DE2452946A1 - Pyrazolidinone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Pyrazolidinone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2452946A1 DE19742452946 DE2452946A DE2452946A1 DE 2452946 A1 DE2452946 A1 DE 2452946A1 DE 19742452946 DE19742452946 DE 19742452946 DE 2452946 A DE2452946 A DE 2452946A DE 2452946 A1 DE2452946 A1 DE 2452946A1
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pyrazolidin
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Hans-Adolf Dr Kurmeier
Werner Dr Mehrhof
Erich Dr Schacht
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms

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Description

Merck Patent Gesellschaft 28. Oktober 1974
mit beschränkter Haftung
Darmstadt
Pyrazolidinone
und Verfahren au ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Pyrazolidinone der allgemeinen Formel I
CH3
R eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl öder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet v/orden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
8098 20/10-91 original
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z.B. im Adjuvans-Arthritis-Test nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol. 2J_.
1 i
(196 3) 127 - 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich beispielsweise cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen, nachweisbar im Serum von Ratten nach der Methode von Levine et al. (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 - 28) bzw. nach der Methode von Noble und Campbell (ClIn. Chem. Jj5 (1970) , Seiten 166 - 170). Weiterhin können analgetische, enzyminduzierende, fibrinolytische und thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen nach hierfür geläufigen Methoden beobachtet werden.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden«
Gegenstand der Erfindung sind die Pyrazolidinone der Formel
Die Verbindungen der Formel I umschließen 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)-pyrazolidin-5-one (in denen der Rest R eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl oder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe bedeutet) und 3-Methyl-3-(4-phenoxy-phenyl)-pyrazolidin-5-one (worin der Rest R eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl oder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenoxygruppe bedeutet. Von diesen sind die erstgenannten Biphenylyl-Derivate bevorzugt. Im einzelnen bedeutet der Rest R eine unsubstituierte oder insbesondere eine einfach wie angegeben substituierte Phenyl- oder Phenoxy gruppe. Unter den Substituenten ist in erster Linie F, in
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zv/eiter Linie Cl bevorzugt. Die Substituenten stehen bevorzugt in der 4-Stellung der Phenyl- oder Phenoxygruppe, d.h. im ersten Fall in der 4'-Stellung des Biphenylylrestes. In zweiter Linie ist eine Substitution in der 2-Stellung der Phenyl- oder Phenoxygruppe bevorzugt. Die Phenyl- oder Phenoxygruppe kann jedoch auch in der 3-Stellung substituiert sein. Unter den mehrfach substituierten Phenyl- oder Phenoxygruppen sind die zweifach substituierten, insbesondere die in 2,4-Stellung disubstituierten bevorzugt. Es ist jedoch auch eine Substitution in 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung möglich, ferner eine dreifache Substitution in 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Stellung, weiterhin eine vierfache Substitution in 2,3,4,5-, 2,3,4,6-,oder 2,3,5,6- und eine fünffache Substitution in 2,3,4,5,6-Stellung. Unter den mehrfach substituierten Phenyl- oder Phenoxyresten sind diejenigen bevorzugt, die gleiche Substituenten tragen, z.B. Difluorphenyl wie 2,4-Difluorphenyl, Difluorphenoxy wie 2,4-Difluorphenoxy, Dichlorphenyl wie 2,4-Dichlorphenyl, Dichlorphenoxy wie 2,4-Dichlorphenoxy. Unter den mehrfach substituierten Phenyl- oder Phenoxygruppen sind die fluorsubstituierten bevorzugt. Unter denjenigen Resten R, die verschiedene Substituenten enthalten, sind diejenigen bevorzugt, die mindestens ein Fluoratom tragen, z.B. 2-Fluor-4-chlorphenylj 2-Fluor-4-chlorphenoxy, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenoxy.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pyrazolidinone der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel II
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II
Z -C(CH0)-CH0COOII, -C(OH) (CH0)-CH0-CONHKH0,
NHNH2
)=CH-CONHNH2 oder -C(CHg)=N-NH-CO-CH2X
und
X Cl, Br oder J bedeuten
und
R die oben angegebene Bedeutung hat
oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung cyclisiert
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
III
worin '
Z und 7Γ jeweils eine freie oder eine funktionell abgewandelte NH-Gruppe, Z " eine freie oder funktionell abgewandelte
CO-Gruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat,
worin jedoch mindestens eine der Gruppen Z bis Z funktionell abgewandelt ist,
mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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CH3
MIL J=O
IV
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
oder einem Salz einer solchen Verbindung
worin
1 2
die eine der Gruppen Q und Q OH,
die andere dieser Gruppen Y,
R eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl oder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe und
Y OH, Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten
umsetzt
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
,2.
π ι
VI
E~T
N H
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R3-M VII
2 3
einer der Reste R und R R—(\ /)— ,
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der andere dieser Reste CH„,
M ein Aequivalent eines MetaHatoms oder eines metallorganischen Rests oder die Gruppe MgX bedeuten und
_ R und X die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt
und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel behandelt.
In allen vor- und nachstehenden allgemeinen Formeln hat R die bei Formel I angegebene Bedeutung, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den verbindungen der Formel II bedeutet der Rest Z vorzugsweise -C(CH3)(NHNH2)-CH2COOH oder -C(CHg)=CH-CONHNH2. Der Rest X ist vorzugsweise Br, ferner auch Cl oder J. Als funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel II sind alle diejenigen geeignet, die sich bei gleichzeitiger Abspaltung der funktionellen Gruppe oder Gruppen zu Pyrazolidinonen der Formel I cyclisieren lassen, beispielsweise die Ester der angegebenen Carbonsäuren, insbesondere die Alkylester, worin die Alkylgruppe vorzugsweise 1-4 C-Atome besitzt, ferner z.B. Thioester, Säureamide. Ferner kommen Derivate der Hydroxycarbonsäurehydrazide (II, Z = -C(OH)(CHo)-CH -CONHNH0) in Betracht, in denen
«j 2 "
die OH-Gruppe verestert ist, z.B. in Form eines entsprechenden Halogenderivats (Cl oder Br anstelle von OH) oder eines niederen Acylats, insbesondere Alkanoats, worin der Acyl- oder Alkanoylrest vorzugsweise bis zu 6 C-Atome besitzt, vorliegt. In den Verbindungen der Formel III ist vorzugs-
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' — 7 — '
13 weise nur eine der Gruppen Z bis Z funktionell abgewandelt,
12
Falls Z oder Z funktionell abgewandelt sind, so können sie insbesondere als substituierte NII-Gruppen vorliegen, worin der Substitüent leicht abspaltbar (solvolysierbar oder hydrogenolysierbar ist, beispielsweise als N-Benzyl, N-Carbobenzoxy oder eine andere aus der Peptidchemie bekannte "geschützte" NH-Gruppe. Falls Z funktionell abgewandelt ist, so liegt es vorzugsweise als -C(=NH)- oder -CS- vor.
Als Salze (Phenolate) der Verbindungen der Formel IV und V sind vorzugsweise die Alkalimetallsalze, insbesondere die Natriumsalze geeignet. Y ist vorzugsweise Br oder Cl. Falls Υ eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, so steht dieser Rest vorzugsweise für Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1-6 C-Atomen (z.B. Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6 - 10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Naphthalinsulfonyloxy). In Verbindungen der Formel VII bedeutet M Vorzugsweise Li oder MgX, ferner auch Na,, K, ZnR3, CdR3.,
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen,
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht
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— ft —
isoliert/ sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Pyrazolidinone der Formel I sind vorzugsweise durch Cyclisierung der Hydrazinderivate der Formel II erhältlich.
Die Verbindungen der Formel II sind neu, können jedoch nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann man Ketone der Formel p-R-CfiH -CO-CH- mit Bromessigsäurealkylestern (vorzugsweise Bromessigsäureäthylester) in Gegenwart von Zink nach der Methode von Reformatskij zu Hydroxysäureestern der Formel D-R-C6H4-C(OH)(CH3)-CH2-COOAlkyl umsetzen. Diese lassen sich, falls erwünscht, zu den entsprechenden ungesättigten Estern der Formel P-R-C5H4-C(CH3)=CH-COOAlkyl dehydratisieren. Die Umsetzung der Hydroxysäureester mit SOCl2 oder PBr3 liefert die entsprechenden halogenierten Ester. Die Ester können zu den zugrunde liegenden Säuren verseift und diese in die entsprechenden Säurehalogenide umgewandelt werden. Umsetzung der so herstellbaren 3-Chlor- bzw. 3-Brom-buttersäuren der Formel P-R-C6H4-C(CH3)Cl-CH2-COOH oder P-R-C6H4-C(CH3)Br-CH2-COOH mit Hydrazin liefert die entsprechenden 3-Hydrazino-carbonsäuren der Formel II [Z = -C(NHNH9) (CH-J-CH COOH],Umsetzung der oben genannten Hydroxysäureester oder der oben genannten ungesättigten Ester mit Hydrazin führt zu den Hydraziden der Formel II [Z = -C(OH) (CH3)-CH2-CONHNH2 oder -C(CH3)=CH-CONHNH2] oder zu den Hydrazinoestern der Formel
p-R» C6H4-C (CH3 XNHNH2)-CH2 COOA lky 1. - - - ■ -
Die Hydrazone der Formel II [Z = -C(CH3J=N-NH-CO-CH2Y] sind aus den genannten Ketonen der Formel P-R-CgH4-CO-CH3 mit Hydraziden der Formel H2N-NH-CO-CH2Y (z.B. Bromessigsäurehydrazid) erhältlich.
In den oben genannten Estern hat der Alkylrest vorzugsweise 1-4 C-Atome.
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Es ist besonders zweckmäßig, die Verbindungen der Formel II nicht zu isolieren, sondern sie in situ zu bilden, z.B. aus den genannten Garbonsäuren und deren reaktionsfähigen Derivaten, z.B. den genannten Estern und Halogeniden oder auch entsprechenden ß-Lactonen, die aus den Ketonen der Formel p-R-Cp.H.-COCH-. und Keten zugänglich sind. Die genannten Hydrazone der Formel II sind z.B. auch zugänglich durch Umsetzung der genannten Ketone mit Hydrazin zu den Hydrazonen der Formel P-R-C5H4-G(CH3)=N-NH2 und anschließende Reaktion, vorzugsweise in situ, mit einem Derivat einer substituierten Essigsäure der Formel CH_Y-COOH ' (z.B. Bromaeetylbromid)
Die Cyclisierung der Hydrazinderivate der Formel II gelingt in der Regel schon durch einfaches Erhitzen oder durch Stehenlassen oder Erwärmen einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen etwa 20 und etwa 150, insbesondere zwischen 60 und 110 . Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol; Äther wie Diäthylather , Tetrahydrofuran (THF), Dioxaη·, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; Nitrile wie Acetonitril; Amide wie Dimethylformamid (DMF); Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen.0,5 und 24 Stunden. Falls man die Ausgangsstoffe in situ erzeugt, kann das verwendete Hydrazin als solches oder in Form von, Hydrazinhydrat eingesetzt werden; man kann es auch aus' einem seiner Salze, z.B. Hydrazinsulfat oder Hydrazinhydrochlorid, durch Einwirkung einer Base wie Natriumäthylat in Freiheit setzen. Eine Cyclisierung der Bromessigsäurehydrazone der Formel II (Z = -C(CH-J=N-NH-CO-CH_Br) gelingt vorzugsweise reduktiv unter den Bedingungen der Reformatskij-Reaktion in Gegenwart von Zink (z.B. Zinkstaub) , vorzugsweise in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol in der Siedehitze.
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Eine besonders bevorzugte Methode zur Herstellung der Pyrazolidinone der Formel I besteht darin, daß man ungesättigte Ester der Formel P-R-CgH4-C(CH3J=CH-COOC2H5 mit Hydrazinhydrat in einem Alkohol wie Äthanol mehrere Stunden kocht.
Eine Variante der vorstehend beschriebenen Cyclisierung besteht darin, daß man Ausgangsstoffe mit derart abgewandelten funktionellen Gruppen verwendet, daß auch in dem erhaltenen Cyclisierungsprodukt der Formel III noch mindestens eine der NH-Gruppen und/oder die CO-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt. Diese funktionell abgewandelten Gruppen werden anschließend durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, oder Hydrogenolyse in Freiheit gesetzt, wobei man die Pyrazolidinone der Formel I erhält.
1
In den Verbindungen der Formel I bedeuten Z und/oder Z z.B. NH-Gruppen, die durch einen solvolytisch abspaltbaren Rest, insbesondere einen Acylrest mit bis zu 7 C-Atomen (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, 3enzoyl) oder durch einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest (z.B. Benzyl oder Carbobenzoxy) substituiert sind. Diese Verbindungen sind beispielsweise erhältlich, indem man bei der oben beschriebenen Herstellung der Ausgangsstoffe anstelle des Hydrazins eines seiner Derivate einsetzt, z.B. ein Acylhydrazin wie Acetylhydrazin, Benzylhydrazin oder Carbobenzoxyhydrazin. Der Rest Z in den Verbindungen der Formel III kann z.B. =NH, (OAlkyl)_(worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt) oder =S bedeuten; diese Verbindungen sind beispielsweise erhältlich, indem man bei der Herstellung der Ausgangsstoffe durch Umsetzung mit Hydrazin statt der oben erwähnten Ester die entsprechenden Nitrile, Orthoester oder Thioester einsetzt. Unter den Verbindungen der Formel III sind diejenigen bevorzugt, in denen nur eine der Gruppi
wandelter Form vorliegt.
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denen nur eine der Gruppen Z bis Z in funktionell abge
Eine Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, aber auch Alkoholyse oder Ammonolyse der Verbindungen der Formel III gelingt z.B. durch Behandeln mit einer wässerigen Säure (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid), wobei inerte organische Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol als Lösungsvermittler zugegen sein können. Die Temperaturen liegen bei der Solvolyse in der Regel zwischen 20 und 100°. Man muß darauf achten, daß bei der Solvolyse nicht gleichzeitig·der Pyrazolidinonring geöffnet wird; eine Ringöffnung läßt sich jedoch leicht vermeiden, indem man bei verhältnismäßig milden Bedingungen (niedrigen Temperaturen und/oder kurzen Reaktionszeiten) arbeitet.
Eine Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel III, die hydrogenolytisch spaltbare Gruppen enthalten, gelingt zweckmäßig nach den üblichen Methoden der katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder Palladium und eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines der angegebenen Alkohole, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 at, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Pyrazolidinone der Formel I sind ferner erhältlich, indem man ein Pyrazolidinon der Formel IV oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel V öder einem Salz einer so Lehen—Verbindung umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind z.B. durch Umsetzung
1 v
von p-Q -Acetophenonen mit Bromessigsäurealkylestern und Zink zu Hydroxyestern der Formel p-Q -CgH4-C(CH3)(OH)-CH-COOAlkyl, anschließende Dehydratisierung und Reaktion mit Hydrazin erhältlich. Die Ausgangsstoffe der Formel V sind in der Regel bekannt.
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Man kann entweder ein Phenol der Formel IV (Q - OH) mit
ο
einer Verbindung der Formel V (Q = Y) oder eine Verbindung
der Formel IV (Q = Y) mit einem Phenol der Formel V
ο
(Q = OH) umsetzen. Die Phenole liegen bei dieser Umsetzung vorzugsweise in Form der entsprechenden Phenolate, insbesondere der entsprechenden Natrium- oder Kaliumphenolate vor. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie DMF oder Phosphorsäure-hexamethyltriamid in Gegenwart von Katalysatoren wie Kupferpulver bei Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 200, vorzugsweise zwischen 80 und 130°.
Die Pyrazolidinone der Formel I sind weiterhin durch Umsetzung der Pyrazolinone der Formel VI mit Organometallverbindungen der Formel VII erhältlich.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können z.B. durch
2
Umsetzung von Ketoestern der Formel R -CO-CH2-COOAlkyl
[z.B. 3-(4-Biphenylyl)- oder 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-oxopropionsäurealkylestern oder Acetessigsäurealkylestern]
mit Hydrazin hergestellt werden. Die Verbindungen der
Formel VII (z.B. 4-Biphenylyl-, 4-Phenoxyphenyl- oder
Methyllithium, -magnesiumbromid oder -magnesiumjodid)
sind in der Regel bekannt. Die Reaktion der Verbindungen VI und VII erfolgt unter den an sich bekannten Bedingungen der Grignard-Reaktion, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Aether wie Diäthyläther, Diisopropyl-
äther, THF oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen etwa
0 und etwa 100 , vorzugsweise zwischen 10 und 40°. Dabei ist es vorteilhaft, eine Lösung der Verbindung VI unter Rühren zu einer Lösung der Verbindung VII zu tropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in üblicher Weise hydrolysiert, z.B. mit verdünnten Mineralsäuren wie Salzsäure oder mit Ammoniumchlor id-Lösung.
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Weiterhin kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R eine unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet nach in der Literatur beschriebenen Methoden durch Halogenierung ein Chlor- oder Bromatom einführen, so daß man zu chlor- oder bromsubstituierten Verbindungen der Formel I gelangt. Das ist z.B. möglich durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, Tetrachlormethan oder Essigsäure, wobei Katalysatoren, z.B. Eisenspäne, Jod oder AlCIo, zugegen sein können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 100 .
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asymmetriezentrum und liegen gewöhnlich in racemischer Form vor. Die Racemate können mit Hilfe bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Es ist auch möglich, durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe nach den angegebenen Methoden optisch aktive Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, für die topikale
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Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein oder iiilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.'B. ein oder mehrere Vitamine.
Die neuen Substanzen der Formel I werden in der Regel in Analogie zu bekannten im Handel befindlichen Antiphlogistica appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht, Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben. "Uebliche Aufarbeitung" bedeutet: man gibt, falls erforderlich, Wasser und/oder ein organisches Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan hinzu, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Beispiel 1
Man erhitzt 28,8 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäurehydrazid [erhältich durch Friedel-Crafts-Acetylierung von 4-Fluorbiphenyl zu 4-p-Fluorphenylacetophenon, Reaktion mit Bromessigsäureäthylester/Zink zu 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester und Umsetzung
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mit Hydrazinhydrat in Aethanol] in 200 ml DMF 5 Stunden auf 120°, kühlt ab, konzentriert das Gemisch, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F, 194-196°.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 30,2 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester mit 25 g 100 %igem Hydrazinhydrat wird 4 Stunden auf 100° erhitzt, Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4t-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.
Beispiel 3
Eine Lösung von 36,5 g 3-Brora-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester [erhältich aus 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester und PBr_] und 7 g Hydrazin in 200 ml Dioxan wird 2 Stunden gekocht und eingedampft. Nach dem Aufarbeiten erhält man 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.
Analog erhält man aus 3-Chlor-3-(4-biphenylyl)-buttersäuremethylester mit Hydrazin das 3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 191-192°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 32,1 g 3-Chlor-3-(4'-fluor-4-biphenylyi)-buttersäureäthylester (erhältlich aus dem Hydroxyester und SOCl2), 15 g Hydrazinsulfat und 20,5 g Natriumäthylat in ml absolutem Aethanol wird 2 Stunden gekocht und eingedampft. Nach dem Aufarbeiten erhält man 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.
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Beispiel 5
Eine Lösung von 28,4 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester [erhältlich durch Dehydratisierung von 3_(4«_Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy--buttersäureäthylester mit p-Toluolsulfonsäure] und 25 g Hydrazinhydrat (100 %ig) in 400 ml Aethanol wird 18 Stunden .gekocht. Man kühltrab, gießt auf Eiswasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(41-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.
Analog erhält man aus den entsprechenden 3-Aryl-2-butensäuremethyl- oder -äthylestern mit Hydrazinhydrat:
3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F, 191-192° 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on,
F. 167-168°
3-(3'-Fluor-4-uiphenyiyi)-3-methyl-pyrazoiidin-£)-on 3-(2',4f-Difluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on
P. 173-175°
3-(2',3·,4·,5',6'-Pentaflucr-4-biphenylyl)-3-methy1- pyrazolidin-5-on
3_(2l-.Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3_(4«_Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on,
F. 214-215°
3-(2l,4t-Dichlor-4-biphenylyl)-3-rnethyl-pyrazolidin-5-on 3-(2l-Fluor-4t-chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-
5-on 3-(2f-Chlor-4t-fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin- 5-on
3-(2'-Brom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-3-on 3-(3l-Brom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-3-on
609820/1091
JL ι ··
3-(4'-Brom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3~(2'-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-
5-on
3-(2 l-Broin-4t-fluor-4-biphenyIyI)-3-raethy 1-pyrazol idin-5-on
3-(4-Phenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(4-m-Fluorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-
5-on
3-[4-(2,3,4,5,6-P$ntafluorphenoxy)-phenyl]-3-inethylpyrazolidin-5-on
3_(4_o-Chlorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-6-on 3-(4-ra-Chlorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(4_p-.Chlorphenoxy-phenyl)-3-raethyl--pyrazolidin-5-on 3_[4«(2,4-Dichlorphenoxy)-pheny1]-3-methyl-pyrazolidin-
5-on 3_ [4_ (2-Fluor-4-chlorphenoxy)-phenyl}-3-methyl-pyrazoli-
din-5-on
3-[4-(2-Chlor~4-fluorphenoxy)-pheny1]-3-methy1-pyrazolidin-5-on
3-(4-o-Broniphenoxy-phenyl)-.3-raethyl-pyrazolidin-5-on 3"(4-m-Bromphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-[4-(2,4-Dibroniphenoxy)-phenyl]-3-niethyl-pyrazolidin-
5-on
3i- [4- (2-Fluor-4-brompheooxy) -phenyl ]-3-met hy 1-pyrazol i-
din-5-on 3-[4-(2-Brora-4-fluorphenoxy)-phenyl]-3-methy1-pyrazolidin-5-on,
0 3 8 2 0/1091
Beispiel 6
Man kocht 25,6 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybutansäurelacton (erhältlich aus 4-p-Fluorphenyl-acetophenon und Keten) mit 25 g 100 %igern Hydrazinhydrat in 500 ml Methanol 3 Stunden, kühlt ab, gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf ! und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194 - 196°.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 34,9 g 4-p-Fluorphenyl-acetophenon-(bromacetylhydrazon) (erhältlich aus 4-p-Fluorphenyl-acetophenon und Bromessigsäurehydrazid), 150 ml Toluol und 7 g Zinkstaub (vorher aufeinanderfolgend mit l%iger Salzsäure, Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet) wird eine Stunde gekocht, abgekühlt und mit halbkonzentrierter Salzsäure zersetzt. Durch Abtrennen, Waschen und Eindampfen der Toluol-Phase erhält man 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°,
Beispiel 8
.Man löst 11,1 ml Bromessxgsäureäthylester in einem Gemisch aus 75 ml Benzol und 75 ml Toluol. Ein Teil (40 ml) der erhaltenen Lösung wird zu 7 g Zinkpulver (vorher aufeinanderfolgend mit 1 %iger Salzsäure, Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet) gegeben und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff auf 70° erwärmt. Nach dem Beginn der Reaktion tropft man die restliche Lösung,dann eine Lösung von 22,8 g 4-p-Fluorphenyl-acetophenon-hydrazon in 250 ml Benzol hinzu und kocht eine Stunde. Als Zwischenprodukt entsteht vermutlich 3-Hydrazino-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester. Man kühlt ab und tropft 40 ml 20 %ige Schwefelsäure zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewascher und eingedampft. Man erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-
609 8 20/1091
_ 19 _
S-methyl-pyrazolidin-S-on, F. 194-196°. Beispiel 9
Man kocht 26,9 g 3-(4t-Fluor-4-biphenylyl)-3-raethyl-5-imxnopyrazolidin [erhältlich aus 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäurenitril und Hydrazin] 10 Minuten mit 150 ml 20 %iger wässeriger Salzsäure und 150 ml Aethanol, konzentriert die Lösung, neutralisiert, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.
Beispiel 10
Man kocht 26,9 g 3-(4l-Flüor-4-biphenylyl)-3-methyl-5-iminopyrazolidin mit 150 ml 2n wässeriger Kalilauge und 150 ml Isopropanol 10 Minuten, arbeitet wie üblich auf und erhält 3_(4'_Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°. I
Beispiel 11
Man hydriert eine Lösung von 1 g eines Gemisches aus 1- und 2-Benzyl-3-(4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on [erhältlich aus 3-(4-BiphenylylW2-butensäureäthylester und Benzylhydrazin] in 30 ml Methanol an 300 mg 5 %iger Pd-Kohle bei 20° und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoff-Aufnahme, filtriert, dampft ein und erhält 3-(4-Biphenylyl)-3-methylpyrazolidin-5-on, F. 191-192°.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 22,2 g p-Jodfluorbenzol und 21,4 g Natriumsalz des 3-p-Hydroxyphenyl-3-methyl-pyrazolidin-5-ons
609820/1091
(erhältlich durch Reaktion von p-Hydroxyacetophenon mit Bromessigsäureäthylester/Zink zu 3-Hydroxy-3~p-hydroxyphenylbuttersäureäthylester, Dehydratisierung zu 3-p-Hydroxyphenyl-2-butensäureäthylester und Reaktion mit Hydrazinhydrat) wird in Gegenwart von 10 g Cu-Pulver in 100 ml Phosphorsäure-hexamethyltriamid 8 Stunden auf 90° erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4'-FIuOr-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.
Beispiel 13
Eine Lösung von 30,2 g 3~p-Jodphenyl-3-methyl-pyrazolidin-5-on (erhältlich aus p-Jodacetophenon über 3-Hydroxy-3-pjodphenyl-buttersäureäthylester und 3-p-Jodphenyl-2-butensäureäthylester) und 13,4 g Natrium-p-fluorphenolat in 200 ml DMF wird 8 Stunden auf 130° erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methylpyrazolidin-5-on, F. 194-196°.
Beispiel 14
a) Man bereitet aus 4,8 g Magnesium und 28,4 g Methyljodid in 800 ml absolutem THF eine Grignard-Lösung, zu der man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 23,6 g 3-(4-Biphenylyl)-pyrazolin-5-on [erhältlich aus 3-(4-Biphenylyl)-3-oxopropionsäureäthylester und Hydrazin] in 400 ml THF zutröpft. Nach zweistündigem Rühren bei 10 - 25° zersetzt man mit Eis und verdünnter Salzsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 191-192°.
609820/1091
b) Man löst 25,2 g 3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on in 200 ml Essigsäure, versetzt tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7,1 g Chlor in 200 ml Essigsäure, rührt noch eine Stunde und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 214-215 . t
c) Analog b) erhält man aus 3-(4-Biphenylyl)-3-methylpyrazolidin-5-on und der berechneten Menge Brom in Essigsäure das 3-(4-'-Broia-4-biphenylyl)-3-methylpyrazolidin-5-on.
Beispiel 15
Man bereitet aus 4,8 g Magnesium und 20,3 g 4-Brom-4'-fluorbiphenylyl in 800 ml absolutem Aether eine Grignard-Lösung, zu der man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 9,8 g 3-Methyl-pyrazolin-5-on in 100 ml THF zutropft. Nach zweistündigem Rühren bei 10-25° zersetzt man mit Eis und verdünnter Salzsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 3_(4'_Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194 - 196°.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Wirkstoffe der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch bestehend aus 1 kg 3-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, 4 kg Lactose, 1,2 kg Weizenstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Ueberzug bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant überzogen werden,
Beispiel C: Kapseln
5 kg 3-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5~on werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthält.
Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I enthalten.
609820/1091

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Pyrazolidinone der allgemeinen Formel I
worin
R eine unsubstituierte oder eine durch F,
Cl oder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet.
2. a) 3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on;
b) 3-(2'Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on;
c) 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on;
d) 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on;
e) 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on;
f) 3-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-5-on;
g) 3-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-5-on.
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3. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolidinonen der allgemeinen Formel I
worin
R eine unsubstituierte oder eine ein- oder
mehrfach durch F, Cl oder Br substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel II
II
worin
Z -C(CHg)-CH2COOH, -C(OH)(CHg)-CH2-CONHNH2,
NHNH2
-C(CHg)=CH-CONHNH2 oder -C(CHg)=N-NH-CO-CH2X und
X Cl, Br oder J bedeuten
und
R die oben angegebene Bedeutung hat
oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung cyclisiert
609820/1091
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
III
worin
Z und Z" jeweils eine freie oder eine funktionell abgewandelte NH-Gruppe, 3
Z eine freie oder funktionell abgewandelte
CO-Gruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat,
worin jedoch mindestens eine der Gruppen Z bis Z funktionell abgewandelt ist,
mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel
behandelt
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
oder einem Salz einer solchen Verbindung
worin
1 2
die eine der Gruppen Q und Q OH,
die andere dieser Gruppen Y,
603820/1091
R eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl oder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe und
Y OH, Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten
umsetzt .
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
,2.
VI 0
N' H
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R3-M
VII
einer der Reste R und R R—(\ /
der andere dieser Reste ^3»
M ein Aequivalent eines Me- '■
tallatoms oder eines metallorganischen Rests oder die Gruppe MgX bedeuten und
R und X die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt
und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel behandelt.
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4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Pyrazolidinon der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrazolidinon der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
609820/1091
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