囲内である。
カルボキシル保護基の例は直鎖または分枝鎖（１〜12
c）アルキル基（たとえばメチル、エチルイソプロピ
ル、ｔ−ブチル）；ハロ低級アルキル基（たとえば２−
ヨードエチル、2,2,2−トリクロロエチル）；低級アル
コキシ低級アルキル基（たとえばメトキシメチル、エト
キシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシル
オキシ低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキ
シ低級アルキル（たとえば１−メトキシカルボニルオキ
シエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；ア
リール低級アルキル基（たとえばｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズ
ヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シ
リル基（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジ
メチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アル
キル基（たとえばトリメチルシリルエチル）；および
（２〜6c）アルケニル基（たとえばビニルエチル）。
カルボキシル保護基の除去のための既に好適な方法は、
たとえば酸−、塩基−または酵素−触媒活性された加水
分解を包含する。
ヒドロキシル保護基の例は、低級アルコキシカルボニル
基（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）；ハロ低級アル
コキシルボニル基（たとえば２−ヨードエトキシカルボ
ニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）；アリ
ール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンゾイル
オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキルシリ
ル（たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル）およびアリール低級アルキル（たとえばベンジ
ル）基を包含する。
オキソ基は有利に非環式または環式であつてよい、その
アセタールの形で保護されている。
アミノ保護基の例はアラルキル基（たとえばベンジルお
よび置換ベンジル、たとえばｐ−メトキシベンジルおよ
び2,4−ジメトキシベンジルおよびトリフエニルメチ
ル）；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；
アシル（たとえばアルコキシカルボニルおよびアルアル
コキシカルボニルたとえばｔ−ブトキシカルボニルおよ
びベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル
（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチル
シリル）；アルキリデン（たとえばメチリデン）；ベン
ジリデンおよび置換ベンジリデン基；およびフタルイミ
ド基を包含する。
次例につき本発明を詳述するが、これに限定されるもの
ではない。
NMRは核（陽子）磁気共鳴分光分析を意味し、スペクト
ルは内標準としてテトラメチルシランに対しppmでデル
タで評価される（デルタ＝ｏ）（ｓ＝一重線、ｄ＝二重
線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、br＝広
幅）。スペクトルは別記しないかぎり200MHzの電界強さ
で測定される。Ｊ＝Hzでの結合定数。
質量スペクトルデータは高速原子衝撃（FAB）、化学的
イオン化（CI）または電子衝撃（EI）により得られた。
質量値はダルトンで表わされる。
Mplcおよびhplcは各々中圧および高圧液体クロマトグラ
フイーを表わす。Tlcは薄層クロマトグラフイーを表わ
す。
次例が本発明の方法を詳述する。
実施例 例 １ １−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン エタノール（80ml）中Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン
（3.1g）の溶液に、アルゴン下に、３−ベンジルオキシ
プロパノール（4.45g）を添加した。澄明溶液を室温で3
0分間撹拌し、その後水（c45％、5ml）中のブチン−３
−オールの溶液を添加し、引続き塩化銅（Ｉ）（3.5g）
および濃水性アンモニア（20ml）を添加した。室温で２
時間撹拌後塩化水素酸（2M、200ml）に添加し、その後
酢酸エチル（２×300ml）で抽出した。有機抽出物を結
合し、塩化水素酸（2M、100ml）およびその後飽和水性
塩化ナトリウム（２×100ml）で抽出した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾凅した。残渣をシリ
カ上、酢酸エチル100％に線状に変化する酢酸エチル／
ヘキサン1:4の勾配液を用いてmplcにより精製した。好
適な画分を蒸発乾凅して、表記化合物のシスおよびトラ
ンス異性体の混合物3.7g（44％）を澄明な油状物として
得た。
上述のように単離されたシス異性体の試料は400MHzでCD
Cl3中次のnmrを有した： 1.45（d,3H）;1.8（m,1H）;2.1（m,1H）;3.2（q,J＝5.5
および11.0,1H）;3.3（m,1H）;3.55（m,1H）;3.6（m,1
H）;4.1（ｍ＋d,2H）;4.45（s,2H）;4.55（d,1H）;7.25
（m,10H）;M＋Ｈ（FAB）＝340. 例 ２ １−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシ−１−メチル
エチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−
２−オン ３−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノール（3.
60g）およびＮ−ベンジルヒドロキシルアミン（2.50g）
をエタノール50mlと一緒にアルゴン下に室温で45分間撹
拌した。生じる澄明液液に連続して、アルゴン下に静か
に撹拌しながら、ブチン−３−オールの約45％溶液5m
l、塩化銅（Ｉ）3.0gおよび濃水性アンモニア16mlを添
加した。
青味を帯びた緑色の澄明反応混合物をアルゴン下に室温
で３時間撹拌し、その後2N塩化水素酸200ml中で急冷
し、酢酸エチル２×300mlで抽出し、有機抽出物を結合
し、2N塩化水素酸（50ml）、水（200ml）および飽和食
塩水（100ml）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを通す
濾過および真空中での蒸発が黄色の油状物8.43gを残留
した。
残油状物をシリカ上ヘキサン／酢酸エチルの1:1混合物
を用いる、mplcにより精製してほぼ無色の油状物として
表記化合物5.16gを生じた（73％）。シリカ上、溶離剤
としてヘキサン／酢酸エチル（1:1）を用いるTIcがRfの
0.12および0.15のほぼ同じ比で２つの点を示し、これは
各々Ｃ3,4トランスおよびシス異性体である。
上記のように単離されたシス異性体の試料はCDCl3で次
のnmrを有した： 0.98（d,3H）;1.45（d,3H）;1.70（broad s,1H）;2.45
（m,1H）;3.18（q,J＝5.5および10.5,2H）;3.40（q,1
H）;3.46（q,1H）;4.03（d,1H）;4.17（六重線,1H）;4.
46（s,2M）;4.82（d,1H）;7.38（m,10H）;M＋Ｈ（CI）
＝354. 例 ３ ３−アセチル−１−ベンジル−４−（２−ベンジルオキ
シ−１−メチルエチル）トランスアゼチジン−２−オン ３−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノール（1.
80g）およびＮ−ベンジルヒドロキシルアミン（1.35g）
を一緒にエタノール40ml中アルゴン下に室温で１時間撹
拌した。生じる澄明溶液に塩化銅（Ｉ）1.40gおよび50
％水性ジエタノールアミン4mlを添加した。５分後（ア
ルゴン下に）、ブチン−２−オン0.80g（0.92ml）をア
ルゴン下に撹拌しながら約20分間にわたつてエタノール
5mlに滴加した。さらに２時間後反応混合物を2N塩化水
素酸100mlに注ぎ、酢酸エチル（２×150ml）で抽出し
た。有機抽出物を連続して、2N塩化水素酸、水および飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して濾過し
た。真空での蒸発が黄色の油状物2.95gを与えた。酢酸
エチル／ヘキサンを用いるmplcによる精製がほぼ無色の
油状物として表記化合物2.07gを与えた（58％）。物質
はtlc.によりただ１つの点であつた、シリカ；酢酸エチ
ル／ヘキサン1:1、Rf0.50。
N.m.r.CDCl3中0.90（t,3H）;2.04（m,1H）;2.20（d,3H,
シス／トランス異性体Ｃ4,5で）;3.23（q,1H）;3.33
（m,1H）;3.89（q,J＝2.5および6.5,part 1H,1異性
体）;4.05（m,1.5H）;4.15（d,part 1H,1異性体）;4.18
（m.1H）;4.37（分解されていないd,1H）;4.64（q,1
H）;7.25（m,10H）;M＋Ｈ（CI）＝352. 例 ４ １−ベンジル−３−アセチル−４−〔（３−メトキシカ
ルボニル）−2,2−（エチレンジオキシ）プロピル〕−
トランス−アゼチジン−２−オン メチル3,3−（エチレンジオキシ）−４−ホルミルブチ
レート（2.1g）およびベンジルヒドロキシアミン（1.2
g）の混合物を80℃でトルエン（30ml）中30分間加熱
し、その後減圧下に蒸発した。残渣をトルエン（30ml）
に溶解し、ジメチルスルホキシド（8ml）を加えた。撹
拌混合物にアルゴン下に、塩化銅（Ｉ）（1.2g）を加え
およびその後ブチン−３−オン（0.4g）を10分間にわた
つて滴加した。混合物を20分間撹拌し、その後飽和塩化
アンモニウム水溶液（30ml）を添加した。濃水性水酸化
アンモニウムを、全ての固形物が溶解するまで添加し、
その後溶液をジエチルエーテル（２×35ml）で抽出し
た。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾凅した。残渣をシリカ
ゲル上、（3:1）に上昇する、酢酸エチル／ヘキサン
（1:4）の勾配液を用いるmplcにより製造した。好適な
画分を蒸発乾凅し、表記化合物（0.5g）を黄色の油状物
として得た。
上記クロマトグラフイーにより単離した試料はCDCl3中
次のnmrを有した： 2.3（s,3H）;2.55（s,2H）;3.65（s,3H）;3.65−4.15
（c,8H）;4.2（d,1H）;4.55（d,1H）;7.3（c,5H）・Ｍ
＋Ｈ（CI）＝340. 例４の生成物はたとえばジャーナル オブ オルガニツ
ク ケミストリー（J.Org.Chem.）47、2328（1982
年）；ケミカル コミユニケーシヨンズ（Chem.Commu
n.）、104（1982年）に記載されているような公知方法
により、Ｎ−脱保護および環化して式（Ｉ）のカルバペ
ネムを生じた。
例 ５ １−ベンジル−４−（2,2−ジエトキシエチル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−アゼテジン−２−オン エタノール（30ml）中のＮ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン（1.0g）の撹拌溶液にアルゴン下に3,3−ジエトキシ
プロピオンアルデヒド（1.0g）を添加した。溶液を室温
で１時間撹拌しその後水（45％、2.0ml）中のブチン−
３−オールの溶液、引続き塩化銅（Ｉ）（1.0g）および
濃水性アンモニア（8ml）を添加した。室温で18時間撹
拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（50m
l）に添加し、その後酢酸エチル（２×50ml）で抽出し
た。有機抽出物を結合し、飽和水性塩化アンモニウム
（50ml）およびその後飽和水性塩化ナトリウム（２×50
ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾凅した。残渣をシリカ上酢酸エチル／ヘキサ
ン1:1を用いるクロマトグラフイーにより精製した。好
適な画分を蒸発乾凅して表記化合物500mg（22％）を得
た。
試料はジユテロクロロホルム中次のNmrを有した： 1.15（m,6H）;1.3（d,3H）;1.72（m,1H）;2.02（m,1
H）;2.74（s,1H）;2.95（m,1H）;3.50（m,5H）;4.08
（m,1H）;4.15（d,1H）;4.61（d,1H）;4.51（m,1H）;7.
28（m,5H）.M＋Ｈ（CI）＝322. 例 ６ ３−アセチル−１−ベンジル−４−（2,2−ジエトキシ
エチル）−トランスアゼチジン−２−オン エタノール（70ml）中のＮ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン（2.30g）の溶液に、アルゴン下に3,3−ジエトキシプ
ロピオンアルデヒドを加えた。溶液を室温で１時間撹拌
し、その後ジエタノールアミン（5.0ml）の50％水溶
液、引続き塩化銅（Ｉ）を添加した。混合物を氷溶中冷
却し、その後ブチン−３−オン（1.70g）を滴加した。
室温で18時間撹拌した後、混合物を飽和水性塩化アンモ
ニウム（100ml）に添加し、その後酢酸エチル（３×100
ml）で抽出した。有機抽出物を結合し、飽和水性塩化ア
ンモニウム（100ml）およびその後飽和水性塩化ナトリ
ウム（２×100ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発乾凅した。残渣をシリカ上、線状
に酢酸エチル／ヘキサン3:1に変わる酢酸エチル／ヘキ
サン1:3の勾配液を用いるクロマトグラフイーにより精
製した。好適な画分を蒸発乾凅し、黄色の油状物として
表記化合物1.15g（24％）を生じた。
試料はジユテロクロロホルム中次のNmrを有した： 1.1（m,6H）;1.72（m,1H）;1.97（m,1H）;2.28（s,3
H）;3.45（m,4H）;4.00（m,1H）;4.05（d,1H）;4.20
（d,1H）;4.58（d,1H）;4.40（m,1H）;7.30（m,5H）.M
＋Ｈ（CI）＝320. 例 ７ ３−アセチル−１−ベンジル−４−（２−メトキシカル
ボニルエチル）アゼチジン−２−オン エタノール（100ml）中のＮ−ベンジルヒドロキシルア
ミン（3.0g）の撹拌溶液にアルゴン下に３−メトキシカ
ルボニルプロピオンアルデヒド（2.32g）を加えた。溶
液を室温で１時間撹拌し、その後ジエタノールアミンの
50％水溶液（5ml）、引続き塩化銅（Ｉ）を添加した。
混合物を氷浴中で冷却し、その後ブチン−３−オン（2.
15g）を滴加した。室温で18時間撹拌後、濃アンモニア
（10ml、S.G.0.880）を含有する飽和塩化アンモニウム
溶液（150ml）に添加し、その後ジエチルエーテル（３
×100ml）で抽出した。有機抽出物を結合し、飽和塩化
アンモニウム溶液（100ml）、その後飽和塩化ナトリウ
ム溶液（２×100ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発乾凅した。残渣をシリカゲル
上、線状に酢酸エチル／ヘキサン2:1に変化する酢酸エ
チル／ヘキサン1:4の勾配液を用いるシリカ上のクロマ
トグラフイーにより精製した。好適な画分を蒸発乾凅し
てオレンジ色の油状物として表記化合物1.50g（26％）
を生じた。
試料はジユテロクロロホルム中次のNmrを有した。
1.75（m,2H）;2.24（m,2H）;2.3（s,3H）;3.65（s,3
H）;3.89（m,2H）;4.18（d,1H）;4.6（d,1H）;7.3（m,5
H）.M＋Ｈ（EI）＝290. 例 ８ １−ｐ−メトキシベンジル−３−アセチル−４−（2,2
−ジエトキシ−1R＊−メチル−チオ−1R＊−メチルエチ
ル）−トランスアゼテジン−２−オン Ｎ−４−メトキシベンジルヒドロキシルアミン（7.90
g、0.05モル）および3,3−ジエトキシ−２−メチル−２
−メチルチオプロピオンアルデヒド（12.0g、0.058モ
ル）を250ml三頚フラスコ中のトルエン80ml（4Aモレキ
ユラーシーブ上予備乾燥）に溶解し、フラスコを150℃
に予熱された油浴中に浸漬した。反応の５分後留出物10
mlを、および20分後さらに10mlを除去しながら、デイー
ン（Dean）およびスターク（Stark）トラツプ下に30分
間還流した。フラスコをその後油浴から除去し、アルゴ
ン下に氷浴中冷却した。
生じるニトロンの青色を帯びた麦わら色の溶液に、連続
的にDMSO10ml、塩化銅（Ｉ）5.5g、引続き95％ブテノン
を５〜15℃で（最高）（4.0ml、50mモル）0.2ml配分中3
0分間にわたつて添加した。室温で２時間撹拌した後、
反応混合物を濃アンモニア溶液（S.G.0.880）、飽和NH4
Cl溶液25ml、水300mlおよびエーテル200mlの混合物に注
ぎ、10分間撹拌した。
有機層を分離し、水層をエーテル（２×100ml）で再抽
出した。有機物を連続的に水、希NH4OH、0.1NHCl（2
X）、水および食塩水で洗浄した。残渣を無水硫酸ナト
リウムを介して濾過し、蒸発乾凅して茶色の油状物15.8
4gを生じた。酸洗浄液の逆抽出によりさらに生成物を84
0mgが生じた。
シリカゲル上、1:1に上昇する酢酸エチル／ヘキサンを
用いるmplcによる生成が青味を帯びた黄色の油状物（47
％）として表記化合物9.71gを生じた。さらに物質1.26g
を純度80〜90％の後の画分から得た。上述の方法により
単離した試料はCDCl3中次のNmrを有した： 1.09/1.22（t,3H/t,3H）:1.19（s,3H）;1.94（s,3H）
（2.04でサテライト,s,1/11.5,3H）;2.28（s,3H）;3.27
（六重線,1H）;3.18（六重線,3H）;3.80（s,3H）;4.22
（d,J＝2.5,1H）;4.30（s,1H）;4.33（d,J＝4.5,1H）;
4.43（d,J＝2.5,1H）;4.81（d,J＝4.5,1H）;6.87（d,2
H）;7.20（d,2H）ppm. このスペクトルは、生成物が11.5:1の割合でＣ−3,1′
の位置でIR＊およびIS＊の混合物であることを示した。
物質はt.l.c.で単一スポツトであつた、シリカ；酢酸エ
チル／ヘキサン1:1、Rf0.50、Ｍ＋Ｅ（CI）＝410。
例８で出発物質として使用される3,3−ジエトキシ−２
−メチル−２−メチルチオプロピオン−アルデヒドは次
のように製造する： ジメチルジスルフイド23.6g（0.25モル）をCH2Cl2 100m
l中−20℃でアルゴン下に撹拌した。スルフリルクロリ
ド（36g、0.26モル）を最高−15℃で10分間、その後−1
5℃で２時間添加した。このようにして得られたメチル
スルフエニルクロリドの深いオレンジ色の溶液に−15〜
−20℃で15分間にわたつてCH2Cl2 50ml中の３−エトキ
シメトクロライン57.0g（0.50モル）を添加した。
反応混合物を−15℃でさらに１時間および０℃で１時間
撹拌した。０℃で良好に撹拌しながらエタノール200ml
中のNa 1.6モルの溶液を０℃で20分間にわたつて添加
し、密な白色の反応混合物を室温に１時間撹拌した。
濾過後、固形重炭酸ナトリウム30gを添加し、混合物を
最高30℃で真空中蒸発した。残渣を水500mlおよびエー
テル200mlに分配し、有機相を水（2X）および飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを介した濾過および
真空中での蒸発が黄色の油状物98.8gを生じた。真空中
での粗生成物の蒸留が回収された出発物質および不純物
21gプラスほぼ無色の油状物として3,3−ジエトキシ−２
−メチル−２−メチルチオプロピオンアルデヒド649g
（63％）を生じた。試料はCDCl3中次のnmrを示した； 1.20−1.40（br,m,9H）:1.88（s,3H）;3.72（m,4H）;4.
60（s,1H）;9.26（4,1H）ppm.M＋Ｈ（CI）＝207および
Ｍ＋NH4−H2O＝206. 例 ９ １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−アセチル−４
−〔（1R＊−メチルチオ−1R＊−メチル−2,2−ジエト
キシ）エチル〕−トランス−アゼチジン−２−オン トルエン（100ml）中のＮ−ヒドロキシ−ｔ−ブチルグ
リシン（10g）に１−チオメチル−１−メチル−2,2−ジ
エトキシプロパノール（15.2g）を添加した。混合物を
水分離装置下に、水の放出が終了するまで還流した。冷
却された混合物にジメチルスルホキシド（30ml）を添加
し、および混合物を約５℃に冷却した。塩化銅（Ｉ）
（7.95g）を添加した。アルゴン下に混合物にブチン−
３−オンを滴加した。混合物の添加後、室温で１時間撹
拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（150ml）を
加えた。濃水性水酸化アンモニウムをまた全ての固形物
が溶解するまで添加し、その後溶液をジエチルエーテル
（150ml）で抽出した。
有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾凅した。残渣をシリカゲル
上、ヘキサン〜30％酢酸エチル／ヘキサン（v/v）の勾
配液を用いるシリカゲル上クロマトグラフイーにより精
製して表記化合物10.2gを油状物として生じた。
上述のクロマトグラフイーにより単離した試料はジユテ
ロクロロホルム中次のNmrを有した。1.2（m,6H）;1.45
（s,9H）;2.15（s,3H）;2.23（s,3H）;3.4−3.8（m,4
H）;3.97（d,1H）;4.2（d,1H）;4.28（d,1H）;4.35（s,
1H）;4.55（d,1H）． 例10 １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−アセチル−４
−〔（1R＊−メチルスルフイニル−1R＊（メチル−2,2
−ジエトキシ）エチル〕−トランス−アゼチジン−２−
オン エタノール（10ml）中の１−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−３−アセチル−４−〔１−メチルチオ−１−メチ
ル−2,2−ジエトキシ）エチル〕−トランス−アゼチジ
ン−２−オン（0.8g）に水（8ml）中の過ヨウ素酸ナト
リウム（0.47g）を０℃で添加した。生じる混合物を室
温で18時間撹拌し、水（20ml）を添加し、混合物をジク
ロルメタン（25ml）で抽出した。有機抽出物を蒸発乾凅
し、シリカゲル上20％エタノール／酢酸エチル（v/v）
に変化する酢酸エチルの勾配液を用いるクロマトグラフ
イーにより精製した。好適な化合物を蒸発乾凅し表記化
合物0.7gを生じた。
上述のクロマトグラフイーにより単離した試料はジユテ
ロクロロホルム中次のNmrを有した。
1.25（m,9H）;1.48（s,9H）;2.31（s,3H）;2.45（s,3
H）;3.4−3.8（m,4H）;3.85（d,1H）;4.32（d,1H）;4.3
8（s,1H）;4.65（d,1H）;4.92（d,1H）.M＋Ｈ（EI）＝4
19. 上記反応生成物（0.5g）をキシレン（10ml）中約130℃
で１時間加熱し、蒸発乾凅し、シリカゲル上酢酸エチル
に変化する10％酢酸エチル／ヘキサン勾配液を用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフイーにより精製した。好適
な画分を蒸発乾凅し、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−３−アセチル−４−〔１−（1,1−ジエトキシメチ
ル）エテニル〕トランス−アゼチジン−２−オン（0.15
g）および１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−ア
セチル−４−（１−ホルミルエテニル）トランス−アゼ
チジン−２−オン（0.075g）を生じた。
上記クロマトグラフイーにより単離したアセタールの試
料はジユテロクロホルムで次のNmrを有した。
1.2（m,6H）;1.4（s,9H）;2.32（s,3H）;3.4−3.7（m,4
H）;3.5（d,1H）;4.08（d,1H）;4.2（d,1H）;4.65（d,1
H）;4.7（s,1H）;5.2（s,1H）;5.4（s,1H）． 上記クロマトグラフイーにより単離されたアルデヒドの
試料はジユテロクロロホルムで次のNmrを有した。
1.4（s,9H）;2.36（s,3H）;3.5（d,1H）;4.12（d,1H）;
4.18（d,1H）;5.0（d,1H）;6.3（s,1H）;6.52（s,1H）;
9.65（s,1H）． 上記のように得られたアセタールの穏和な酸での処理
は、記載された相当するアルデヒドへの完全な変換に導
く。
上記オレフイン性生成物はたとえばヨーロツパ特許第01
80189号明細書に記載されているような公知方法により
触媒還元されおよびそのために場合により１−（β）−
メチル置換基（式I aの）を有する式（Ｉ）のカルバペ
ネムに環化する。
次例で本発明の方法により製造された式IIの化合物を式
Ｉのカルバペネムに変換する方法を詳述する。
例 Ａ （ａ） ３−アセチル−１−ベンジル−４−（２−ベン
ジルオキシエチル）トランス−アゼチジン−２−オン アセトン（30ml）中の１−ベンジル−４−（２−ベンジ
ルオキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）アゼ
チジン−２−オン（例１の方法により製造）（2.7g）に
室温でクロム酸5ml（硫酸（2.3ml）中三酸化クロミウム
（2.7g）から製造、水で10mlに希釈）を滴加した。生じ
るクロミウム塩を溶解するのに十分な水を添加し、混合
物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（30ml）で抽
出した。有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾凅した。残渣
をシリカ上、60％酢酸エチル／ヘキサンに増大する10％
酢酸エチル／ヘキサンの勾配液を用いてmplcにより精製
した。蒸発乾凅され好適な画分は無色の油状物として表
記化合物1.8g（67％）を生じた。
Nmr（CDCl3中）1.7（m,1H）;1.9（m,1H）;2.2（s,3H）;
3.4（m,2H）;4.0（m,2H）;4.2（d,1H）;4.35（s,2H）;
4.55（d,1H）;7.25（m,10H）;M＋Ｈ＝337EI. （ｂ） １−ベンジル−４−（2R＊−ベンジルオキシエ
チル）−3S＊−（1R＊−ヒドロキシエチル）−トランス
−アゼチジン−２−オン ジエチルエーテル（100ml）中の上述の生成物（ａ）
（1.7g）にアルゴン下に粉末化されたヨウ化カリウム
（1.2g）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その
後テトラヒドロフラン（13.5ml）中のカリウムtri−sec
−ホウ水素化ブチル（１モル）の溶液を滴加した。生じ
る混合物を２時間撹拌した。2M塩化水素酸（50ml）を徐
々に添加し、有機層を除去し、水性層をジエチルエーテ
ル（100ml）で抽出した。有機層を結合し、飽和水性塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発乾凅した。残渣をシリカ上、100％酢酸エチルに増
大する30％酢酸エチル／ヘキサンの勾配液を用いるmplc
により精製した。蒸発乾凅された好適な画分が澄明な油
状物（1.5g、88％）として表記化合物を生じた。
nmr（CDCl3中）1.28（d,3H）;1.7（m,1H）;1.95（m,1
H）;2.93（q,J＝2.0および6.5,1H）;3.5（t,2H）;3.6
（dq,1H）;4.05（m,1H）;4.15（d,1H）;4.4（s,2H）;4.
6（d,1H）;7.25（m,10H）;M＋Ｈ（FAB）＝340. （ｃ） １−ベンジル−4R＊−（２−ベンジルオキシエ
チル）−3S＊−（1R＊−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）トランス−アゼチジン−２−オン ジメチルホルムアミド（5ml）中の上記生成物（ｂ）
（1.1g）に室温で、イミダゾール（0.65g）およびｔ−
ブチルクロジメチルシラン（0.96g）を添加した。混合
物をアルゴン下に４時間撹拌した。水（20ml）を添加
し、混合物をジエチルエーテル（２×20ml）で抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾凅
した。残渣を25％酢酸エチル／ヘキサンに増大する10％
エチル／ヘキサンの勾配液を用いるシリカ上のmplcによ
り精製した。蒸発乾凅された好適が画分が無色の油状物
として表記化合物を生じた（1.05g、72％）。
CDCl3中のnmr0.05（s,3H）;0.08（s,3H）;0.9（s,9H）;
1.2（d,3H）;1.8（m,1H）;2.0（m,1H）;2.87（q,J＝2.0
および5.0,1H）;3.42（t,2H）;3.73（hep,1H）;4.2（m,
1H）;4.25（d,1H）;4.4（s,2H）;4.5（d,1H）;7.7（m,1
0H）;M＋Ｈ（FAB）＝454. （ｄ） 3S＊−（1R＊−ｔ−ブチルジメチルシリオキシ
エチル）−4R＊−（２−ヒドロキシエチル）トランス−
アゼチジン−２−オン ジエチルエーテル（5ml）および液状アンモニア（40m
l）の混合物中の上記生成物（ｃ）にナトリウム（0.5
g）を少量宛、青色の着色が持続するまで添加した。塩
化アンモニウム（1.5g）を分けて添加し、アンモニアを
蒸発させた。残渣に水（10ml）を添加し、生じる混合物
をクロロホルム（２×25ml）で抽出した。有機抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾凅した。残渣をシリ
カ上70％酢酸エチル／ヘキサンに増大する25％酢酸エチ
ル／ヘキサンの勾配液を用いるmplcにより精製した。蒸
発乾凅された好適な画分が表記化合物（0.75g）を無色
の油状物として50％で生じた。
nmr（CDCl3中）0.1（d,3H）;0.85（s,9H）;1.38（d,3
H）;1.85（q,2H）;2.9（dq,1H）;3.65（hex,1H）;3.75
（m,2H）;4.15（m,1H）;6.1（br.S,1H）;M＋Ｈ（CI）＝
274. （ｅ） 3S＊−（1R＊−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−4S＊−（１−カルボキシ−メチル）トラン
ス−アゼチジン−２−オン ピリジン（6ml）中の上記生成物（ｄ）（0.6g）にピリ
ジン中の三酸化クロミウムの溶液（氷浴温度でピリジン
（12ml）に添加された水（1ml）中の三酸化クロミウム
（1.3g）から）を添加した。生じる混合物を室温で24時
間撹拌した。水（20ml）をその後添加し、混合物を十分
な水性亜硫酸水素ナトリウムで処理して、過剰なクロム
酸塩を除去した。混合物をその後低容量に蒸発し、希塩
化水素酸でpHを３に調節した。混合物を酢酸エチル（３
×30ml）で抽出し、抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで
洗浄し、乾燥および蒸発乾凅した。残渣をジクロルメタ
ン（30ml）に溶解し、水性炭酸カリウム（15ml）で抽出
した。水層をジクロルメタンで洗浄し、希塩化水素酸で
pH3に酸性化し、ジクロルメタン（２×10ml）で抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾
凅して白色固形物として表記化合物を生じた（0.04g、
７％）。
DMSOd6中のnmr0.04（s,3H）;0.05（s,3H）;0.85（s,9
H）;1.13（d,3H）;2.80（q,1H）;3.75（m,1H）;4.1（m,
1H）． たとえばヘテロサイクルス（Heterocycles）21、29（19
84年）に記載されているように公知方法により、生成物
（ｅ）を環化して式Ｉのカルバペネムを生じる。
例 Ｂ （ａ） ３−アセチル−１−ベンジル−４−（２−ベン
ジルオキシ−１−メチルエチル）−トランス−アゼチジ
ン−２−オン 例２で製造したような１−ベンジル−４−（２−ベンジ
ルオキシ−１−メチルエチル）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）アゼチジン−２−オン（シス／トランス異性体
混合物）（7.10g）を氷浴中で冷却されたアセトン60ml
中で撹拌した。三酸化クロミウム2.67gの溶液12ml（濃
硫酸2.3mlおよび水10ml中）を15〜20℃の反応温度を維
持するような割合で滴加した。１時間撹拌した後混合物
を水200mlで希釈し、酢酸エチル（２×200ml）で抽出し
た。有機抽出物を水、引続き飽和食塩水で洗浄し、その
後無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空中で蒸発し
て黄色の油状物5.04gを生じた。残渣をシリカ上、酢酸
エチル／ヘキサン（1:1）を用いるmplcにより精製し、
青味を帯びた黄色の油状物4.05gを生じ、nmrスペクトル
は例３で製造した化合物に同一である。
（ｂ） １−ベンジル−4R＊−（２−ベンジルオキシ−
1RS−メチルエチル）−3S＊−（1R＊−ヒドロキシエチ
ル）−トランス−アゼチジン−２−オン ３−アセチル−１−ベンジル−４−（２−ベンジルオキ
シ−１−メチル−エチル）−トランス−アゼチジン−２
−オン（例３の方法によるか、上記（ａ）の方法により
製造）（3.85g）をジエチルエーテル200ml中アルゴン下
に粉末状ヨウ化カリウム（2.50g）と１時間撹拌した。
テトラヒドロフラン（25ml）中のカリウムtri−sec−ホ
ウ水素化ブチル（1M）の溶液をスポイトを介して約５分
間にわたつて添加した。生じる混合物を1.5時間撹拌
し、2N塩化水素酸50ml、引続き慎重にジエチルエーテル
100mlを添加した。有機層を分離し、水（100ml）および
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを介する濾
過および真空中での蒸発が、黄色の油状物9.30gを生じ
た。
シリカ上酢酸エチル／ヘキサン（1:1）を用いるmplcに
よる精製が、ほぼ無色の油状物2.94g（76％）を生じ
た。Hplc分析は所望の1R＊−ヒドロキシエチル立体異性
体92％および1S＊異性体7.2％を示した。
nmr（CDCl3中）0.92（q,3H,10％サテライト）;1.28（q,
3H）;2,06（m,1H）;2.34（br s,1H）;2.98/3.04（q/q,
J＝3.0および6.5各々,1H）;3.35（m,2H）;3.50（q,J＝
6.0および3.0,part 1H）;3.64（q,J＝4.0および3.0,pa
rt1H）;4.03（m,2H）;4.42（s,2H,10％サテライト）;4.
71（t,1H）;7.28（m,10H）． （ｃ） １−ベンジル−4R＊−（２−ベンジルオキシ−
1RS−メチルエチル）−3S＊−（1R＊−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−トランス−アゼチジン−２
−オン 上記（ｂ）の生成物（2.13g）を篩過乾燥されたジメチ
ルホルムアミド20ml中、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド1.20gおよびイミダゾール1.10gと室温で48時間撹拌
した。反応混合物を水300mlおよびエーテル200mlに分配
した。有機相を水（２×300ml）、その後飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して濾過し、真空中で
蒸発してほぼ無色の油状物2.60gを生じた。
残渣を酢酸エチル／ヘキサン（1:3）を用いるmplcによ
り精製し、ほぼ無色の油状物2.55g（90％）を生じたHpl
c分析は生成物の約90％としてＣ4,5シス／トランス対と
して大多数の異性体およびまたＣ4,5シス／トランス対
として10％の少数の異性体を示した。Nmr分析は大多数
の３−（Ｒ＊−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）異性体を確認した。
nmr（CDCl3中）0.04（d,6H,10％サテライト）;0.84/0.8
8（s/q,12H）;1.18（q/t,3H）;2.02（m,1H）;2.88/2.94
（q/q,5:4比Ｊ＝5.3および3.0各々,1HC4,5シス／トラン
ス異性体）；〔3.02/3.09サテライト,10％1H〕:3.26
（m,2H）;3.66/3.72（q/q,5:4比,J＝3.6,3.0および5.3,
3.0resp.,1H）;4.13（m,2H）;4.86（d,5:4比,2H）;4.53
（q,1H）7.26（m,10H）;M＋Ｈ（EI）＝468（弱い）,41
0. （ｄ） 3S＊−（1R＊−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−4R＊−（２−ヒドロキシ−1RS−メチルエ
チル）トランス−アゼチジン−２−オン 上記（ｃ）の生成物（1.88g）をジエチルエーテル（20m
l）および液体アンモニア（50ml）の混合物中、“ドラ
イアイス”冷却器下に撹拌した。金属ナトリウム（400m
g）を少量宛、強い青緑着色が持続するまで、約30分間
にわたつて添加した。さらに30分間撹拌した後、塩化ア
ンモニウム（1.10g）を添加し、アンモニアをアルゴン
蒸気下に蒸発させた。残渣を水30mlおよびクロロホルム
（300ml）で処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムを
介して濾過し、真空中で蒸発して青味を帯びた黄色の油
状物1.25gを生じた。Tlc分析はRf＝（約）0.35/0.28
（シリカゲル／酢酸エチル）のＣ4,5シス／トランス異
性体の２つの異なる点を示した。シリカゲルおよびクロ
ロホルム／メタノール（95:5）を用いるmplcによる精製
は、異性体混合物780mgをほほ無色の油状物（70％）と
して生じた。
nmr（CDCl3中）0.10（q,6H）;0.90（d,9H）;0.88（m,3
H）;1.30（q,3H）;1.82（broad singlet,1H）;2.85（q,
1H）； 3.50（m,2H）;3.69/3.75（d/d,1H）;4.04（六重線,1
H）;M＋Ｈ（CI）＝288. （ｅ） 3S＊−（1R＊−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−4S＊−（1RS−カルボキシ−エチル）−ト
ランス−アゼチジン−２−オン 上記（ｄ）の生成物（375mg）をピリジン4ml中室温で撹
拌し、H2O 0.6ml/ピリジン8ml中の三酸化クロミウム0.8
8gの溶液を１回で添加した。混合物を室温で20時間撹拌
した。さらにピリジン10ml（H2Oなし）中の三酸化クロ
ミウム0.50gをその後添加し、撹拌を５時間維持した。
反応を過剰の重亜硫酸ナトリウムおよび水50mlの添加に
より停止し、その後全体を真空中で低容量に減少してで
きるかぎり多くのピリジンを除去した。酢酸エチル（20
0ml）および水（100ml）を添加し、希塩化水素酸で水性
pHを約３に調節し、水相を除去し、さらに希HClで３
回、引続き水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムを介した濾過および真空中での蒸発
後、ほぼ無色のゴム状物として、粗生成物200mgを生じ
た。
酢酸エチル：エタノール9:1中のシリカゲル上でのTlc分
析がRf′s0.34および0.45で２つの異性体として（Ｃ4/5
シス／トランス）生成物を示した。
非帯電出発物質80mlを除去するために、酢酸エチル：エ
タノール：（9:1）を用いるシリカ上のmplcによる精製
が低融点固形物として生成物40mgを生じた。
Nmr（CDCl3）:0.08（q,6H）;0.78（d,9H）;1.26（m,3
H）;1.30（q,3H）;2.78/2.82（m/m 1H全体）;3.06（m,
1H）;3.64/3.97（m,1H全体,C4/5異性体）;4.25（q,1
H）;6.17/6.38（m/m 1H全体）;M−Ｈ（ネガチブFAB）3
00. 生成物（ｅ）をたとえばヘテロサイクルス（Heterocycl
es）21、29（1984年）；ヨーロツパ特許第126587号明細
書およびテトラヒドロン レタース（Tetrahedron Lett
ers）26、4739（1985年）に記載されたような公知方法
により環化して式（Ｉ）のカルバペネムを生じた。
例 Ｃ （ａ） ３−アセチル−１−ベンジル−４−（2,2−ジ
エトキシエチル）トランス−アゼテジン−２−オン ジクロルメタン（40ml）中のピリジニウムクロロクロメ
ート（2.2g）および酢酸ナトリウム（0.9g）の懸濁液に
例５の生成物の溶液を添加した。生じる混合物を１時間
撹拌し、その後ジエチルエーテル（80ml）を添加し、混
合物をさらに30分間撹拌した。有機層をデカントし、固
形残渣をジエチルエーテルで洗浄した（３×50ml）。結
合した有機物をフロリジル（florisil）およびシリカ
（各々50g）のパツドを介して濾過し、その後溶剤を蒸
発乾凅した。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサ
ン1:1を用いるクロマトグラフイーにより精製した。好
適な画分を蒸発乾凅して青味を帯びた黄色の油状物とし
て表記化合物500mg（31％）を生じた。
試料はジユテロクロロホルム中、次のNmrを有した： 1.10（m,6H）;1.72（m,1H）;1.97（m,1H）;2.28（S,3
H）;3.45（m,4H）;4.00（m,1H）;4.05（d,1H）;4.20
（d,1H）;4.58（d,1H）;4.40（m,1H）;7.30（m,5H）.M
＋Ｈ（FAB）＝320. （ｂ） １−ベンジル−４−（2,2−ジエトキシエチ
ル）−3S＊−（1R＊−ヒドロキシエチル）−トランス−
アゼテジン−２−オン ジエチルエーテル（100ml）中の上記（ａ）の生成物
（二者択一的に例６の生成物が使用される）にアルゴン
下に、粉末状ヨウ化カリウム（1.2g）を添加した。混合
物を室温で30分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン
（120ml）中のtri−sec−ブチルホウ水素化カリウム
（１モル）の溶液を滴加した。生じる混合物を室温で３
時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（50ml）を
徐々に添加し、有機層を除去し、水層をジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を結合し、飽和塩化ナトリウム溶
液で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾凅し
た。残渣をシリカ上、酢酸エチル／ヘキサン3:1に増大
する酢酸エチル／ヘキサン1:1を用いるクロマトグラフ
イーにより精製した。好適な画分を蒸発乾凅して青味を
帯びた黄色の油状物として表記化合物1.25g（81％）を
生じた。
試料はジユテロクロロホルム中次のNmrを有した： 1.15（m,6H）;1.30（d,3H）;1.72（m,1H）;2.02（m,1
H）;2.74（s,1H）;2.95（m,1H）;3.50（m,5H）;4.08
（m,1H）;4.15（d,1H）;4.61（d,1H）;4.51（m,1H）;7.
28（m,5H）.M＋Ｈ（CI）＝322. （ｃ） ４−（2,2−ジエトキシエチル）−3S＊−（1R
＊−ヒドロキシエチル）−トランス−アゼテジン−２−
オン ジエチルエーテル（5ml）および液体アンモニア（50m
l）の混合物中の上記（ｂ）の生成物（1.0g）に青色の
着色が持続するまで、少量宛ナトリウム（0.20g）を加
えた。塩化アンモニウム（1.0g）を分けて添加し、アン
モニアを蒸発させた。残渣に水（10ml）を添加し、生じ
る混合物をクロロホルム（３×25ml）で抽出した。有機
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾凅した。
残渣をシリカ上、酢酸エチル／ヘキサン3:1、その後酢
酸エチルを用いるクロマトグラフイーにより精製した。
蒸発乾凅された好適な画分が青味を帯びた黄色の油状物
として表記化合物0.670g（93％）を生じた。
試料はジユテロクロロホルム中、次のNmrを有した。
1.20（m,6H）;1.3（d,3H）;1.98（m,2H）;2.64（s,1
H）;2.86（m,1H）;3.60（m,5H）;4.15（m,1H）;4.62
（m,1H）;6.15（s,1H）.M＋Ｈ（CI）＝232.2M＋Ｈ（C
I）＝463. 上記生成物をたとえばヘテロサイクルス（heterocycle
s）12、1183、1189、1301（1979年）；ジヤーナル オ
ブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエテイー（J.Am
er.Chem.Soc.）102、2060（1980年）に記載されたよう
な公知方法により環化して、式（Ｉ）のカルバペネムを
生じる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式II: ［式中R2は場合により１個以上のヒドロキシ基、保護さ
    れたヒドロキシ基またはハロゲン原子により置換された
    （１〜4c）アルキル基であるかまたはアシル基またはそ
    の保護された形もしくはアルケニル基であり、R6は （ｉ）−Ｃ（R3）（R4）X; （ii）−Ｃ（R3）（R4）CH2X; （iii）−Ｃ（R3）（R4）COCH2X; （iv）−COOHまたは−COSH; （ｖ）−Ｃ（R3）（ZRa）Ｘ ここでR3およびR4は独立に水素または（１〜4c）アルキ
    ルであり、Raは（１〜4c）アルキルまたはフェニルであ
    り、Ｘは−COOH、−CHOおよび−CH2OHから選択され、Ｚ
    は酸素、硫黄またはセレンであり、基R6の表わすカルボ
    キシル、チオカルボキシル、オキソまたはヒドロキシ基
    は保護されていてよい）のいずれかを表わし、R7は水
    素、アミノ保護基または基−Ｃ（R3）（R4）COOH（R3お
    よびR4は上記のものを表わす）またはその保護された形
    のものを表わす］で示されるβ−ラクタムの製法におい
    て、式III: R2−Ｃ≡Ｃ−Ｍ III （式中R2は上記のものを表わし、Ｍは一価の金属イオン
    を表わす）で示される金属アルキンを、式IV: （式中R2、R6およびR7は前記のものを表わす）で示され
    るニトロンと、実質的に不活性溶剤中、−70℃から溶剤
    の沸点までの温度で反応させることを特徴とするβ−ラ
    クタム化合物のの製法。
  2. 【請求項２】R2が１−ヒドロキシエチル基、１−（保護
    されたヒドロキシ）エチル基、アセチル基またはエテニ
    ル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】式IIIの金属アルキンが銅（Ｉ）アルキル
    である、特許請求の範囲第１項または第２項記載の方
    法。
  4. 【請求項４】R3およびR4が双方とも水素である、特許請
    求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項記載の方
    法。
  5. 【請求項５】R3およびR4の一方がメチルであり、他方が
    水素である、特許請求の範囲第１項から第３項までのい
    ずれか１項記載の方法。
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