FI77454C - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 4-anilino-pyrimidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 4-anilino-pyrimidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77454C FI77454C FI821990A FI821990A FI77454C FI 77454 C FI77454 C FI 77454C FI 821990 A FI821990 A FI 821990A FI 821990 A FI821990 A FI 821990A FI 77454 C FI77454 C FI 77454C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- process according
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
77454 1 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-anilino-pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara 4-anilino-pyrimidinderivat 5 Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten lääkeaineena käyttökelpoisten 4-anilino-pyrimidiinijohdannaisten 10 nl I '-“MR^n m
15 RV^I
r2"V
20 (jossa: 1 2 R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin tarkoittaa C.-C, alkyyli- 12 16 ryhmää tai R ja R yhdessä tarkoittavat C^-C,. alkyleeniryhmää; 3 25 R tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; n on 0,1 tai 2; ja 4 R tarkoittaa C^-C^ alkyyliryhmää, metoksi- tai etoksiryhmää, 30 halogeenimetyyliryhmää, halogeeniatomia, nitroryhmää, syanoryhmää, karboksiryhmää tai metoksikarbonyyliryhmää ja kun n on 2, voivat 4 R :n tarkoittamat kaksi ryhmää olla samoja tai erilaisia tai ne voivat yhdessä tarkoittaa metyleenidlokslryhmää) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
35
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokas antidepressiivinen vaikutus.
2 77454 1 Tunnetaan suuri joukko yhdisteitä, joilla on antidepressiivinen vaikutus ja monia näistä käytetään henkisen masennuksen hoidossa. Tähän tarkoitukseen käytettävät yhdisteet luokitellaan yleisesti kahteen ryhmään: "monoamlinioksidaasin inhibiittorit", jotka ovat enimmäkseen 5 hydratsiinijohdannaisia, ja "trisykliset antidepressantit", joilla on pääasiallisesti dibentsatsepiini- tai dibentsosyklohepteenirakenne f^Martindale: The Extra Pharmacopoeia", 27. painos (1977), julkaissut The Pharmaceutical Press, Lontoo]. Näistä ryhmistä trisyklisiä anti-depressantteja pidetään yleisesti tehokkaampina kuin monoamiinioksidaa-10 sin inhibiittoreita ja tästä syystä edullisempina; eräs edullisimmista nykyisin käytössä olevista trisyklisistä antidepressanteista on imi-pramiini. Kaikilla nykyisin saatavissa olevilla antidepressanteilla on monia, vakavuudeltaan vaihtelevia sivuvaikutuksia, joiden takia niiden käyttö on jossain määrin rajoitettua. Esimerkiksi imipramiinilla 15 on antihistamiininen ja antikolinerginen vaikutus.
Tunnetuilla antidepressanttiryhmillä on kuitenkin keksinnön mukaisista yhdisteistä täysin poikkeava molekyylirakenne.
20 Yhdiste, jolla on samankaltainen rakenne kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä, nimittäin 4-anilino-5-bromi-6-metyylipyrimidiini, on selostettu .Chem.Pharm.Bull. Tokyo, 27 (1979) 11, p. 2642-6], mutta tälle yhdisteelle ei ole ilmoitettu mitään käyttöä, eikä yhdisteellä ole ilmoitettu olevan mitään farmaseuttista vaikutusta. Olemme sittemmin 25 varmistaneet, ettei tämä yhdiste osoita antidepressanttivaikutusta.
Tiedossamme ei todellakaan ole pyrlmidiinljohdannalsla, jotka olisivat keksinnön mukaisten yhdisteiden kaltaisia ja joilla olisi tällainen antidepressiivinen vaikutus.
30
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan halogeenipyri-midlinijohdannainen, jolla on kaava (II):
35 X
%
r2^V
3 77454 1 12 (jossa R ja R ovat edellä määritellyt ja X tarkoittaa halogeeniato-mia) kaavan (111) mukaisen anililniyhdisteen kanssa: 5 "’“-Q. mu 10 15 3 4 (jossa R , R ja n ovat edellä määritellyt), ja tarvittaessa muodostetaan näin saadusta vapaasta emäksestä suola tai muunnetaan näin saatu suola vapaaksi emäkseksi.
1 2 20 Yhdisteistä, joissa R ja R yhdessä tarkoittavat alkyleenlryhmää, ovat edullisimpia kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet: 25
orS
3 4 35 (jossa R , R ja n ovat edellä määritellyt).
4 77454 1 Edullisimmat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ne, joissa:
1 2 R tarkoittaa metyyliryhmää, etyyliryhmää tai butyyliryhmää ja R
tarkoittaa metyyliryhmää, 5 1 2 tai R ja R yhdessä tarkoittavat trimetyleeniryhmää; 3 R tarkoittaa vetyatomia; 10 n on 0 tai 1; ja 4 kun n on 1, R on bentseenirenkaan 4-asemassa ja tarkoittaa etyyli-ryhmää, isopropyyliryhmää, fluorlatomia, klooriatomia, bromiatomia tai jodlatomia tai syanoryhmää, kaikkein edullisimmin klooriatomia, 15 bromiatomia tai syanoryhmää.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happoaddltiosuoloja.
Suolat voivat olla epäorgaanisen hapon, esimerkiksi kloorivety-hapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon tai orgaanisen hapon, esi-20 merkiksi oksaalihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon tai sitruunahapon. Kloorivetyhapon suolat ovat erityisen sopivia.
Esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä on annettu seuraavassa luettelossa; yhdisteisiin tässä luettelossa liitettyjä numeroita käy-; 25 tetään jäljempänä niiden identifioimiseen: 1. 4-anilino-6,7-dihydro-5H-syklopenta^idJ-pyrimidiini 2. 4-anilino-6,7-dihydro-5H-syklopenta[dJ-pyrimidiinin hydrokloridi 3. 4-(4-kloorianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[dJpyrimidiini 30 4. 4-(4-fluorianilino)-6,7-dihydro -5H-syklopenta£dJpyrimidiini 5. 4-(4-bromianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta(djpyrimidiini 6. 4-(4-jodianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[dJpyrimidiini 7. 4-(4-jodianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[dJpyrimidiinin hydrokloridi 35 8. 4-p-toluidino-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d}pyrimidiini 9. 4-(4-etyylianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta jd]pyrimidiini 5 77454 "I 10. 4-(4-isopropyylianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopentajdjpyrimidiini 11. 4-(4-trifluorimetyylianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[dJpyri-midiIn1 12. 4-(4-nltroanilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d}pyrimidiini 5 13. 4-(4-nitroanilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d3pyrimidiinin hydro- kloridl 14. 4-(4-syanoanilino)-6,7-dlhydro-5H-syklopenta[d^pyrimldlini 15. 4-(4-metoksianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[dJpyrimidiini 16. 4-(4-etoksianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta ^l]pyrimidiini 10 17. 4-(4-karboksianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopentaJd]pyrimidiini 18. 4-(4-metoksikarbonyylianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopentaJdJpyri-midiini 19. 4-(3,4-inetyleenidiokelanilino)-6,7-dlhydro-5H-syklopenta(d3pyri“ midiini 15 20. 4-anilino-5,6-dimetyylipyrimidiini 21. 4-anilino-5,6-dimetyylipyrimidiinin hydrokloridi 22. 4-(3-kloorianlllno)-5,6-dimetyylipyrimidiini 23. 4-(4-kloorianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 24. 4-(2-bromianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 20 25. 4-(3-bromianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 26. 4-(4-bromianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 27. 4-(2-fluorianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 28. 4-(3-fluorianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 29. 4-(4-fluorianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 25 30. 4-(4-jodianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 31. 4-(2,4-dikloorianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 32. 4-(3,4-dikloorianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 33. 4-(3,4-dikloorianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiinin hydrokloridi 34. 4-(3,5-dikloorianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 30 35. 4-(4-kloori-3-trifluorimetyylianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 36. 5,6-dimetyyli(-4-(4-trifluorimetyylianilino)pyrimidiini 37. 4-(2-metoksianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 38. 4-(3-metoksianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 35 6 77454 1 39. 4-(4-n>etoksianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 40. 4-(2-etoksianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 41. 4-(3-etoksianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 42. 4-(4-etoksianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 5 43. 5,6-dimetyyli-4-p-toluidinopyrimidiini 44. 4-(4-etyylianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 45. 4-(4-isopropyylianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 46. 4-(4-isopropyylianilino)-5,6-dimetyylipyrlmidiinin hydrokloridi 47. 4-(4-n-butyylianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 10 48. 5,6-dimetyyli-4-(4-nitroanilino)pyrimidiini 49. 4-(4-syanoanilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 50. 4-(4-karboksianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 51. 4-(4-karboksianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiinin hydrokloridi 52. 4-(4-metoksikarbonyylianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 15 53. 5,6-dimetyyli-4-(N-metyylianilino)pyrimidiini 54. 5,6-dimetyyli-4-(N-metyyli-p-toluidino)pyrimidiini 55. 4-(4-etyyli-N-metyylianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 56. 4-(4-kloori-N-metyylianilino)-5,6-dimetyylipyrimidiini 57. 4-anilino-5-etyyli-6-metyylipyrimidiini 20 58. 4-(4-kloorianilino)-5-etyyli-6-metyylipyrimidiini 59. 4-(4-bromianilino)-5-etyyli-6-metyylipyrimidiini 60. 5-etyyli-4-(4-fluorianilino)-6-metyylipyrimidiini 61. 5-etyyli-4-(4-etyylianilino)-6-metyylipyrimidiini 62. 4-(4-etoksianilino)-5-etyyli-6-metyylipyrimidiini 25 63. 4-anilino-6-metyyli-5-n-propyylipyrimidiini 64. 4-(4-etyylianilino)-6-etyyli-5-n-propyylipyrimidiini 65. 4-(4-bromianilino)-5-n-butyyli-6-metyylipyrimidiini 66. 4-(4-bromianilino)-5,6-dietyylipyrimidiini 67. 4-(4-bromianilino)-5,6-dietyylipyrimidiinin hydrokloridi 30
Edellä luetelluista yhdisteistä ovat edullimpia yhdisteet 14, 26 ja 65.
Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat erinomaista antidepressiivistä tehoa, yhdistyneenä alhaiseen myrkyllisyyteen ja harvoihin sivuvaiku- 35 tuksiin; seuraavat kokeet osoittavat nämä ominaisuudet: 7 77454 1 1. Reserpiinin vastaisen vaikutuksen tutkiminen Käytettävät koe-eläimet olivat uroshiiriä, ddy-kantaa; kukin painui 23-25 g. Kutakin yhdistettä tutkittiin kolmen tällaisen hiiren ryh-5 mällä. Kutakin koeyhdistettä käytettiin liuoksena tai suspensiona fysiologisessa keittosuolaliuoksessa, joka sisälsi 0,3 paino-% karboksi-metyyliselluloosaa. Koejärjestely oli osittain muunnettu Rubin et ai:n menetelmästä J. Pharmacol. Exptl. Therap., 120 (1957), 125.J .
10 Kuhunkin hiireen ruiskutettiin ihonalaisesti 2 mg/kg reserpiiniä ja välittömästi ruiskeen jälkeen annettiin suun kautta koeyhdisteen liuos tai suspensio, annoksen ollessa 50 mg/kg kaikilla yhdisteillä lukuunottamatta yhdistettä 14, joka annettiin annoksena 25 mg/kg.
Eläimiä tarkkailtiin 90, 120 ja 180 minuutin kuluttua yhdisteiden an-15 tamisesta luomen riippumisen estymisen arvioimiseksi. Kullakin tark-kailukerralla jokaiselle hiirelle annettiin 0-3 pistettä, vastaten luomen riippumisen astetta seuraavasti: * 0 pistettä: silmät täysin auki; 20 1 piste : silmät sulkeutuneet noin 1/3; 2 pistettä: silmät sulkeutuneet noin 2/3; 3 pistettä: silmät täysin sulkeutuneet.
Kullekin hiirelle pistemäärät kaikista kolmesta tarkkailusta lasket-25 tiin yhteen ja reserpiinin aiheuttaman luomen riippumisen prosentuaalinen estyminen laskettiin seuraavasta kaavasta: P - P o t
Reserpiinin estoprosentti _ __ _ x 100 30 p o jossa Pq = kokonaispistemäärä kolmesta tarkkailusta eläimellä, jolle on annettu vain reserpiiniä; ja 35 P kokonaispistemäärä kolmesta tarkkailusta eläimellä, jolle on annettu reserpiiniä ja koeyhdistettä.
β 77454 1 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
2. d-Amfetamiinin vaikutuksen voimistaminen 5 Tässä kokeessa käytetyt koe-elälmet olivat urosrottia Wistar-kantaa, joista kukin painol 250-300 g. Rottia käytettiin kuhunkin kokeeseen ryhmissä, joissa oli 4 eläintä kussakin. Koeyhdistettä käytettiin liuoksena tai suspensiona fysiologisessa keittosuolaliuoksessa, joka sisälsi 0,3 paino-% karboksimetyyllselluloosaa. Koe d-amfetamiinin 10 vaikutusten voimistumisen määrittämiseksi oli Costall et al:n menetelmästä TEur. J. Pharmacol., 18 (1972), 95J johdettu muunnelma.
Kukin rotta laitettiin tarkkailuhäkkiin ja koeyhdisteen liuosta tai suspensiota annettiin, suun kautta annoksena 10 mg koeyhdistettä/kg 15 ruumiinpainoa; 60 minuuttia myöhemmin ruiskutettiin ihonalaisesti 2,5 mg/kg d-amfetamiinisulfaattia. Rottia tarkkailtiin 30, 60, 90, 120, 150, 180 ja 240 minuutin kuluttua d-amfetamiinisulfaatin ruiskut-tamisen jälkeen. Kullakin tarkkailukerralla joka eläimelle annettiin 0-5 pistettä sen liikkuvuudesta riippuen seuraavasti: 20 0 pistettä: rauhallinen; 1 piste : vähäistä liikkumista; 2 pistettä: liikkumista; 3 pistettä: esiintyy nuuskimista; 25 4 pistettä: esiintyy nuolemista; 5 pistettä: esiintyy puremista.
d-Amfetamiinin vaikutusten prosentuaalinen voimistuminen laskettiin sitten seuraavasta kaavasta: 30 p» _ P* t o d-amfetamiini voimistumisprosentti * _____ x 100 P’ o 35 jossa P' - kokonaispistemäärä kaikista tarkkailuista eläimellä, jolle on annettu vain d-amfetamiinia; 9 77454 1 ja P' = kokonaispistemäärä kaikista seitsemästä tarkkailusta eläimellä, jolle on annettu sekä koeyhdistettä että d-amfeta-miinia.
5 Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 10 Yhdiste Reserpiini d-Amfetamilni n:o esto (%) voimistuminen (%) ! 2 68.7 (3 82.3 15 ! 5 76.5 | 9 82.3 ; 11 62.5 | 14 85.0 23 61.1 75 20 ; 26 61.1 79 | 30 43.8 76 36 68.8 ! 45 70.6 -f ] 65 - 94 25 i----- j Imipramiini ! hydrokloridi 72.2 77 ί_:_____ -_1___ 30 3. Akuutin myrkyllisyyden tutkiminen Käytettävät koe-eläimet olivat uroshiiriä, ddy-kantaa, joista kukin palnol 21-25 g. Kullekin eläimelle annettiin koeyhdistettä yhtenä annoksena suun kautta taulukosta 2 ilmenevä määrä; tämän jälkeen eläi-35 miä tarkkailtiin 7 päivän ajan. Tulokset on ilmoitettu taulukossa 2 "kuolleisuutena", jossa osoittaja on tarkkailujakso11a kuolleiden lukumäärä ja nimittäjä on ko. koeyhdisteellä ja annoksella tutkittujen eläinten lukumäärä.
10 77454 Ί Taulukko 2 ----—-
Yhdiste Annos Kuolleisuus n: o (mg/kg) 5-------— 5 500 0/5 1000 0/5 26 1000 0/5 10________
Imipramiinl hydrokloridl 500 3/5 (2 yhden tunnin kuluessa; 1 kol- 15 mantena päivänä) Näiden kokeiden tulosten perusteella on ilmeistä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen antidepressiivinen teho yhdisty- 20 neenä alhaiseen myrkyllisyyteen; sen lisäksi havaittiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä vähän sivuvaikutuksia. Yhdisteitä voidaan antaa henkisen masennuksen hoitamiseksi suun kautta (esimerkiksi tabletteina, kapseleina, rakeina, jauheina tai siirappeina) tai parenteraalisesti (esimerkiksi ihonalaisina tai laskimonsisäisinä ruiskeina tai perä- 25 puikkoina). Farmaseuttinen koostumus voidaan valmistaa yhdistämällä vaikuttava aineosa väliaineisiin, jotka ovat tunnetusti käyttökelpoisia tällaisten koostumusten valmistamiseksi, esimerkiksi liuottaviin, suspendolviln, laimentaviin, sitoviin, hajoittaviin, voiteleviin ja/tai maustaviin aineisiin.
30
Keksinnön mukaisen yhdisteen annostus vaihtelee, riippuen potilaan tilasta ja iästä sekä antotavasta. Aikuiselle ihmiselle suositeltava päivittäinen annos on 20-500 mg, mikä voidaan antaa kerta-annoksena tai jaettuna useampaan erään.
35 Π 77454 1 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuumentamalla halogee-nipyrimidiinijohdannaista, jolla on kaava (II):
Vt,
PO
10 1 2 (jossa R , R ja X ovat edellä määritellyt, X:n ollessa edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi) kaavan (III) mukaisen aniliinin tai anillinijohdannaisen kanssa: 15 R3Nh_/~\ ,m) 20 3 4 (jossa R , R ja n ovat edellä määritellyt).
Tämä reaktio voidaan suorittaa eri tavoin. Esimerkiksi voidaan sekoittaa kaavan (II) mukaisen halogeenipyrimidiinijohdannainen ainakin ek-25 vimolaarisen määrän kaavan (III) mukaista aniliiniyhdistettä kanssa ja seosta kuumentaa, liuottimen kera tai ilman. Vaihtoehtoisesti voidaan lisätä ainakin ekvimolaarinen määrä kaavan (III) mukaista aniliiniyhdistettä kaavan (II) mukaisen halogeenipyrimidiinijohdannaisen liuokseen ja näin saatua liuosta kuumentaa. Käytettäessä liuotinta el 30 sen luonne ole erityisen kriittinen, edellyttäen ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktioon; sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit (kuten metanoli tai etanoli), eetterit (kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani) ja aromaattiset hiilivedyt (kuten tolueenl tai ksy-leeni). Reaktlolämpötila el myöskään ole kriittinen, mutta yleisesti 35 saavutetaan parhaat tulokset käyttämällä lämpötilaa 100°C-200°C, mikäli ei käytetä liuotinta; tai noin liuottimen klehumislämpötilaa, mikäli läsnä on liuotinta.
12 77454 1 Katalyyttinen määrä raineraalihappoa (kuten kioorivetyhappoa tai rikkihappoa) voidaan lisätä reaktioseokseen reaktion kiihdyttämiseksi. Reaktioon tarvittava aika riippuu tietysti reagoivien aineiden luonteesta sekä siitä, onko raineraalihappoa läsnä, samoin kuin reaktiolämpötilasta, 5 mutta reaktio menee yleensä loppuun 1 tunnissa, kun reaktio suoritetaan ilman liuotinta, ja 24 tunnissa, kun reaktio suoritetaan refluksoiden käyttäen liuotinta.
Edellä selostetuissa reaktio-olosuhteissa saadaan keksinnön mukaiset 10 yhdisteet yleensä halogeenivetyhapposuolanaan, joka vastaa X:n tarkoittamaa halogeeniatomia kaavan (II) mukaisessa halogeenipyrimidiinijohdannaisessa, vaikkakin satunnaisesti voidaan kaavan (1) mukainen yhdiste saada vapaana, mikäli kaavan (III) mukainen aniliiniyhdiste toimii happoa sitovana aineena.
15
Vaihtoehtoisesti voidaan, halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi vapaana emäksenä, reaktio suorittaa liuottamalla kaavan ill) mukainen halogeenipyrimidiinijohdannainen orgaaniseen liuottimeen, jolla on korkea kiehumispiste (kuten tolueeni, ksyleeni tai m-dikloori-20 bentseeni), lisäämällä liuokseen ainakin ekvimolaarinen määrä kaavan (III) mukaista aniliiniyhdistetta ja ainakin 1,2-kertaisesti molaari-nen määrä emästä (kuten trietyyllamiinia) ja kuumentamalla seosta refluksoiden noin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä; reaktio menee yleensä loppuun 24 tunnin sisällä.
25
Reaktion mentyä loppuun voidaan keksinnön mukainen yhdiste ottaa talteen reaktloseoksesta tavanomaisin keinoin, esimerkiksi antamalla reak-tioseoksen jäähtyä, keräämällä muodostuva saostuma suodattamalla ja uu-delleenkiteyttämällä se sitten sopivasta orgaanisesta liuottimesta 30 halutun yhdisteen saamiseksi, tavallisesti halogeenivetyhapposuola- naan. Kun yhdiste halutaan saada vapaana emäksenä, tehdään reaktioseos ensin alkaliseksi lisäämällä emästä (kuten natrlumhydroksldin vesiliuosta) ja sitten sitä uutetaan veteen sekolttumactomalla orgaanisella liuottimena (kuten etyyliasetaatilla); orgaaninen kerros erotetaan 35 sitten ja kuivataan ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa; lopuksi saatu jäännös uudelleenkiteytetään sopivasta orgaanisesta liuottimesta, jolloin saadaan haluttu tuote.
13 77454 1 Kun yhdiste saadaan vapaana emäksenä, se voidaan tarvittaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditlosuolaksi tavanomaisilla suolanmuodos tamismene teImi1lä.
5 Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta valaistaan edelleen seu-raavilla esimerkeillä 1-7.
Esimerkki 1 10 4-anilino-6,7-dihydro-5H-syklopentardIpyrimidiinin hydrokloridi (yhdiste n:o 2) 3.1 g:aan (0,02 moolia) 4-kloori-6,7-dihydro-5H-syklopenta£dJpyrimi-diiniä lisättiin 4,7 g (0,05 moolia) aniliinia ja noin 10 ml etanolia; 15 seosta kuumennettiin sitten 100°C:ssa noin 10 minuutin ajan; seos muuttui nopeasti liuokseksi ja tuotti sitten pian kiteitä. Seosta kuumennettiin sitten edelleen 5 minuutin ajan, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uu-delleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,9 g (saanto 59%) ha-20 luttua yhdistettä n:o 2, keltaisina neulasina, jotka sulivat 220°C:ssa (hajoten).
Alkuaineanalyysi: laskettu C._H..N_C1:lie 13 14 3 25 C 63,03%; H 5,70%; N 16,96% löydetty C 63,30%; H 5,80%; N 16,85%
Esimerkki 2 30 4-(4-kloorianilino)-6,7-dihydro-5H-syklopentaCd^pyrimidlini (yhdiste n:o 3) 3.1 g:aan (0,02 moolia) 4-kloori-6,7-dihydro-5H-syklopenta[dQpyrimi-dliniä lisättiin 5,1 g (0,04 moolia) p-kloorianillinla ja noin 10 ml 35 etanolia; seosta kuumennettiin sitten 130°C:ssa 5-10 minuutin ajan. Reaktioseos muuttui nopeasti liuokseksi ja tuotti sitten halutun tuot- i4 77454 1 teen hydrokloridin kiteitä, kun sen annettiin jäähtyä.
Seokseen lisättiin 50 ml natriumhydroksidin 2N vesiliuosta ja sitten seosta hämmennettiin, jolloin muodostui öljy. Seosta uutettiin 200-5 300 ml:11a etyyliasetaattia, uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedet tömällä natrlumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etanolin ja veden seoksesta 4:1 (tilavuusosia), jolloin saatiin 3,4 g (saanto 69%) haluttua yhdistettä n:o 3, värittöminä neulasina, jotka sulivat 204-10 206°C:ssa.
Alkuaineanalyysi: laskettu C^H^N^Cl: lie C 63,55%; H 4,92%; N 17,10% 15 löydetty C 63,50%; H 4,90%; N 17,10%.
Esimerkissä 2 kuvattua menettelytapaa noudattaen saatiin myös taulukossa 3 luetellut yhdisteet.
20 Taulukko 3
Yhdiste Sulamispiste J" Ulkomuoto 'Saanto n:o (°C) | j (%) 4 180-182 värittömiä prismoja 74 5 210-212 värittömiä neulasia 76 j 8 164-166 värittömiä neulasia 75 | 9 136-138 värittömiä neulasia 77 30 J 10 160-162 värittömiä neulasia 75 I 11 150-152 vaaleanruskeita prismoja 88
J
j 14 218-220 vaaleanruskeita prismoja 32 15 169-171 i värittömiä neulasia 71 ! ; 16 152-154 värittömiä prismoja . 67 35 i 19 209-211 vaaleanruskeita prismoja j 53 j 1 Esimerkki 3 ! s 77454 4-(4-kloorianilino)-5,6-dlmetyylipyrimldiini (yhdiste n:o 23) 5 4.3 g:aan (0,03 moolia) 4-kloori-5,6-dimetyylipyrimidiiniä lisättiin 3,8 g (0,03 moolia) p-kloorianiliinia ja noin 10 ml etanolia; seosta kuumennettiin sitten 130°C:ssa noin 3 minuutin ajan. Reaktioseos muuttui nopeasti liuokseksi ja halutun yhdisteen hydrokloridi saostui, 10 kun liuoksen annettiin jäähtyä. Näin saadut kiteet erotettiin ja jauhettiin jauheeksi ja tehtiin sitten alkallseksi lisäämällä laimeata natriumhydroksidin vesiliuosta. Liukenematon aines kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saadut kiteet uudelleenkiteytet-tiin bentseenletä, jolloin saatiin 4,2 g (saanto 60%) haluttua yhdis-15 tettä n:o 23 värittöminä neulasina, jotka sulivat 170-173°C:ssa.
Alkuaineanalyysi: laskettu C 61,67%; H 5,14%; N 17,98% 20 löydetty C 61,50%; H 5,40%; N 18,10%.
Esimerkki 4 4-(4-etyylianlllno)-5,6-dlmetyylipyrlmldiin 25 (yhdiste n:o 44) 4.3 g:aan (0,03 moolia) 4-kloori-5,6-dimetyylipyrimidiiniä lisättiin 3,6 g (0,03 moolia) p-etyleenianllllnia; seosta kuumennettiin sitten 150°C:ssa noin 3 minuutin ajan. Reaktioseos muuttui nopeasti liuoksek- 30 si, josta sen jäähtyessä saostui kiteitä. Nämä kiteet erotettiin ja tehtiin sitten aikalisiksi lisäämällä 50 ml laimeaa natriumhydroksidin vesiliuosta. Liukenematonta ainesta uutettiin noin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja näin saatu uute pestiin vuorotellen vedellä ja kyllästetyllä natrlumklorldin vesiliuoksella; tämän jälkeen se kuivattiin ve-35 dettömällä natrlumsulfaatllla. Etyyliasetaatti poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiteitä, jotka uudelleenkitey-tettiin bentseenistä saaden 4,8 g (saanto 71%) haluttua yhdistettä lt 77454 1 ο 1 π:ο 44, värittöminä neulasina, jotka sulivat 97-98°C:esa.
Alkuaineanalyysi: laskettu C-.H.-N.ille 14 17 3 5 C 74,01%; H 7,48%; N 18,50% löydetty C 74,10%; H 7,50%; N 18,10%.
Esimerkki 5 10 4-(4-i8opropyylianilino)-5,6-dlmetyyllpyrlmidiini (yhdiste n:o 45) 3,6 g:aan (0,025 moolia) 4-kloori-5,6-dimetyylipyrimidiiniä lisättiin 3,4 g (0,025 moolia) p-isopropyylianiliinia; seosta kuumennettiin sit-15 ten 100-150°C:ssa noin 3 minuutin ajan. Reaktloseos muuttui nopeasti liukoiseksi ja tuotti pian saostuman, joka erotettiin ja tehtiin sitten alkaliseksi lisäämällä 50 ml laimeaa natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta uutettiin sitten etyyliasetaatilla ja uute pestiin vuorotellen vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Se kuivat-20 tlin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla ja etyyliasetaatti poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiteitä, joista uudelleenklteyttämällä bentseenin ja heksaanin seoksesta 3:1 (tila-vuusosia) saatiin 1,4 g (saanto 23%) haluttua tuotetta hyvin hienoina värittöminä neulasina, jotka sulivat 132-133°C:ssa.
25
Alkuaineanalyysi: laskettu C^H^N^lle C 74,69%; H 7,88%; N 17,43% löydetty C 75,00%; H 7,90%; N 17,70%.
30
Esimerkki 6 5,6-dimetyyll-4-(4-trifluorlmetyyllanlllno)-pyrlmldiini (yhdiste n:o 36) 4,3 g:aan (,03 moolia) 4-kloori-5,6-dimetyylipyrimidiiniä lisättiin 4,8 g (0,03 moolia) p-aminobentsotrifluoridia; seosta kuumennettiin 35 77454 17 ^ sitten 100-150°C:ssa noin 3 minuutin ajan. Reaktloseos muuttui nopeasti liuokseksi ja tuotti pian saostuman, joka erotettiin ja tehtiin sitten alkaliseksl lisäämällä 50 ml laimeaa natriumhydroksldin vesi-liuosta. Liukenematon aines koottiin suodattamalla, pestiin vedellä 5 ja uudelleenkiteytettlin sitten etanolin ja veden seoksesta 7:3 (tl-lavuusosla), jolloin saatiin 1,2 g (saanto 24%) haluttua yhdistettä n:o 36 vaaleanruskeana jauheena, joka suli 137-139°C:ssa.
Alkuaineanalyysi: 10 laskettu CjjH^NjFjille C 58,42%; H 4,53%; N 15,72% löydetty C 58,51%; H 4,40%; N 15,64%.
Esimerkeissä 3-6 kuvattuja menettelytapoja noudattaen valmistettiin 15 myös taulukossa 4 valmistetut yhdisteet.
20 25 30 35 77454 18 1 Taulukko 4
Yhdiste Sulamispiste j Ulkomuoto j Saanto: 5 ! n:o (°C) I ! (%) i | : taI ! ! ! taitekerroin j j i__I__________________j__________________________!___________ j 20 I 150-153 | värittömiä neulasia j 38 -JO 22 184-186 * värittömiä neulasia ! 81 24 115-117 : ruskeaa jauhetta ! 43 * 25 184-187 i värittömiä neulasia ! 68
ί i I
26 175-178 kellertäviä prismoja 58 27 126-128 ! keltaisia prismoja ! 47 15 28 143-145 , kellanruskeita, hyvin · i hienoja neulasia 69 29 137-139 I värittömiä neulasia 1 69 30 188-191 i tummanruskeita rakeita 20 | s 31 164-167 ! keltaisia neulasia 48 20 32 167-170 ! keltaisia neulasia 75 34 157-161 | värittömiä, hyvin ;· ί hienoja neulasia 66 - « , 35 167-169 . keltaista jauhetta 67 ‘ 37 134-136 värittömiä prismoja 43 * - 25 38 147-149 j mustia neulasia 78 39 143-145 keltaisia levyjä 78 40 142-144 ruskeaa jauhetta 1 66 41 119-120 ruskeaa jauhetta 64 42 151-153 kellanruskeita prismoja 56 30 43 155-158 värittömiä neulasia 31 47 78-80 ! ruskeaa jauhetta 81 . ' 48 136-139 ; keltaista jauhetta ! 6 V. 49 202-204 1 värittömiä neulasia 27 ... ί - 52 193-195 , keltaista hiekkaa 39 35 53 n^”* 1.5938 ruskeaa öljyä 83 D 1 '1 54 n^ 1.5862 ruskeaa öljyä 74
D
i9 7 7454 Ί Taulukko 4 jatkuu j Yhdiste ; Sulamispiste < Ulkomuoto jSaanto n:o j (°C) j (%)
5 tai , J
taitekerroin J ! 19 ! ί 55 s n 1.5869 ! ruskeaa öljyä j 13 : D | 10 56 74-76 I ruskeita levyjä j 11 57 121-123 ! keltaisia prismoja j 45 ! j t 58 j 138-139 , värittömiä neulasia i 74 ! 59 , 149-151 ruskeita prismoja ! 71 60 | 128-131 ruskeita prismoja ; 69 I i 15 61 j 94-97 j kellanruskeaa jauhett4 75 62 126-128 ruskeita prismoja 55 > 63 125-127 värittömiä levyjä 49 ί 64 103-105 keltaisia prismoja 69 i i 65 140-142 ruskeita neulasia 59
20 “-- ' ~J
Esimerkki 7 4-anllino-5,6-dimetyylipyrimldilnln hydroklorldi (yhdiste n:o 21) 25 4,3 g:aan (0,03 moolia) 4-kloori-5,6-dimetyylipyrimidiiniä lisättiin 2,8 g (0,03 moolia) anlliinla; seosta kuumennettiin sitten 100-150° C:ssa noin 3 minuutin ajan. Reaktioseos muuttui nopeasti liuokseksi ja tuotti pian saostuman, joka kerättiin suodattamalla ja uudelleen-30 kiteytettiin sitten etanolista, jolloin saatiin 3,2 g (saanto 40%) haluttua yhdistettä n:o 21, värittömänä jauheena, joka suli 243-245° C:ssa.
Alkuaineanalyysi: 35 laskettu C,_H,.N.Clrlle 12 14 3 C 61,16%; H 5,94%; N 17,83% löydetty C 61,40%; H 6,00%; N 18,00%.
77454 20 1 Esimerkissä 7 kuvattua menettelytapaa noudattaen valmistettiin myös taulukossa 5 luetellut yhdisteet.
Taulukko 5 5 .............- . . _______ - _______ -j- - ........ - - .
Yhdiste Sulamispiste Ulkomuoto Saanto n:o (°C) 7 202-204 värittömiä rakeita 36 10 13 j 239-241 vaaleanoransseja neulasia 21 ,33 i > 270 väritöntä jauhetta ! 44 1 i ! 46 245-247 keltaista jauhetta ^ 90 51 i > 270 keltaisia neulasia 21 I ; j 67 : > 270 keltaisia prismoja j 53 15 - L ' .........‘ -.....
20 25 30 35
Claims (9)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten lääkeaineena käyttökelpoisten 4-anilino-pyrlmidiinijohdannalsten 5 «kA, " 111 ί!Ά< 15 (jossa: 1 2 R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin tarkoittaa C.-C, alkyyli- 12 16 ryhmää tai R ja R yhdessä tarkoittavat C^-C^ alkyleeniryhmää; 20 : 3 R tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; n on 0, 1 tai 2; ja __ 4 25. tarkoittaa C^-C^ alkyyliryhmää, metoksi- tai etoksiryhmää, halogeenimetyyliryhmää, halogeeniatomia, nitroryhmää, syanoryhmää, karboksiryhmää tai metoksikarbonyyllryhmää ja kun n on 2, voivat 4 R :n tarkoittamat kaksi ryhmää olla samoja tai erilaisia tai ne voivat yhdessä tarkoittaa metyleenldloksiryhmää) ja niiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukainen halogeenipyri-midiinijohdannainen: : ’ ir N 22 77454 1 2 1 (jossa R ja R ovat edellä määritellyt ja X tarkoittaa halogeeni-atomia) kaavan (111) mukaisen aniliinlyhdisteen kanssa:
1 Patenttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että kaavan (II) mukainen yhdiste on 4-halogeenl-6,7-dihydro-5H-syklopenta £dj pyrimidiini ja kaavan (III) mukainen yhdiste on 4-syanoaniliini.
3. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio aikaansaatetaan kuumenta-30 maila.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että kaavan (II) mukainen yhdiste on 4-halogeeni-5,6-dimetyylipyrimi-diinin ja kaavan (III) mukainen yhdiste on 4-bromianiliini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 25 että kaavan (II) mukainen yhdiste on 4-halogeeni-5-n-butyyli-6-me-i : tyylipyrimidiini ja kaavan (III) mukainen yhdiste on 4-bromianiliini.
5 R3HH—/ \ dll) 10 3 4 (jossa R , R ja n ovat edellä määritellyt) ja tarvittaessa muodoste-taan näin saadusta vapaasta emäksestä suola tai muunnetaan näin saatu suola vapaaksi emäkseksi.
6. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että aniliinlyhdisteen (III) määrä on vähintään ekvimolaarinen halogeenipyrlmidllnijohdannaiseen (II) näh- 35 den. 23 77454
7. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetel mä, tunnettu siltä, että reaktio aikaansaatetaan liuottimen poissaollessa ja lämpötilassa 100-200°C.
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että reaktio aikaansaatetaan liuottimen läsnäollessa ja liuottimen refluksoitumislämpötilassa.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että reaktio aikaansaatetaan korkealla kiehuvan liuottimen ja emäksen, jonka määrä on vähintään 1,2 moolia halogeeni-pyrimidiinijohdannaisen (II) moolia kohti, läsnäollessa ja liuottimen kiehumlslämpötilassa. 15 20 25 30 35 24 77454
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8655581 | 1981-06-05 | ||
| JP56086555A JPS57203072A (en) | 1981-06-05 | 1981-06-05 | 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821990A0 FI821990A0 (fi) | 1982-06-04 |
| FI77454B FI77454B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77454C true FI77454C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=13890246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821990A FI77454C (fi) | 1981-06-05 | 1982-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 4-anilino-pyrimidinderivat. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4450162A (fi) |
| EP (1) | EP0067630B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57203072A (fi) |
| KR (1) | KR880002234B1 (fi) |
| CA (1) | CA1169861A (fi) |
| DE (1) | DE3263653D1 (fi) |
| ES (1) | ES8307760A1 (fi) |
| FI (1) | FI77454C (fi) |
| PH (1) | PH20130A (fi) |
| ZA (1) | ZA823917B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK130584A (da) * | 1983-04-08 | 1984-10-09 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-4-amino-pyrimidin-derivater samt deres fremstilling og anvendelse som mikrobicider |
| PH21918A (en) * | 1983-07-25 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-5-aminopyrimidine derivatives,the preparation and use thereof |
| EP0139613A1 (de) * | 1983-08-29 | 1985-05-02 | Ciba-Geigy Ag | N-(2-Nitrophenyl)-4-aminopyrimidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
| JPS6270A (ja) * | 1985-03-07 | 1987-01-06 | Sankyo Co Ltd | シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体 |
| DE3618353A1 (de) * | 1986-05-31 | 1987-12-03 | Hoechst Ag | Schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von aminopyrimidin-derivaten sowie neue aminopyrimidin-verbindungen |
| US5037980A (en) * | 1988-04-18 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Phenyl imidazo[1,2-a]pyrimidines |
| GR900100380A (el) * | 1989-05-20 | 1991-10-10 | Fisons Plc | Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης. |
| US5234936A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists |
| KR100262254B1 (ko) * | 1992-10-05 | 2000-07-15 | 나카히로 마오미 | 피리미딘 화합물 |
| KR100643419B1 (ko) * | 1998-03-27 | 2006-11-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체 |
| ATE232521T1 (de) * | 1998-03-27 | 2003-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv hemmende pyrimidin derivate |
| SK285240B6 (sk) | 1999-09-24 | 2006-09-07 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Antivírusové prostriedky |
| CN100398524C (zh) * | 2003-08-12 | 2008-07-02 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为crf拮抗剂的四氢喹唑啉衍生物 |
| WO2006055831A2 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Miikana Therapeutics, Inc. | Kinase inhibitors |
| ES2535854T3 (es) * | 2005-09-30 | 2015-05-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Compuestos de pirazol sustituidos |
| CA2683152A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
| US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| CA2944450C (en) * | 2014-04-03 | 2023-03-21 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted cyclopenta pyrimidine bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| GB2578974B (en) | 2015-04-17 | 2020-08-19 | Univ Holy Ghost Duquesne | Cyclopenta[d]pyrimidines as antitubulin and antitumor agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2719846A (en) * | 1954-05-06 | 1955-10-04 | Searle & Co | 4[n-(beta-diethylaminoethyl) anilino]-pyrimidine and acid addition salts thereof |
| US3321478A (en) * | 1963-09-20 | 1967-05-23 | American Cyanamid Co | Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine |
| FR2190818B1 (fi) * | 1972-06-28 | 1975-03-07 | Roussel Uclaf | |
| CH593266A5 (fi) * | 1973-09-20 | 1977-11-30 | Delalande Sa | |
| DE2626495A1 (de) * | 1976-06-12 | 1977-12-29 | Bayer Ag | Quartaere reaktivverbindungen |
-
1981
- 1981-06-05 JP JP56086555A patent/JPS57203072A/ja active Granted
-
1982
- 1982-05-31 PH PH27381A patent/PH20130A/en unknown
- 1982-06-02 US US06/384,416 patent/US4450162A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-03 EP EP82302870A patent/EP0067630B1/en not_active Expired
- 1982-06-03 DE DE8282302870T patent/DE3263653D1/de not_active Expired
- 1982-06-04 KR KR8202513A patent/KR880002234B1/ko active
- 1982-06-04 ES ES512880A patent/ES8307760A1/es not_active Expired
- 1982-06-04 ZA ZA823917A patent/ZA823917B/xx unknown
- 1982-06-04 FI FI821990A patent/FI77454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 CA CA000404529A patent/CA1169861A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0067630B1 (en) | 1985-05-08 |
| DE3263653D1 (en) | 1985-06-13 |
| US4450162A (en) | 1984-05-22 |
| JPS57203072A (en) | 1982-12-13 |
| CA1169861A (en) | 1984-06-26 |
| JPH0440347B2 (fi) | 1992-07-02 |
| EP0067630A1 (en) | 1982-12-22 |
| ZA823917B (en) | 1983-04-27 |
| FI821990A0 (fi) | 1982-06-04 |
| ES512880A0 (es) | 1983-08-01 |
| ES8307760A1 (es) | 1983-08-01 |
| KR840000508A (ko) | 1984-02-22 |
| FI77454B (fi) | 1988-11-30 |
| KR880002234B1 (ko) | 1988-10-20 |
| PH20130A (en) | 1986-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 4-anilino-pyrimidinderivat. | |
| US3780040A (en) | 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines | |
| CA1151168A (en) | 4-anilinoquinazoline derivatives and their preparation | |
| CA1244426A (en) | 2-¬4-¬(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1- yl)butyl|-1-piperazinyl| pyrimidines | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| NO162384B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater. | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ295346B6 (cs) | Pyrimidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutická kompozice a jejich použití pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D3 | |
| US5164397A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics | |
| CA2008610A1 (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE602005006018T2 (de) | Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden | |
| CA2043604A1 (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| GB1583753A (en) | Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0144730B1 (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| AU600378B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPH08502057A (ja) | カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US3301855A (en) | Derivatives of 4-nu-(2-nu, nu-dimethylaminolower alkyl)-amino quinazoline | |
| CA1036598A (fr) | Piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments | |
| CA2066960A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| SK47598A3 (en) | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds | |
| DE2139083A1 (de) | Substituierte pyrimidine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CA2279692C (en) | Novel 4-amino-1-arylpyridin-2-ones having anticonvulsive activity and processes for their preparation | |
| JP2628707B2 (ja) | ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 | |
| DE2435934A1 (de) | Neue benzylpyrimidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED Owner name: UBE INDUSTRIES LTD. |