JP6532887B2 - 抗有糸分裂活性および/または抗腫瘍活性を有する置換シクロペンタピリミジン二環式化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Classifications
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Description
本一部継続特許出願は、2008年7月10日に出願された係属中の米国特許出願第12/170,571号に対する利益を主張する。米国特許出願第12/170,571号の全体の内容は、本明細書に完全に記載されているかのように本一部継続実用新案特許出願に参考として援用される。
連邦政府により支援を受けた研究または開発に関する記述
(式中、5員環は、結合5−6に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、(a)NR4、(b)酸素(O)、および(c)R7CR4のうちの1つを含み、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含み、Yが、OまたはSを含む場合、R2は存在しない)
が提供される。好ましくは、本明細書に記載されている式IIIの化合物は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む。
(式中、5員環は、結合6−7に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、(a)NR4、(b)酸素(O)、および(c)R7CR4のうちの1つを含み、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含み、Yが、OまたはSを含む場合、R2は存在しない(すなわち、0である))
が提供される。好ましくは、本明細書に記載されている式IVの化合物は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む。
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれは、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つであり、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
YがNである場合、R1およびR2は、それぞれ水素(H)ではなく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つであり、Rは、R1の1つであり、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つであり、
R5は、R1の1つであり、ただし、R6が水素(H)、ヘテロアリールまたはフェニル(ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)フルオロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミンおよび(C1〜C4)ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、1〜2つの部分により任意選択で置換されている)である場合、R5は、(i)水素(H)、または(ii)(a)水素、(b)ハロゲン、(c)CN、(d)OH、(e)NH2、(f)(C1〜C4)アルキル、(g)(C3〜C6)シクロアルキル、(h)(C1〜C4)フルオロアルキル、(i)(C1〜C4)アルコキシ、(j)(C1〜C4)アルキルアミン、(k)(C1〜C4)ジアルキルアミン、(l)C(O)OH、(m)C(O)−NH2、(n)C(O)−(C1〜C4)アルキル、(o)C(O)−(C1〜C4)フルオロアルキル、(p)C(O)−(C1〜C4)アルキルアミンおよび(q)C(O)−(C1〜C4)アルコキシからなる群から選択される置換基により任意の位置で置換されているフェニル基ではなく、
R6は、R1の1つであり、
Xは、炭素(C)またはCR4であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つであり、R6は、R1およびR3の1つであり、ただし、YがCR6である場合、R1およびR2がそれぞれHであるとき、前記R6は、Hではなく、YがOまたはSである場合、R2は存在しないかまたは0である。さらに、本発明は、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む、式IIIの化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、R1が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、R2が置換ナフチルであるか、またはR1が置換ナフチルであり、R2が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらか一方である、本明細書に記載されている式IIIの化合物を提供する。最も好ましくは、本発明は、置換ナフチルがメトキシナフチル基であり、5,6結合が単結合である、式IIIの化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式IV
を含む化合物:
(式中、R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、炭素(C)またはCR4であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含む)
を提供する。さらに、本発明は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含む式IVの化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、R1が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、R2が置換ナフチルであるか、またはR1が置換ナフチルであり、R2が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらか一方である、本明細書に記載されている式IVの化合物を提供する。最も好ましくは、本発明は、前記置換ナフチルがメトキシナフチルである、本明細書に記載されている式IVの化合物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式III
の化合物であって:
5員環に関して、5,6−飽和および不飽和であり、
R 1 およびR 2 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれ、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの1つであり、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH 2 架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH 2 架橋を介してYに結合していてもよく、
YがNである場合、R 1 およびR 2 は、それぞれ水素(H)ではなく、
R 3 は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH 2 、(e)NHR 7 、(f)NR 7 R 8 、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SR、のうちの1つであり、ここで、Rは、R 1 の1つであり、R 7 およびR 8 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 の1つであり、
R 5 は、R 1 の1つであり、ただし、R 6 が水素(H)、ヘテロアリールまたはフェニル(ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )アルキルアミンおよび(C 1 〜C 4 )ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、1〜2つの部分により任意選択で置換されている)である場合、R 5 は、(i)水素(H)、または(ii)(a)水素、(b)ハロゲン、(c)CN、(d)OH、(e)NH 2 、(f)(C 1 〜C 4 )アルキル、(g)(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、(h)(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(i)(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(j)(C 1 〜C 4 )アルキルアミン、(k)(C 1 〜C 4 )ジアルキルアミン、(l)C(O)OH、(m)C(O)−NH 2 、(n)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキル、(o)C(O)−(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(p)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキルアミンおよび(q)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルコキシからなる群から選択される置換基によりいずれかの位置で置換されているフェニル基ではなく、
R 6 は、R 1 の1つであり、
Xは、炭素(C)またはCR 4 であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR 6 のうちの1つであり、ここで、R 6 は、R 1 およびR 3 の1つであり、ただし、YがCR 6 である場合、R 1 およびR 2 がそれぞれHであるとき、前記R 6 は、Hではなく、YがOまたはSである場合、R 2 は存在しないかまたは0である、
化合物。
(項目2)
項目1に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む、化合物。
(項目3)
R 1 が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、かつR 2 が置換ナフチルであるか、またはR 1 が置換ナフチルであり、かつR 2 が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記置換ナフチルが、メトキシナフチルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記R 1 が前記メトキシナフチルであり、前記R 2 がCH 3 であり、前記5,6の結合が単結合である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
がんと診断された患者を処置する方法であって、治療的応答を達成するため、治療有効量の式III
の化合物:
(5員環に関して、5,6−飽和および不飽和であり、
R 1 およびR 2 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれ、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの1つであり、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH 2 架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH 2 架橋を介してYに結合していてもよく、
YがNである場合、R 1 およびR 2 は、両方水素(H)ではなく、
R 3 は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH 2 、(e)NHR 7 、(f)NR 7 R 8 、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SR、のうちの1つであり、ここで、Rは、R 1 の1つであり、R 7 およびR 8 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 の1つであり、
R 5 は、R 1 の1つであり、ただし、R 6 が水素(H)、ヘテロアリールまたはフェニル(ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )アルキルアミンおよび(C 1 〜C 4 )ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、1〜2つの部分により任意選択で置換されている)である場合、R 5 は、(i)水素(H)、または(ii)(a)水素、(b)ハロゲン、(c)CN、(d)OH、(e)NH 2 、(f)(C 1 〜C 4 )アルキル、(g)(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、(h)(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(i)(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(j)(C 1 〜C 4 )アルキルアミン、(k)(C 1 〜C 4 )ジアルキルアミン、(l)C(O)OH、(m)C(O)−NH 2 、(n)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキル、(o)C(O)−(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(p)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキルアミンおよび(q)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルコキシからなる群から選択される置換基によりいずれかの位置で置換されているフェニル基ではなく、
R 6 は、R 1 の1つであり、
Xは、炭素(C)またはCR 4 であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR 6 のうちの1つであり、ここで、R 6 は、R 1 およびR 3 の1つであり、ただし、YがCR 6 である場合、R 1 およびR 2 がそれぞれHであるとき、前記R 6 は、Hではなく、YがOまたはSである場合、R 2 は存在しないかまたは0である)
を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目7)
治療有効量の前記式IIIの化合物の薬学的な塩、溶媒和物または水和物を前記患者に投与するステップを含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
1つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害する方法であって、前記がん性細胞の有糸分裂の阻害を達成するため、1つまたは複数の生存がん性細胞を、有糸分裂阻害性の許容量の式III
の化合物、または前記式IIIの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物:
(5員環に関して、5,6−飽和および不飽和であり、
R 1 およびR 2 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれ、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの1つであり、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH 2 架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH 2 架橋を介してYに結合していてもよく、
YがNである場合、R 1 およびR 2 は、両方水素(H)ではなく、
R 3 は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH 2 、(e)NHR 7 、(f)NR 7 R 8 、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つであり、ここで、Rは、R 1 の1つであり、R 7 およびR 8 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 の1つであり、
R 5 は、R 1 の1つであり、ただし、R 6 が水素(H)、ヘテロアリールまたはフェニル(ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )アルキルアミンおよび(C 1 〜C 4 )ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、1〜2つの部分により任意選択で置換されている)である場合、R 5 は、(i)水素(H)、または(ii)(a)水素、(b)ハロゲン、(c)CN、(d)OH、(e)NH 2 、(f)(C 1 〜C 4 )アルキル、(g)(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、(h)(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(i)(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(j)(C 1 〜C 4 )アルキルアミン、(k)(C 1 〜C 4 )ジアルキルアミン、(l)C(O)OH、(m)C(O)−NH 2 、(n)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキル、(o)C(O)−(C 1 〜C 4 )フルオロアルキル、(p)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルキルアミンおよび(q)C(O)−(C 1 〜C 4 )アルコキシからなる群から選択される置換基により任意の位置で置換されているフェニル基ではなく、
R 6 は、R 1 の1つであり、
Xは、炭素(C)またはCR 4 であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR 6 のうちの1つであり、ここで、R 6 は、R 1 およびR 3 の1つであり、ただし、YがCR 6 である場合、R 1 およびR 2 がそれぞれHであるとき、前記R 6 は、Hではなく、YがOまたはSである場合、R 2 は存在しないかまたは0である)
に晒すステップを含む、方法。
(項目9)
式IV
(6,7−飽和および不飽和)
を含む化合物であって:
R 1 およびR 2 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの1つを含み、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH 2 架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH 2 架橋を介してYに結合していてもよく、
R 3 は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH 2 、(e)NHR 7 、(f)NR 7 R 8 、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、ここで、Rは、R 1 の1つを含み、R 7 およびR 8 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 の1つを含み、
R 4 は、(a)R 1 、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、ここで、R 1 は、Hまたは低級アルキルであり、R 2 は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R 4 は、(a)NR 6 R 7 、(b)SR 6 、(c)OR 6 および(d)CHR 6 R 7 のうちの1つを含み、ここで、R 6 およびR 7 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 およびR 2 の1つを含み、
R 5 は、R 1 の1つを含み、
R 6 は、R 1 の1つを含み、
Xは、炭素(C)またはCR 4 であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR 6 のうちの1つを含み、ここで、R 6 は、R 1 およびR 3 の1つを含む、化合物。
(項目10)
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含む、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、かつR 2 が置換ナフチルであるか、あるいはR 1 が置換ナフチルであり、かつR 2 が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかである、項目9に記載の化合物。
(項目12)
前記置換ナフチルが、メトキシナフチルである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
がんと診断された患者を処置する方法であって、治療的応答を達成するため、治療有効量の式IV
(6,7−飽和および不飽和)
の化合物:
(R 1 およびR 2 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの1つを含み、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH 2 架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH 2 架橋を介してYに結合していてもよく、
R 3 は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH 2 、(e)NHR 7 、(f)NR 7 R 8 、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SR、のうちの1つを含み、ここで、Rは、R 1 の1つを含み、R 7 およびR 8 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 の1つを含み、
R 4 は、(a)R 1 、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、ここで、R 1 は、Hまたは低級アルキルであり、R 2 は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R 4 は、(a)NR 6 R 7 、(b)SR 6 、(c)OR 6 および(d)CHR 6 R 7 のうちの1つを含み、ここで、R 6 およびR 7 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 およびR 2 の1つを含み、
R 5 は、R 1 の1つを含み、
R 6 は、R 1 の1つを含み、
Xは、炭素(C)またはCR 4 であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR 6 のうちの1つを含み、ここで、R 6 は、R 1 およびR 3 の1つを含み、YがOまたはSを含む場合、R 2 は存在しないか、または0である)
を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目14)
治療有効量の前記式IVの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を前記患者に投与するステップを含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
1つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害する方法であって、前記がん性細胞の有糸分裂の阻害を達成するため、1つまたは複数の生存がん性細胞を、有糸分裂阻害量の式IV
(6,7−飽和および不飽和)
の化合物、または前記式IVの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物:
(R 1 およびR 2 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族、のうちの1つを含み、ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH 2 架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH 2 架橋を介してYに結合していてもよく、
R 3 は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH 2 、(e)NHR 7 、(f)NR 7 R 8 、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SR、のうちの1つを含み、ここで、Rは、R 1 の1つを含み、R 7 およびR 8 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 の1つを含み、
R 4 は、(a)R 1 、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、ここで、R 1 は、Hまたは低級アルキルであり、R 2 は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R 4 は、(a)NR 6 R 7 、(b)SR 6 、(c)OR 6 および(d)CHR 6 R 7 のうちの1つを含み、ここで、R 6 およびR 7 は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R 1 およびR 2 の1つを含み、
R 5 は、R 1 の1つを含み、
R 6 は、R 1 の1つを含み、
Xは、炭素(C)またはCR 4 であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR 6 のうちの1つを含み、ここで、R 6 は、R 1 およびR 3 の1つを含み、YがOまたはSを含む場合、R 2 は存在しないか、または0である)
に晒すステップを含む、方法。
(項目16)
治療有効量の前記式IVの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を前記患者に投与するステップを含む、項目15に記載の方法。
(式中、5員環は、結合5−6に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、(a)NR4、(b)酸素(O)、および(c)R7CR4のうちの1つを含み、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含み、Yが、OまたはSを含む場合、R2は存在しない(すなわち、0である))
を提供する。
(式中、5員環は、結合6−7に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、(a)NR4、(b)酸素(O)、および(c)R7CR4のうちの1つを含み、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含み、Yが、OまたはSを含む場合、R2は存在しない(すなわち、0である))
を提供する。
(式中、5員環は、結合5−6に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、(a)NR4、(b)酸素(O)、および(c)R7CR4のうちの1つを含み、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含み、Yが、OまたはSを含む場合、R2は存在しない(すなわち、0である))
を投与するステップを含む、方法が提供される。本発明の別の実施形態では、本方法は、R5、R6およびR3が同じ部分である、本明細書に記載されている式IIIを有する化合物を提供することを含むか、または本明細書に記載されている式IIIの化合物が、R7、R4、R6およびR5がそれぞれ、R1を含む部分であるものを含む。
本明細書で使用する場合、用語「患者」とは、以下に限定されないが、ヒトを含めた、動物界のメンバーを意味する。本明細書で使用する場合、用語「がんを有する」とは、患者ががんと診断されたことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」とは、患者において、所望の効果をもたらすのに必要な本化合物のいずれかの量を指す。所望の効果は、処置されている疾病に依存して様々であろう。例えば、所望の効果は、腫瘍サイズを縮小すること、がん性細胞を破壊すること、および/または転移を防止することであってもよく、これらのいずれの1つも、所望の治療的応答とすることができる。その最も基礎的なレベルに関すると、治療有効量は、がん性細胞の有糸分裂を阻害するため、または特に、例えばP−糖タンパク質により多剤抵抗性の反転を容易にするために必要な量(すなわち、有糸分裂を阻害するのに有効な量)である。有糸分裂を阻害するまたは多剤抵抗性を反転するいかなる量も、患者に利益をもたらすことになり、したがって、本発明の範囲内である。
(式中、5員環は、結合6−7に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、(a)NR4、(b)酸素(O)、および(c)R7CR4のうちの1つを含み、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含み、Yが、OまたはSを含む場合、R2は存在しない(すなわち、0である))
を投与するステップを含む、方法が提供される。本発明の他の実施形態は、R5、R6およびR3が同じ部分であるか、またはR6およびR5が同じ部分であり、R1の1つを含むことを含む、本明細書に記載されている式IVを有する化合物を提供することを含む、本方法を提供する。
(式中、5員環は、結合5−6に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、(a)NR4、(b)酸素(O)、および(c)R7CR4のうちの1つを含み、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含み、Yが、OまたはSを含む場合、R2は存在しない(すなわち、0である))
に晒すステップを含む、方法が提供される。
(式中、5員環は、結合6−7に関して、飽和であってもよいし、不飽和であってもよく、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、(a)NR4、(b)酸素(O)、および(c)R7CR4のうちの1つを含み、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つを含み、R6は、R1およびR3の1つを含み、Yが、OまたはSを含む場合、R2は存在しない(すなわち、0である))
を施すステップに晒す、方法を提供する。
(5員環に関して、5,6−飽和および不飽和であり、
R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、それぞれは、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つであり、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
YがNである場合、R1およびR2は、それぞれ水素(H)ではなく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つであり、Rは、R1の1つであり、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つであり、
R5は、R1の1つであり、ただし、R6が水素(H)、ヘテロアリールまたはフェニル(ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)フルオロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミンおよび(C1〜C4)ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される、1〜2つの部分により任意選択で置換されている)である場合、、R5は、(i)水素(H)、または(ii)(a)水素、(b)ハロゲン、(c)CN、(d)OH、(e)NH2、(f)(C1〜C4)アルキル、(g)(C3〜C6)シクロアルキル、(h)(C1〜C4)フルオロアルキル、(i)(C1〜C4)アルコキシ、(j)(C1〜C4)アルキルアミン、(k)(C1〜C4)ジアルキルアミン、(l)C(O)OH、(m)C(O)−NH2、(n)C(O)−(C1〜C4)アルキル、(o)C(O)−(C1〜C4)フルオロアルキル、(p)C(O)−(C1〜C4)アルキルアミンおよび(q)C(O)−(C1〜C4)アルコキシからなる群から選択される置換基により任意の位置で置換されているフェニル基ではなく、
R6は、R1の1つであり、
Xは、炭素(C)またはCR4であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6のうちの1つであり、R6は、R1およびR3の1つであり、ただし、YがCR6である場合、R1およびR2がそれぞれHであるとき、前記R6は、Hではなく、YがOまたはSである場合、R2は存在しないかまたは0である)。さらに、本発明は、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む、式IIIの化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、R1が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、R2が置換ナフチルであるか、またはR1が置換ナフチルであり、R2が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらか一方である、本明細書に記載されている式IIIの化合物を提供する。最も好ましくは、本発明は、置換ナフチルがメトキシナフチル基であり、5、6結合が単結合である、式IIIの化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式IV
(式中、R1およびR2は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、(a)水素(H)、(b)1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキル、または1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、(c)3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜10個の炭素原子を有する置換シクロアルキル、(d)アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキル、(e)アリールまたは置換アリール、(f)アルキルアリールまたは置換アルキルアリール(g)ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、(h)アルキルヘテロアリールまたは置換アルキルヘテロアリール、(i)芳香族または置換芳香族、および(j)複素芳香族または置換複素芳香族のうちの1つを含み、いずれの置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体、置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、CH2架橋により任意選択で結合していてもよく、置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
(i)および(j)は、任意選択で、CH2架橋を介してYに結合していてもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキル、(d)NH2、(e)NHR7、(f)NR7R8、(g)OH、(h)OR、(i)SH、および(j)SRのうちの1つを含み、Rは、R1の1つを含み、R7およびR8は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1の1つを含み、
R4は、(a)R1、(b)ハロゲン、(c)一、二、三または四置換アルキル、および(d)アルキルオキシのうちの1つを含み、R1は、Hまたは低級アルキルであり、R2は、Hまたは低級アルキルであり、次に、R4は、(a)NR6R7、(b)SR6、(c)OR6および(d)CHR6R7のうちの1つを含み、R6およびR7は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、R1およびR2の1つを含み、
R5は、R1の1つを含み、
R6は、R1の1つを含み、
Xは、炭素(C)またはCR4であり、
Yは、(a)窒素(N)、(b)酸素(O)、(c)硫黄(S)、および(d)CR6の1つを含み、R6は、R1およびR3のうちの1つを含む)
を提供する。さらに、本発明は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含む式IVの化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、R1が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらかであり、R2が置換ナフチルであるか、またはR1が置換ナフチルであり、R2が水素、または1〜10個の炭素原子を有する前記アルキルのどちらか一方である、本明細書に記載されている式IVの化合物を提供する。最も好ましくは、本発明は、前記置換ナフチルがメトキシナフチルである、本明細書に記載されている式IVの化合物を提供する。
二環式化合物の合成
実験項目:
AAG1の合成
MeOH(無水)中で、プロパルギルマロン酸ジメチル1をアセトアミジン塩酸塩2および金属ナトリウムと還流して反応させると、ピリミジン環に環化し、3が得られた。無水溶媒の使用が、この反応の成功に重要であった。H2SO4(濃)中での環化条件下、化合物3は、フロ[2,3−d]ピリミジン4に変換され、これは、POCl3により4−クロロアナログ5を与えた。BuOH中で、化合物5をN−メチルアニリン6および微量のHClと反応させると、AAG1が得られた。
スキーム1に関する実験項目
2−メチル−5−プロパ−2−イン−1−イルピリミジン−4,6−ジオール(3)。250mLフラスコに、1(3.96g、20mmol)、2(1.85g、20mmol)および無水MeOH50mLを加えた。この溶液に800mg(20mmol)のNaを加えた後、黄色沈殿物が観察された。得られた混合物を一晩、還流した。黄色沈殿物をろ過により採集し、次に、H2O10mLに溶解した。2N HClを加えることにより、得られた溶液のpHを6.5に調節すると、黄色沈殿物が得られ、これをろ過により採集し、P2O5で乾燥すると、3が1.21g(37%)得られた。TLC Rf0.11(CHCl3/MeOH6:1);mp>300℃;1H NMR (DMSO−d6) δ 2.23 (s, 3 H), 3.05 (s, 2 H), 3.32 (s, 1 H), 11.92 (s, 2 H).
2,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(4)。50mLフラスコに、3(1.64g、10mmol)およびH2SO4(濃)15mLを加えた。この溶液を一晩、撹拌し、蒸留水100mLに注ぎ入れ、CHCl3(3×30mL)によって抽出した。有機層をプールして濃縮すると、4が黄色粉末として、1.36(83%)得られた。TLC Rf0.35(CHCl3/MeOH6:1);mp>300℃;1H NMR (DMSO−d6) δ 2.42 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 12.50 (s, 1 H).
4−クロロ−2,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン(5)。50mLフラスコに、4(1.64g、10mmol)およびPOCl3 10mLを加えた。得られた混合物を2時間、還流し、溶媒を減圧下で除去すると、暗色残留物が得られた。ここに、CHCl3 30mLおよびシリカゲル3gを加えた。溶媒を蒸発させると、プラグが得られた。溶離液として、ヘキサン:酢酸アセチル=20:1によるプラグのカラムクロマトグラフィーにより、5が黄色固体として1.55g(85%)得られた。TLC Rf0.26(ヘキサン/EtOAC15:1);mp47.6〜48.1℃;1H NMR (DMSO−d6) δ 2.48 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H).
N−(4−メトキシフェニル)−N,2,6−トリメチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(AAG1)。50mLフラスコに、5(91mg、0.5mmol)、6(77mg、0.55mmol)およびBuOH5mLを加えた。この溶液に、濃HCl溶液2滴を加え、この混合物を還流した。TLCにより、出発原料5が消失していることが示され、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物に、シリカゲルおよびMeOHを加え、溶媒を除去してプラグを作製した。このプラグをカラムクロマトグラフィーによって分離すると、AGG1が白色粉末として106g(75%)得られた:TLC Rf0.36(ヘキサン/EtOAC3:1);mp108〜109℃;1H NMR (DMSO−d6) δ 2.14 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.55 (s, 1 H), 7.04 (d, 2 H, J =2.8 Hz ), 7.25 (d, 2 H, J =2.8 Hz ). 分析(C16H17N3O2) m/z(ESI)284.1387[M+1]+。
AAG7の合成
化学
化合物AAG7は、市販の3−メチルアジピン酸1から合成した(スキーム2)。エタノール中の濃硫酸中の還流、およびトルエン中のナトリウムの存在下での環化で、1はグアニジン炭酸塩とさらに反応して、2(34%)を与えた。2の塩素化による3の形成(34%)は、POCl3と3時間、加熱することにより行った。イソ−プロパノール中のN−メチル−4−メトキシルアニリンによる3の求核置換により、化合物4(55%)が白色固体として得られた。化合物AAG7.HClは、AAG7を無水エーテルに溶解し、次いで無水塩化水素酸ガスにより通気すると、白色固体として沈殿した(65%)。
スキーム2に関する実験項目:
2−アミノ−6−メチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オン(2)。
3−メチルアジピン酸(1.60g、10mmol)をエタノール/濃硫酸溶液(35mL、v/v=2.5/1)中、還流下で8時間、加熱した。水酸化アンモニウムによりこの溶液をpH=7に中和し、次に、酢酸エチル(100mL)により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥して蒸発させると、明黄色液体が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。得られた液体を無水トルエン(100mL)に希釈し、この溶液の一部にナトリウム(0.23g)を加えた。この混合物を3時間、還流下で加熱し、冷却して1N塩酸溶液により中和し、水により洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、有機相を蒸発させると明褐色液体が得られた。この液体をさらに精製することなく次のステップに使用した。明褐色液体をt−BuOHにより希釈した。グアニジン炭酸塩(2.70g、15mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(1.68g、15mmol)を加え、この混合物を還流下で一晩、加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿物をろ過した。残留物を温メタノールにより2回(30mL×1、15mL×1)、洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で蒸発させ、クロロホルム/メタノール(100/1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、3(3ステップの通算収率19%)が白色固体として230mg得られた。TLC Rf0.36(CHCl3/CH3OH、10:1);mp:319〜321℃。1H NMR (DMSO−d6): δ 1.10−1.12 (d, 3 H, CH3), δ 1.35−1.46, 1.99−2.20, 2.38−2.72, 2.92−2.98 (m, 5 H, CH2CHCH2), δ 6.32 (br, 2H, NH2, exch), δ 10.47 (br, 1H, OH, exch). 分析(C8H11N3O.0.1CH3OH)C、H、N:計算値57.77、6.82、24.95;測定値、57.92、6.78、24.93。
4−クロロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2−アミン(3)。
化合物2(297mg、1.8mmol)およびオキシ塩化リン(15mL)を3時間、加熱して還流した。この反応混合物を冷却して減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルム(50mL)により希釈し、氷浴中で水酸化アンモニウムによりゆっくりと中和した。有機物の部分を水により洗浄(3×30mL)した。溶媒を減圧下で蒸発させ、クロロホルム/ヘキサン(4/1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、3がオフホワイトの固体として112mg(34%)得られた。TLC Rf0.48(CHCl3/CH3OH、10:1);mp:181.5〜182.9℃。1H NMR (DMSO−d6): δ 1.16−1.18 (d, 3 H, CH3), δ 1.55−1.65, 2.15−2.38, 2.49−2.62, 2.83−2.92 (m, 5 H, CH2CHCH2), δ 6.83 (br, 2H, NH2, exch). 分析(C8H10ClN3)C、H、N、Cl:計算値52.32、5.49、22.88、19.31;測定値、52.33、5.62、22.63、19.09。
N4−(4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2,4−ジアミン(AAG7)。
化合物3(94mg、0.51mmol)およびN−メチル−4−メトキシルアニリン(84mg、0.61mmol)をイソ−プロパノール(5mL)に溶解した。この溶液に37%塩酸(2滴)を加えた。この混合物を3時間、加熱して還流した。次に、この反応物を冷却し、減圧で溶媒を蒸発させた。この残留物をクロロホルムにより希釈し、氷浴中で水酸化アンモニウムにより中和し、次に、水により洗浄(2×30mL)した。溶媒を蒸発させて、無水硫酸ナトリウムによる乾燥および蒸発後、クロロホルムを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、AAG7が白色固体として、80mg(55%)得られた。TLC Rf0.26(CHCl3/CH3OH、10:1)。mp:146.2〜147.5℃。1H NMR (DMSO−d6): δ 0.79−0.81 (d, 3 H, CH3), δ1.27−1.35, 1.75−1.89, 2.01−2.10, 2.54−2.63 (m, 5 H, CH2CHCH2), δ 3.25 (s, 3 H, NCH3), δ 3.75 (s, 3 H, OCH3), δ 5.90 (br, 2H, NH2, exch), δ 6.90−6.92, 7.09−7.11 (dd, 4 H, ph−H). 分析(C16H20N4O)C、H、N:計算値、67.58、7.09、19.70;測定値67.45、7.16、19.48。
2−アミノ−N−(4−メトキシフェニル)−N,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−アミニウムクロライド(AAG7.HCl)。
化合物AAG7(カラムから150mg)を無水エーテル(25mL)に溶解し、これ以上固体が沈殿しなくなるまで、無水塩化水素酸ガスを通気した。ろ過後、目的化合物を白色固体として得た(110mg、65%)。mp:232.8〜233.4℃。1H NMR (DMSO−d6): δ 0.82−0.84 (d, 3 H, CH3), δ 1.23−1.31, 1.78−1.81, 2.20−2.30, 2.83−2.89 (m, 5 H, CH2CHCH2), δ 3.40 (s, 3 H, NCH3), δ 3.79 (s, 3 H, OCH3), δ 6.99−7.01, 7.29−7.31 (dd, 4 H, ph−H), δ 7.70 (br, 2H, NH2, exch), δ 12.93 (br, 1H, HCl, exch). 分析(C16H21N4OCl.0.6CH3OH)C、H、N、Cl:計算値、58.63、6.94、16.48、10.43;測定値、58.58、6.70、16.59、10.41。
AAG11およびAAG12の合成
スキーム3に関する実験項目:
ジエチル{[(E/Z)−2−シアノ−1−メチルビニル]アミノ}マロン酸(5)。MeOH(60mL)中の3−アミノブタ−2−エンニトリル3(3g、35.1mmol)のE/Z混合物の懸濁液に、アミノマロン酸ジエチル塩酸塩4(7.9g、36.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間、撹拌した。TLCにより出発原料の消失、およびRf0.26(酢酸エチル/n−ヘキサン、1:2)における主要スポット1つの形成が示された。この反応溶媒を酢酸エチル(50mL)により希釈し、ブライン(30mL×2)により洗浄してMgSO4で脱水した。この有機溶媒に、シリカゲル15gを加え、この混合物を減圧下で蒸発乾固した。このシリカゲルプラグを乾燥シリカゲルカラム(2×15cm)に載せ、最初にn−ヘキサン(200mL)により、次に、n−ヘキサン中の5%酢酸エチル500mL、n−ヘキサン中の10%酢酸エチル500mL、n−ヘキサン中の15%酢酸エチル500mLにより、逐次、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物を含有しているフラクション(TLC)をプールして蒸発させると、5がオフホワイト固体として6.74g(80%)得られた:mp50〜52℃;1H NMR (DMSO−d6) δ 1.18−1.23 (t, 3 H, J = 6.9 Hz), 2.05 (s, 6 H), E isomer 3.94 (s, 1 H), 4.18−4.24 (m, 4 H), 4.96 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), Z isomer 5.32 (s, 1 H), 7.51−7.56 (d, 2 H, J = 7.8 Hz). 分析(C11H16N2O4)C、H、N。
エチル3−アミノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(6)。EtOH20mL中の5(1g、4mmol)の撹拌溶液に、NaOEtのEtOH溶液(0.5M、120mL)をゆっくりと加えた。この反応混合物を60℃で6時間、撹拌し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として10%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、6(0.45g、65%)がオフホワイト固体として得られた;mp85〜87℃;Rf0.36(酢酸エチル/n−ヘキサン、1:1);1H NMR (DMSO−d6) δ 1.24 (t, 3 H, J = 6.4 Hz), 2.03 (s, 3 H), 4.12 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 4.91 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). 分析(C8H12N2O2)C、H、N。
メチル(6−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(7)。ピロール6(2.68g、16mmol)をMeOH(40mL)に溶解し、1,3−ビス(メトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュードウレア(3.74g、18mmol)、次いでAcOH(4.6mL)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌すると、濃厚なペースト状になった。この反応混合物に、MeOH中のNaOMe(25%)45mLを加え、撹拌を室温で2時間、継続した。この混合物をAcOHにより中和し、固体をろ過により採集し、水により十分に洗浄した。乾燥後、7(2.44g、69%)がオフホワイト粉末として得られた:mp234〜236℃;TLC Rf0.22(MeOH/CHCl3、1:5);1H NMR (DMSO−d6) δ 2.28 (s, 3 H, CH3), 3.73 (s, 3 H, OCH3), 5.95 (s, 1 H), 10.90 (s, 1 H), 11.10 (s, 1 H), 11.76 (s, 1 H). 分析(C9H10N4O3 .0.79C6H6.0.55C7H8O3S)C、H、N。
2−アミノ−6−メチル−3,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(8)。200mLの丸底フラスコに、1N NaOH(35mL)に懸濁した7(1g、4.5mmol)を加えた。この反応混合物を55℃で3時間、加熱した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、AcOHにより中和した。沈殿した固体をろ過により採集し、ブラインにより洗浄して真空で乾燥すると、8が白色固体として0.67g(92%)得られた:mp252〜254℃;TLC Rf0.15(MeOH/CHCl3、1:5);1H NMR (DMSO−d6) δ 2.20 (s, 3 H), 5.65 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 10.21 (s, 1 H), 11.15 (s, 1 H). 分析(C7H8N4O.0.73H2O)C、H、N。
2,2−ジメチル−N−(6−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)プロパンアミド(9)。250mLの丸底フラスコに、ジクロロエタン40mL中に懸濁した8(1.37g、8mmol)を加えた。次に、塩化トリメチルアセチル(1.99mL、16mmol)、DMAP(0.13g、1mmol)およびトリエチルアミン(2.68mL)を加えた。この混合物を50℃で一晩、撹拌した。得られた混合物を冷却し、ジクロロメタン(50mL)により希釈し、ブライン(40mL×2)により洗浄し、Na2SO4で脱水して真空で濃縮した。この溶液に、塩化メチレン(30mL)およびシリカゲル(5g)を加え、溶媒を蒸発させた。得られたシリカゲルプラグをシリカゲルカラムに載せ、9:1の酢酸エチル/n−ヘキサンにより溶出した。生成物を含有しているフラクション(TLC)をプールして、溶媒を蒸発させると、9が白色固体として1.33g(67%)得られた。TLC Rf0.47(MeOH/CHCl3、1:10);mp156〜157℃;1H NMR (DMSO−d6) δ 1.19 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H), 11.78 (s, 1 H), 11.87 (s, 1 H). 分析(C12H16N4O2 .0.15CH3COCH3)C、H、N。
N−(4−クロロ−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(10)。100mLの丸底フラスコに、オキシ塩化リン30mL中に懸濁した9(1.16g、4.67mmol)を加えた。この反応混合物を撹拌しながら、無水雰囲気中、3時間、加熱して還流した。暗オレンジ色溶液を室温まで冷却して、真空で濃縮した。次に、この残留物に激しく撹拌しながら、0℃で水(20mL)を加えると、発熱反応が得られた。水性濃水酸化アンモニウムを加えてpH5にすると、沈殿物が得られ、これをろ過により採集して水(3×5mL)により洗浄し、真空で乾燥した。粗生成物を2%MeOH/CHCl3を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。MeOHからの再結晶化により、10が白色固体として1.07g(86%)得られた:TLC Rf0.35(MeOH/CHCl3、1:10);mp162〜163℃;1H NMR (DMSO−d6) δ 1.19 (s, 9 H), 2.47 (s, 3 H), 6.33 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 12.07 (s, 1 H). 分析(C12H15ClN4O)C、H、N、Cl。
N−(4−メトキシ−フェニル)−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(AAG11)。窒素を勢いよく流した100mLの丸底フラスコに、10(0.2g、0.7mmol)4−メトキシ−フェニルアミン(0.12g、1.05mmol)、i−PrOH(20mL)、および濃HCl2〜3滴を加えた。この反応混合物を撹拌しながら、出発原料10が消失するまで(TLC)、45分間、加熱して還流した。この反応溶液を室温まで冷却した。この溶媒を減圧下で除去し、1,4−ジオキサン(10mL)および15%KOHの水溶液10mLを加えた。得られた混合物を一晩、加熱して還流した。冷却後、この反応溶液を1N HClにより中和し、次に、真空で溶媒を蒸発させて乾固し、溶離液としてCHCl3中の2%MeOHによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物を含有しているフラクション(TLC)を合わせて、溶媒を蒸発させると、AAG11が褐色固体として0.1g(53%)得られた:mp201〜202℃;Rf0.42(MeOH/CHCl3、1:5);1H NMR (DMSO−d6) δ 2.34 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 8.45 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). 分析(C14H15N5O.0.71CHCl3 .0.81HCl)C、H、N。
N−(4−メトキシ−フェニル)−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(AAG12)。(AAG11について記載した通り合成した):収率47%;TLC Rf0.48(MeOH/CHCl3、1:5);mp161〜163℃;1H NMR (DMSO−d6) δ 2.12 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 5.4Hz), 7.15 (d, 2H, J = 5.4Hz), 8.16 (s, 1H). 分析(C15H17N5O.0.78H2O)C、H、N。
AAG16の合成
AAG16の合成は、上のスキーム6に示されている。化合物3は、トリエチルアミンの存在下、室温で1を2と共に撹拌することによって、報告されている方法に従って得て、精製することなく、さらなるステップに使用した。化合物3は、エタノール中、ホルムアミジン塩酸塩4の遊離塩基(室温でナトリウムエトキシドと撹拌することにより得た)と還流して反応させると、フロ[2,3−d]ピリミジン5が得られた。興味深いことに、以前に観察されたピロロ[2,3−d]ピリミジンへの転位はなかった。生成物5は、1H NMRおよび元素分析を使用して確認した。5のアミノ基は、DMF中、炭酸カリウムの存在下、ヨウ化銅(I)およびキレート配位子としてL−プロリンを使用して、6とカップリングさせると、7が得られた。化合物7を、水素化ナトリウム、次いでジメチル硫酸により処理することによってN−メチル化すると、AAG16が得られた。
スキーム4に関する実験項目:
5−メチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(5):
撹拌した無水エタノール(5.8mL、0.1M)に、室温で10分間かけて、金属ナトリウム(2.3g;0.1M)を注意深く加えた。得られたスラリーをさらに5分間、撹拌した後、4(8.05gm、0.1M)を加えた。このスラリーを室温で30分間、撹拌し、この後、3(13gの粗製物;約0.1M)の無水エタノール(200mL)溶液を加えた。この混合物を8時間、加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲル(25g)を加えて溶媒を減圧下で蒸発させると、プラグが得られた。クロロホルム中の1%メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物のスポットに対応するフラクションをプールし、減圧下で溶媒を蒸発させると、5(5.3g、35%)が、光沢のあるピンク色結晶として得られた。TLC Rf0.29(CHCl3:MeOH、10:1);mp240.2〜242.5℃;1HNMR (300 MHz) (DMSO−d6): δ 2.28 (s, 3H, CH3); 7.018 (br, 2H, NH2, exch), 7.528 (s, 1H, C6−CH), 8.12 (s, 1H, C2−CH). 分析 計算値C7H7N3O:C、56.37;H、4.73;N、28.17;測定値:C、56.48;H、4.74;N、28.17。
N−(4−メトキシフェニル)−5−メチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(7):
撹拌子を備えた50mLの丸底フラスコに、ヨウ化銅(66.5mg、0.35mmol)、無水炭酸カリウム(480mg、3.5mmol)、L−プロリン(80mg、0.7mmol)、5(150mg、1mmol)および6(350mg、3.5mmol)を投入した。フラスコを3分間、真空に連結し、次いで、シリンジを使用して、無水DMF(15mL)を加えた。フラスコにアルゴンを5分間、パージし、次に、110℃に維持した油浴中で加熱した。加熱すると、この懸濁液は、青みを帯びた灰色になり、これが約2時間、続いた。この反応物を110℃でさらに22時間、撹拌し、反応の終わりに、この混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル(25mL)を加え、この混合物を水(100mL)に注ぎ入れた。生成物は酢酸エチル(100mL×2)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)して減圧下で濃縮した。シリカゲル(500mg)を加え、溶媒を蒸発させると、プラグが得られた。ヘキサンおよび酢酸エチル(10:1〜2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、7(140mg、56%)が明褐色固体として得られた。TLC Rf0.77(CHCl3:MeOH、10:1);mp99〜101.6℃;1HNMR (400 MHz) (DMSO−d6): δ 2.383−2.386 (d, 3H, CH3, J = 1.2 Hz); 3.747 (s, 3H, OCH3), 6.919−6.941 (d, 2H, C6H4, J = 8.8 Hz), 7.466−7.488 (d, 2H, C6H4, J = 8.8 Hz), 7.65−7.653 (d, 1H, C6−CH, J = 1.2 Hz), 8.234 (s, 1H, C2−CH), 8.381 (s, 1H, 4−NH, exch). 分析 計算値C14H13N3O2:C、65.87;H、5.13;N、16.46;測定値:C、65.94;H、5.13;N、16.42。
N−(4−メトキシフェニル)−N,5−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(AAG16)
25mLの丸底フラスコに、7(51mg、0.2mmol)を秤量し、DMF(2mL)を加えて溶液を得た。このフラスコに5分間、アルゴンをパージし、次いで、氷浴を使用して0℃に冷却した。この溶液に0℃で水素化ナトリウム(14.4mg、0.6mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下、この溶液を0℃で30分間、撹拌した。この反応混合物にジメチル硫酸(75.7mg;約57μl;0.6mmol)を注入し、このフラスコを室温まで温めた。この混合物を室温でさらに3時間、撹拌し、その終わりに、1N塩酸(5mL)を注意深く加えてこの反応をクエンチし、次いで水(20mL)を加えると沈殿物が得られた。酢酸エチル(10mL×2)を使用して、生成物を抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)して減圧下で濃縮した。シリカゲル(200mg)を加え、溶媒を蒸発させると、プラグが得られた。ヘキサン:酢酸エチル(5:1)による溶出によるカラムクロマトグラフィーによって、薄茶色半固体としてAAG16(20mg;37%)が得られ、これをヘキサンにより粉末にすると、明褐色固体が得られた。TLC Rf0.79(CHCl3:MeOH、10:1);mp84〜85.6℃;1HNMR (400 MHz) (DMSO−d6): δ 1.036−1.039 (d, 3H, CH3, J = 1.2 Hz); 3.423 (s, 3H, NCH3), 3.752 (s, 3H, OCH3), 6.944−6.967 (d, 2H, C6H4, J = 9.2 Hz), 7.176−7.199 (d, 2H, C6H4, J = 9.2 Hz), 7.505−7.508 (d, 1H, C6−CH, J = 1.2 Hz), 8.234 (s, 1H, C2−CH). 分析 計算値C15H15N3O20.28C6H14・0.05HCl:C、67.84;H、6.48;N、14.22;測定値:C、67.89;H、6.18;N、14.06。
AAG20の合成
2−メチル−4−ヒドロキシピロロ[2,3−d]ピリミジン(3)。0.1Mナトリウムエトキシド溶液(75ml)にアセトアミジン塩酸塩(2、0.05mol、4.7g)を加え、室温下、0.5時間、撹拌を維持した。形成した塩化ナトリウムをろ過によって除去した後、このろ液をα−シアノ−γ,γ−ジエトキシ酪酸エチル(1、0.05mol、11.5g)に加え、この溶液を還流下、5時間、加熱した。真空下で大部分の溶媒を除去した後、酸酢を加えてpH7.0に調節すると、白色粉末として10.8gの沈殿物になった。採集した粉末に濃硫酸(2ml)を含むエタノール(110ml)を加え、2時間、還流した。この反応が終了するまでに、等量の水を加え、4℃で一晩、維持した。白色粉末(2.1g)として沈殿したピロロピリミジン3を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
4−クロロ−2−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4)。ピロロピリミジン3(0.01mol、1.50g)を過剰のPOCl3(20ml)により、還流下で2時間、処理した。次に、残存POCl3を真空下で除去し、次いで、クロマトグラフィー精製することにより、7が白色粉末(1.42g)として85%の収率で得られた。TLC Rf=0.62(CH3OH:CHCl3=1:5)。1H NMR (DMSO−d6): δ 2.61 (s, 3H, 2−CH3), 6.52 − 6.53 (dd, 1H, 5−H), 7.56 − 7.58 (dd, 1H, 6−H), 12.30 (s, 1H, 7−H).
N−(4−メトキシフェニル)−N,2−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(AAG20)。数滴の濃HClを含むi−プロパノール(10ml)中の4−メトキシ−N−メチルアニリン(5、0.006mol、0.822g)の溶液に、化合物4(0.005mol、0.835g)を加えた。得られた溶液をマイクロ波用バイアル(20ml)に移し、110℃で照射した。6時間後に、この反応は完了し、クロマトグラフィーの精製後に、AAG20が白色固体(1.01g)として80%の収率で得られた。TLC Rf=0.85(CH3OH:CHCl3=1:5)。1H NMR (DMSO−d6): δ 2.65 (s, 3H, 2−CH3), 3.62 (s, 3H, N−CH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.99 (bs, 4H, C6H4), 7.11 − 7.13 (d, 1H, 5−H), 7.39 − 7.41 (d, 1H, 6−H), 12.44 (s, 1H, 7−H, D2O exchanged). 分析 計算値(C15H16N4O・0.3688CHCl3)、C59.10、H5.28、N17.94。測定値C58.98、H5.65、N18.16。
AAG26の合成
化学
化合物AAG26は、市販の3−メチルアジピン酸1から合成した(スキーム6)。エタノール中の濃硫酸中の還流、およびトルエン中のナトリウムの存在下での環化で、1はアセトアミジン塩酸塩とさらに反応して、2(30%)を与えた。2をPOCl3により3時間、塩素化(69%)すると、3が得られた。イソ−プロパノール中で、N−メチル−4−メトキシルアニリンによる3の求核置換により4が得られ、これを無水エーテルによりさらに希釈して、無水塩化水素酸ガスを通気させると、AAG26が白色固体として得られた(2ステップで50%)。
スキーム6に関する実験項目:
2,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オン(2)。
3−メチルアジピン酸1(1.60g、10mmol)をエタノール/濃硫酸溶液(35mL、v/v=2.5/1)中、還流下で8時間、加熱した。水酸化アンモニウムによりこの溶液をpH=7に中和し、次に、酢酸エチル(100mL)により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥して蒸発させると、明黄色液体が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。得られた液体を無水トルエン(100mL)に希釈し、この溶液の一部にナトリウム(0.23g)を加えた。この混合物を還流下で3時間、加熱し、冷却して1N塩酸溶液により中和し、水により洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、有機相を蒸発させると明褐色液体が得られた。この液体をさらに精製することなく次のステップに使用した。この明褐色液体をt−BuOHにより希釈した。アセトアミジン(1.13g、12mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(1.34g、12mmol)を加え、この混合物を還流下で一晩、加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿物をろ過した。残留物を温メタノールにより2回(30mL×1、15mL×1)、洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、減圧下で蒸発させ、クロロホルム/メタノール(100/1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、白色固体として345mg(3ステップの通算収率21%)得られた。TLC Rf0.30(CHCl3/CH3OH、10:1);mp:173.9〜175.4℃。1H NMR (DMSO−d6): δ 1.05−1.07 (d, 3 H, CH3), δ 2.24 (s, 3 H, CH3), δ 2.13−2.34, 2.73−2.90 (m, 5 H, CH2CHCH2), δ 12.16 (br, 1H, OH, exch). 分析(C9H12N2O)C、H、N:計算値、65.83、7.37、17.06;測定値、65.85、7.36、17.12.
N−(4−メトキシフェニル)−N,2,6−トリメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−アミニウムクロライド(AAG26)。
化合物2(0.25g、1.5mmol)およびオキシ塩化リン(10mL)を3時間、加熱して還流した。この反応混合物を冷却して減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルム(50mL)により希釈し、氷浴中で水酸化アンモニウムによりゆっくりと中和した。有機部分を水により洗浄(3×30mL)した。溶媒を減圧で蒸発させ、クロロホルム/ヘキサン(4/1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、3が無色液体として139mg(69%)得られた。化合物3(185mg、1.01mmol)およびN−メチル−4−メトキシルアニリン(167mg、1.22mmol)をイソ−プロパノール(5mL)に溶解した。この溶液に37%塩酸(2滴)を加えた。この混合物を3時間、加熱して還流した。次に、この反応物を冷却し、減圧で蒸発させた。この残留物をクロロホルムにより希釈し、水酸化アンモニウムにより中和し、次に、水により洗浄(2×30mL)した。溶媒を蒸発させて、無水硫酸ナトリウムによる乾燥および蒸発後、クロロホルムを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、4が明黄色液体として得られた。TLC Rf0.24(CHCl3/CH3OH、10:1)。この液体を無水エーテル(10mL)により希釈し、これ以上固体が沈殿しなくなるまで、無水塩化水素酸ガスを通気した。ろ過後、目的化合物AAG26を白色固体として得た(163mg、2ステップで50%)。mp:196〜198℃。1H NMR (DMSO−d6): δ 0.85−0.86 (d, 3 H, CH3), δ 1.37−1.47, 1.89−1.99, 2.43−2.44, 2.98−3.05 (m, 5 H, CH2CHCH2), δ 2.60 (s, 3 H, 2−CH3), δ 3.51 (s, 3 H, NCH3), δ 3.80 (s, 3 H, OCH3), δ 7.01−7.03, 7.33−7.35 (dd, 4 H, ph−H), δ 14.88 (br, 1H, HCl, exch). 分析(C17H22N3OCl)C、H、N、Cl:計算値、63.84、6.93、13.14、11.08;測定値、63.75、6.88、13.05、10.98。
好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物
序論
チューブリン結合剤(公知の微小管標的剤に関しては、図9を参照されたい)は、抗腫瘍剤の重要なクラスに属しており、がん化学療法のため、臨床において幅広く使用されている。大部分の微小管標的剤は、チューブリン上のタキサン、ビンカまたはコルヒチンの部位内でのそれらの相互作用に基づいて、3つのクラスに分類することができる。タキソイド部位内で結合する薬物には、パクリタキセル(Taxol)、ドセタキセル(タキソテレ)およびエポチロンが含まれる。パクリタキセルおよび他のタキソイド(および、エポチロン)は、微小管内部でβ−チューブリンに結合する。抗微小管剤の他の2つのクラスとは異なり、タキソイドはチューブリンの重合を刺激し、微小管の安定化剤と指定されている。それらは、乳房、肺、卵巣、頭部および頸部、ならびに前立腺がんの処置において有用である。微小管の攪乱剤の2番目のクラスはビンカアルカロイドであり、これらには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれる。ビンカアルカロイドは、タキサン部位とは異なる部位で2つのαβ−チューブリン二量体間に結合する。ビンカアルカロイドは、白血病、リンパ腫、非小細胞肺がんおよび小児がんの処置において重要である。コルヒチンおよびコンブレタスタチンを含む、低分子の多様なコレクションは、ビンカの部位とは異なる部位である、α−チューブリンとの境界にあるβ−チューブリン上のコルヒチン部位に結合する。ビンカアルカロイドに似て、コルヒチン部位剤は、チューブリン重合を阻害する。コルヒチン自体は、抗腫瘍剤として使用されないが、痛風および家族性地中海熱の処置において有用である。コルヒチン部位内に結合する臨床的に承認を受けた抗がん剤はないが、2−メトキシエストラジオール、コンブレタスタチンA−4(CA−4)、リン酸化プロドラッグであるコンブレタスタチンA−4リン酸エステル(CA−4P)(フォスブレタブリン)、コンブレタスタチン(combretastain)CA−1Pプロドラッグ(OXi4503)、BNC105P、ABT−751およびプリナブリン(NPT−2358)を含むいくつかの薬剤が、臨床試験で評価された。CA−4P、CA−1Pおよび他のものが、臨床試験において継続して評価されているが、現在まで、コルヒチン部位剤が抗がん適応に第III相試験またはFDA承認まで進んだものはなく、臨床評価に潜在性のある、さらなるコルヒチン部位剤を開発する必要があることを実証している。
好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物:
ヒドロキシアミノナフタレン5のアミンをギ酸および無水酢酸によりホルミル保護すると、N−ホルミルヒドロキシナフチルアミン6が、90〜95%の収率で得られた。DMF中、0℃でNaHおよびヨウ化メチルを使用する6のジメチル化により、N−メチル−N−ホルミルメトキシナフチルアミン7が、80〜90%の収率で得られた。還流濃HCl中で7を脱ホルミル化すると、N−メチルメトキシルナフチルアミン8が90〜95%の収率で得られた。化合物8における二級アミンによる4−クロロシクロペンタ[d]ピリミジン9の求核置換により、目的である本発明のより好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物10〜14が得られた。
本発明の好ましいメトキシナフチル置換シクロペンタピリミジン化合物10〜14の生物的評価:
立体構造の検討:
図10、11および12は、それぞれ、本発明のより好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物11、13および14のNOESY検討の結果、およびスペクトルの解釈を示す。
DMSO−d6およびD2O中の1−D 1H NMRおよび2−D 1H NMR(NOESY)スペクトル検討を行い、本発明のより好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物11、13および14の安定な立体構造を探索した。1−D 1H NMRでは、3つの化合物すべてにおける5位プロトンのケミカルシフトは、高磁場にシフト(2ppm未満)しており、シクロペンタ[d]ピリミジンの5位のプロトンが、ナフチル環の遮蔽する錐体に存在することを示す。13では、2つの5位プロトンのケミカルシフトは同一であり、このことは、これらの2つのプロトンは、正確に同じ環境にあることを例示している。11および14では、2つの5位プロトンは異なるケミカルシフトを有しており、このことは、1つのアトロプ異性体がもう一方のアトロプ異性体よりも多く存在していることを示唆している。8’−Hにより、化合物11および14におけるシクロペンタ[d]ピリミジン環を軸にしたナフチル環の回転能力は、多少なりとも制限されている。
NOESYは、1.8〜4.3オングストローム(angstrum)の間の距離を有するプロトンの空間関係を例示するための、有用なツールである。13の2−D 1H NMR(NOESY)スペクトルの、NOE効果における5位のプロトンのどちらも、ナフチル環上の1’および3’プロトンの両方に及んでいる一方、5位プロトンとN−メチルプロトンの距離は、NOE効果の範囲を超えている。このデータは、ナフチル環が、シクロペンタ環上にぶら下がっており、アトロプ異性体が存在する場合、これは、自由回転可能なσ結合(C1−NおよびN−C2’)のため、素早い相互変換が可能であることを示唆している。化合物11では、5位プロトン(5a)の1つは、8’プロトンのNOE効果範囲内に存在しているが、2’プロトンはそうではない。もう一方の5位プロトン(5b)は、2’プロトンのNOE効果範囲内に存在しているが、8’プロトンはそうではない。このデータは、NMRを行う環境(室温、DMSOおよびD2O溶液)において、11は、シクロペンタ[d]ピリミジン環へのナフチル環の自由回転が存在しないために、アトロプ異性体の一方よりも別のアトロプ異性体をとることを示唆している。化合物14では、2つのアトロプ異性体が、一部、変換可能である。11、13および14のナフチル環は、シクロペンタ[d]ピリミジン環に対して異なる配向で位置していることは明白であるが、これらのナフチル環はすべて、シクロペンタ側に取り付けられる。
図13aおよびbは、それぞれ、本発明のより好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物11および13の、エネルギーの低い立体配座異性体のMOE(2012)シミュレーションを示す。メトキシナフチル基が左側に向いているアトロプ異性体だけが示されており、メトキシナフチル基が右側に向いているアトロプ異性体は存在しない。図13a:左上:エネルギーの低い立体配座異性体における、11の5位プロトンならびに2’および8’のプロトンの距離。距離は:5a−2’(4.30Å);5a−8’(3.35Å);5b−2’(3.24Å);5b−8’(4.51Å)であり、これらは、NOESYの結果と一般に一致している。右上:この立体配座異性体の直交角度は101.7°である。図13b:左下:エネルギーの低い立体配座異性体における、13の5位プロトンならびに1’および3’プロトンの距離。距離は:5a−1’(3.73Å);5a−3’(2.72Å);5b−1’(3.80Å);5b−8’(4.70Å)であり、これらは、NOESYの結果と一致している。右下:この立体配座異性体の直交角度は105.2°である。
エネルギーの低い立体配座異性体の直交角度を確定するため、より好ましい置換シクロペンタピリミジン化合物11および13の左を向いているメトキシナフチルを有するアトロプ異性体(図13)を選択して、エネルギー最小化を実行した(MOE,2012)。11における、5位プロトンならびに2’および8’プロトンの距離は:5a−2’(4.30Å);5a−8’(3.35Å);5b−2’(3.24Å);5b−8’(4.51Å)であり、これらは、NOESYの結果と一般に、一致している。ナフチル環とシクロペンタ[d]ピリミジン環との直交角度は、101.7°である。13における、5位プロトンならびに1’および3’プロトンの距離は:5a−1’(3.73Å);5a−3’(2.72Å);5b−1’(3.80Å);5b−8’(4.70Å)であり、これらは、やはりNOESYの結果と一致している。ナフチル環とシクロペンタ[d]ピリミジン環との直交角度は、105.2°である。さらに、本発明者らは、チューブリンのコルヒチン部位にドッキングされている11と13の重ね合わせを行ったが、これにより、ナフチルは、Tyr224とのπスタック相互作用に関与していること、およびメトキシは、Lys254.PDB:1SA0のアンモニウムとのH−Bに関与していることが示される。チューブリンのコルヒチン部位への化合物11および13のドッキング試験を実施し、直交角度と結合親和力との関係を明確にした。これらの結果は、13におけるメトキシナフチルは、化合物11よりもTyr224とより強固なπスタック相互作用を有しており、Lys254とより強固なH−Bを有していることを示唆している。
当業者であれば、チューブリン抗増殖活性に及ぼすシクロペンタ[d]ピリミジン剤の3−D立体構造の影響を検討するために、本発明者らは、最大限の構造類似性を有する、3つのメトキシナフチル置換シクロペンタ[d]ピリミジン化合物を考案したことを理解するであろう。それらの中で、N,2−ジメチル−N−(6’−メトキシナフチル−1’−アミノ)−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−アミン(11)が、シクロペンタ[d]ピリミジン環により、ナフチル環が回転障害を起こすこと、およびそれは、101.7°の直交角度をとることを示す。N,2−ジメチル−N−(5’−メトキシナフチル−2’−アミノ)−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−アミン(13)は、シクロペンタ[d]ピリミジン環により、ナフチル環の自由回転が可能であること、およびそれは、105.2°の直交角度をとることを示す。11および13の直交方向および回転方向の能力の差異は、チューブリン上のコルヒチン結合部位における結合親和力の差異、および完全に異なる抗腫瘍活性(11は不活性である一方、13はかなり強力である)をもたらす。本発明者らは、2−D 1H NMR(NOESY)とコンピューターシミュレーションとを組み合わせることによる方法を確立し、結合親和力に及ぼす3−D立体構造の影響を調査した。
Claims (5)
- 式IV
の化合物または前記式IVの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物であって:
R 1 は、(a)水素(H)、または(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの1つであり、かつR 2 は、置換ナフチルであるか、またはR 1 は、置換ナフチルであり、かつR 2 は、(a)水素(H)、または(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの1つであり、
ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH2架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、または(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキルのうちの1つであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、CH 2 であり、
Yは、窒素(N)である、
化合物または前記式IVの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物。 - R1が水素、またはメチル基である前記アルキルのどちらかであり、かつR2が置換ナフチルであるか、あるいはR1が置換ナフチルであり、かつR2が水素、またはメチル基である前記アルキルのどちらかである、請求項1に記載の化合物。
- 前記置換ナフチルが、メトキシナフチルである、請求項2に記載の化合物。
- 患者におけるがんの処置に使用するための組成物であって、該組成物は、
式IV
の化合物または前記式IVの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物:
(R 1 は、(a)水素(H)、または(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの1つであり、かつR 2 は、置換ナフチルであるか、またはR 1 は、置換ナフチルであり、かつR 2 は、(a)水素(H)、または(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの1つであり、
ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH2架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
R3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、または(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキルのうちの1つであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、CH 2 であり、
Yは、窒素(N)である)
を含む、組成物。 - 1つまたは複数のがん性細胞の有糸分裂を阻害するための組成物であって、該組成物は、
式IV
の化合物、または前記式IVの化合物の薬学的な塩、溶媒和物もしくは水和物:
(R 1 は、(a)水素(H)、または(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの1つであり、かつR 2 は、置換ナフチルであるか、またはR 1 は、置換ナフチルであり、かつR 2 は、(a)水素(H)、または(b)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的もしくは完全に飽和したアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する置換アルキル、のうちの1つであり、
ここで、任意の置換された基の各置換基は、同一であるかまたは異なっており、直鎖または分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、1〜6個の炭素原子を有する環式または脂環式基、1〜6個の炭素原子を有する複素環式基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシアリールオキシ基、アリール基、アミン、ハロゲン、フェノール、ナフタレン、ピペリジン、ピロール、ケトン、メチルアルキルケトンおよびトリフルオロメチルケトンからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、それ自体置換されていてもよく、前記置換基のいずれも、任意選択で、CH2架橋により結合していてもよく、前記置換基は、前記ハロゲンで示されない場合、任意選択で、部分的または完全に飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、
R 3は、(a)水素(H)、(b)ハロゲン、または(c)1〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分岐の配置を有するアルキルであって、部分的または完全に飽和されているアルキルのうちの1つであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、CH 2 であり、
Yは、窒素(N)である)を含む、組成物。
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