PL97706B1 - Sposob wytwarzania nowych pirazolidynonow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pirazolidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa albo feno- ksylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kil¬ koma atomami fluoru, chloru lub bromu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze i jako produkty posrednie do wytwarzania srod¬ ków leczniczych.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 przy dobrej tolerancji maja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciwzapalne, co mozna potwierdzic na przyklad za pomoca po¬ mocniczego testu na artretyzm metoda Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21, (1963) 127—136) na szczu¬ rach. Ponadto zwiazki te wykazuja tez dzialanie obnizajace poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi, co potwierdzaja badania surowicy szczurów metoda Levine i wspólpracowników (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, Nowy Jork, str. 25—28), wzglednie metoda Noble i Campbell (Clin. Chem. 16 (1970), str. 166—170). Ponadto, przy zastosowaniu odpo¬ wiednich metod, mozna stwierdzic, ze zwiazki te maja dzialanie przeciwbólowe, pobudzajace wy¬ dzielanie enzymów, powodujace rozklad wlóknika draz dzialanie hamujace agregacje trombocytów.Zwiazki o wzorze 1 obejmuja 3-metyló-3-(4-dwu- fenylilo)-pirazolidynony-5, w których R oznacza rodnik fenylowy nie podstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluoru, chloru lub bromu, a takze 3-metylo-3-(4-fenoksy-fenylo)-pira- zolidynony-5, w którym R oznacza grupe feno- ksylowa nie podstawiona albo podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru, chloru lub bromu.Sposród tych zwiazków korzystne wlasciwosci ma¬ ja pochodne dwufenylilowe. Podstawnik R ozna¬ cza korzystnie grupe fenylowa lub fenoksylowa nie podstawiona lub zawierajaca tylko jeden z wyzej podanych podstawników. Sposród podstawników najkorzystniejszy jest fluor, a nastepnie .chlor Podstawniki wystepuja korzystnie w polozeniu 4 grupy fenylowej lub fenoksylowej, to znaczy w pierwszym przypadku w polozeniu 4' grupy dwu¬ fenylilowej. * Nastepnie korzystnym polozeniem jest pozycja 2 grupy fenylowej lub fenoksylowej. Grupa feno¬ ksylowa lub fenylowa moze byc jednak równiez podstawiona w polozeniu 3. Sposród wielokrotnie podstawionych grup fenylowych lub fenoksylowych korzystne sa grupy o dwóch podstawnikach, zwlaszcza grupy podstawione w polozeniach 2,4.Mozliwe jest jednak równiez podstawienie w po¬ zycjach 2,3, 2,5, 2,6, 3,4, 3,5, a takze trzykrotne podstawienie w pozycjach 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5. 2,4,6, lub 3,4,5, ponadto czterokrotne podstawienie w polozeniach 2,3,4,5, 2,3,4,6, albo 2,3,5,6, jak rów¬ niez podstawienie pieciokrotne w polozeniach 2,3, 4,5,6. Z wielokrotnie podstawionych grup fenylo¬ wych lub fenoksylowych korzystne sa grupy za- 97 7063 97 706 4 wierajace jednakowe podstawniki, takie jak grupy dwufluorofenylowe, na przyklad grupa 2,4-dwu- fluorofenylowa, grupy dwufluorofenoksylowe, ta¬ kie jak grupa 2,4-dwufluorofenoksylowa, grupy dwuchlorofenylowe, takie jak grupa 2,4-dwuchlo- rofenylowa, grupy dwuchlorofenoksylowe, takie jak grupa 2,4-dwuchlorofenoksylowa. Sposród wielo¬ krotnie podstawionych grup fenylowych lub feno- ksylowych korzystne sa grupy podstawione fluorem.Wsród reszt R zawierajacych rózne podstawniki korzystne sa te, które zawieraja przynajmniej jeden atom fluoru, takie jak grupa 2-fluoro-4-cnlo- rofenylowa, 2-fluoro-4-chlorofenoksylowa, 2-chloro- -4-fluorofenylowa lub 2-chloro-4-fluorofenoksylowa.Wedlug wynalazku nowe pirazolidynony o wzo¬ rze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze cyklizuje sie pochodna hydrazyny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 3,4,5 albo 6, przy czym R4 we wzorze 3 oznacza grupe hydroksylowa, grupe ami¬ nowa lub grupe o wzorze —OR6 albo —SR5, w których to wzorach R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R6 we wzorze 4 oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru lub bromu albo grupe o wzorze —OR7, w którym R7 oznacza grupe acy- lowa zawierajaca do 6 atomów wegla, a X we wzorze 6 oznacza atom chloru,, bromu lub jodu.Reakcje cyklizacji prowadzi sie sposobami analo¬ gicznymi, znanymi z literatury dla podobnych pro¬ cesów.Produkty wyjsciowe o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi, ale mozna je wytwarzac sposobami ana¬ logicznymi do znanych, przy czym mozna je bez wyosobniania poddawac dalej cyklizacji sposobem wedlug wynalazku. Na przyklad, ketony o wzorze p—R—C6H4—CO—CH3 poddaje sie reakcji z estra¬ mi alkilowymi kwasu bromooctowego, zwlaszcza z estrem etylowym kwasu bromooctowego, w obec¬ nosci cynku metoda Reformatskiego, otrzymujac estry hydroksykwasów o wzorze p—R—C6H4— —C(OH) (CH3)—CH2—COOAlkil. Zwiazki te moz¬ na ewentualnie poddawac odwodnieniu, otrzy- irfujac odpowiednie nienasycone estry o wzorze p—R—C6H4—C(CH3)—CH—COOAlkil. W wyniku reakcji estrów hydroksykwasów z SOCl2 lub PBr3 otrzymuje sie odpowiednie estry chlorowco¬ wane. Estry te mozna zmydlac do odpowiednich kwasów, a te przeprowadzac w odpowiednie ha¬ logenki kwasowe. Droga reakcji tak wytworzonych kwasów 3-chloro- wzglednie 3-bromo-maslowych o wzorze p—R—C6H4—C(CH3)C1—CH2—COOH albo p—R—C6H4—C(CH3)Br—CH2—COOH z hydra¬ zyna otrzymuje sie odpowiednie kwasy 3-hydrazy- nokarboksylowe o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, a w wyniku reakcji wyzej wymie¬ nionych estrów hydroksykwasów lub wyzej wy¬ mienionych nienasyconych estrów z hydrazyna o- trzymuje sie hydrazydy o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza grupe hydroksylowa albo Z oznacza grupe o wzo¬ rze 5.Hydrazony o wzorze 2, w których *L oznacza" grupe o wzorze 6, mozna wytwarzac z wyzej opi- lanych ketonów o wzorze p—R—C6H4—CO—CH3 za pomoca hydrazydów o wzorze H2N—NH—CO— —CH2X, na przyklad za ^pomoca hydrazydu kwa¬ su bromooctowego; Hydrazony te mozna te? otrzy¬ mywac na przyklad przez reakcje wymienionych ketonów z hydrazyna, wytwarzajac hydrazony o wzorze p—R—C6H4—C(CH3) = N—NH2, które na¬ stepnie korzystnie poddaje sie reakcji in situ, z pochodna podstawionego kwasu octowego o wzo¬ rze CH2X—COOH, na przyklad z bromkiem bro- moacetylu.Cyklizacja pochodnych hydrazyny o wzorze 2 zachodzi z reguly juz w wyniku prostego ogrze¬ wania albo przez pozostawienie lub ogrzewanie roztworu w obojetnym rozpuszczalniku. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 20—150°C, zwlaszcza 60—110°C. Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad alkohole, takie jak metanol, eta¬ nol, propanol, izopropanol, n-butanol, etery takie jak eter etylowy, czterowodorofuran (THF), diok- san, weglowodory, takie jak benzen, toluen, lub ksylen, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy. Czas trwania re¬ akcji wynosi na ogól 0,5—25 godzin. W przypadku gdy substancje wyjsciowe wytwarza sie in situ, stosowana hydrazyne mozna wprowadzac jako taka lub w postaci wodzianu hydrazyny. Mozna ja tez uwalniac z jej soli, na przyklad z siarczanu hy¬ drazyny lub chlorowodorku hydrazyny, przez dzia- lanie zasada, taka jak etanolan sodu. Cyklizacje hydrazonów kwasu bromooctowego o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 6, w którym X oznacza atom bromu, prowadzi sie korzystnie re¬ dukcyjnie w warunkach reakcji Reformatskiego w obecnosci cynku, na przyklad pylu cynkowego, korzystnie w srodowisku weglowodorów, takich jak benzen lub toluen, w temperaturze wrzenia.Szczególnie korzystnie wytwarza sie pirazolidy¬ nony o wzorze 1 w ten sposób, ze nienasycone estry 40 o wzorze p—R—C6H4—C(CH3) = CH—COOC2H5 u- trzymuje sie w stanie wrzenia z wodzianem hy¬ drazyny w alkoholu, takim jak etanol, w ciagu kilku godzin.Do otrzymanych zwiazków o wzorze 1, w którym 45 R oznacza niepodstawiona grupe fenylowa lub fe- noksylowa, mozna ponadto wprowadzac w znany sposób droga chlorowcowania atom chloru lub bromu, otrzymujac zwiazki o wzorze 1 podsta¬ wione chlorem lub bromem. Proces ten prowadzi 50 sie na przyklad droga bezposredniej reakcji z ele¬ mentarnym chlorem lub bromem w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak eter, czterochlorome- tan lub kwas octowy, w obecnosci katalizatorów, takich jak opilki zelaza, jod lub A1C13,' korzystnie 55 w temperaturze —30°C do +100°C.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja srodek asymetrii i zazwyczaj wystepuja w postaci racemicznej. Ra- cerriaty mozna rozdzielac na antypody optyczne w znany sposób. Mozna równiez otrzymywac wedlug 60 wyzej podanych metod optycznie czynne zwiazki o wzorze 1, stosujac optycznie czynne zwiazki wyjs¬ ciowe.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w mieszani¬ nie ze stalymi, cieklymi i/lub pólstalymi nosnikami 65 jako leki w medycynie i weterynarii. Jako nosniki97 706 stosuje sie substancje organiczne lub nieorganicz¬ ne, nadajace sie do podawania pozajelitowego, do¬ jelitowego lub miejscowego i nie wchodzace w re¬ akcje ze zwiazkami o wzorze 1, takie jak woda, oleje roslinne, alkohole benzylowe, glikole poliety¬ lenowe, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian mag¬ nezu, talk, wazelina i cholesteryna. Do podawania pozajelitowego stosuje sie zwlaszcza roztwory, ko¬ rzystnie roztwory olejowe lub wodne, albo zawie¬ siny, emulsje lub wszczepy. Do podawania dojeli- towego stosuje sie tabletki, drazetki, kapsulki, sy¬ ropy, soki, krople lub czopki, a do podawania miejscowego uzywa sie mascie, kremy lub pudry.Opisane preparaty moga byc sterylizowane i moga zawierac substancje pomocnicze, takie jak srodki zwiekszajace poslizg, srodki stabilizujace lub zwil¬ zajace, emulgatory, sole do wplywania na cisnie¬ nie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje polepszajace smak i/lub srodki aroma¬ tyzujace. Preparaty te moga ewentualnie zawierac ¦ jedna lub kilka dalszych substancji czynnych, na przyklad jedna lub kilka witamin.Nowe zwiazki o wzorze 1 podaje sie na ogól ana¬ logicznie do znanych srodków przeciwzapalnych, korzystnie w dawkach 10—1000 mg, zwlaszcza —300 mg na dawke jednostkowa. Dzienna, dawka wynosi korzystnie okolo 0,2—20 mg/kg wagi ciala.Zwiazki te korzystnie podaje sie doustnie.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Pojecie „zwykla obróbka" ozna¬ cza, ze w razie potrzeby dodaje sie wody i/lub or¬ ganicznego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, chloroform lub dwuchlorometan, rozdziela fazy, suszy faze organiczna nad siarczanem sodu, saczy, odparowuje i oczyszcza droga chromatografii i/lub krystalizacji. Zwiazki wymienione w przykladach nadaja sie szczególnie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.Przyklad I. 28,8 g hydrazydu kwasu 3-(4'- -fluoro-4-bifenylilo)-3-hydroksymaslowego, który mozna wytwarzac metoda Friedel-Craftsa pczez acetylowanie 4-fluorobifenylu do 4-p-fluorofenylo- . acetofenonu, reakcje z estrem etylowym kwasu bromooctowego i cynkiem do estru etylowego kwa¬ su 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-3-hydroksymaslowego i reakcje z wodzianem hydrazyny w etanolu, ogrze¬ wa sie w 200 ml dwumetyloformamidu w ciagu 5 godzin w temperaturze 120°C, chlodzi mieszanine zateza i poddaje zwyklej obróbce, otrzymujac 3 -(4'-fluoro-4-bifenylilo)-3-metylo-pirazolidynon-5 o temperaturze topnienia 194—196°C.Przyklad II. Mieszanine 30,2 g estru etylo¬ wego kwasu 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-3-hydroksy- -maslowego i 25 g 100% wodzianu hydrazyny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 100°C. Nastepnie mieszanine poddaje sie zwyklej obróbce, otrzymujac 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-3-me- tylo-pirazol;dynon-5 o temperaturze topnienia 194—196°C.Przyklad III. Roztwór 36,5 g estru etylowego kwasu 3-bromo-3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-maslowego, który mozna wytwarzac z estru etylowego kwasu 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-3-hydroksymaslowego i PBr3 oraz 7g hydrazyny w 200 ml dioksanu, utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje. Po przeprowadzeniu zwyklej obróbki' otrzymuje sie 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-3- -metylo-pirazolidynon-5 o temperaturze topnienia 194—1960C W analogiczny sposób, z estru metylowego kwa¬ su 3-chloror3-(4-bifenylilo)-maslowego i hydrazyny otrzymuje sie 3-(4-bifenylilo)-3-metylo-pirazolidy- non-5 o temperaturze topnienia 191—192°C.Przyklad IV. Roztwór 32,1 g estru etylowe- go kwasu 3-chloro-3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-maslo- wego, który mozna wytwarzac z hydroksyestru i SOCl2, 15 g siarczanu hydrazyny i 20,5 g etanola- nu sodpwego w 500 ml absolutnego etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin i od- !5 parowuje. Po przeprowadzeniu zwyklej obróbki otrzymuje sie 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-3-metylo- -pirazolidynon-5 o temperaturze topnienia 194— 196°C.Przyklad V. Roztwór 28,4 g estru etylowego kwasu 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-2-butenowego o- trzymanego na przyklad przez odwodnienie estru etylowego kwasu 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)-3-hydrok- sy-maslowego za pomoca kwasu p-toluenosulfono- wego oraz 25 g 100% wodzianu hydrazyny w 400 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 18 godzin. Nastepnie chlodzi sie, wlewa do wody z lodem, poddaje zwyklej obróbce i otrzymuje 3- -(4/-fluoro-4-bifenylilo)-3-metylo-pirazolidynon-5 o temperaturze topnienia 194—196°C. w analogiczny sposób, przy uzyciu odpowied¬ nich estrów metylowych lub etylowych kwasu 3- -arylo-2-butenowego i wodzianu hydrazyny, otrzy¬ muje* sie nastepujace zwiazki: 3-(4-bifenylilo)-3-metylo-pirazolidynon-5 o tempe- raturze topnienia 191—192°C, 3-(2'-fluoro-4-bifenyliló)-3-metylo-pirazolidynon-5 o temperaturze topnienia 167—168°C, 3-(3'-fluoro-4-bifenylilo)-3-metylo-pirazolidynon-5 o temperaturze topnienia 173—175°C, 40 3-(4'-chloro-4-bifenylilo)-3-metylo-pirazolidynon-5 o temperaturze topnienia 214—215°C i 3-(4-p-chlorofenoksyfenylo)-3-metylo-pirazolidy- non-5 o temperaturze topnienia 133—135°C.Przyklad VI. 25,6 g laktonu kwasu 3-(4'-flu- 45 oro-4-bifenylilo)-3-hydroksybutanowego, wytworzo¬ nego z 4-p-fluorofenyloacetofenonu i ketonu oraz g 100% wodzianu hydrazyny w 500 ml metano¬ lu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 go¬ dzin, po czym chlodzi wlewa na lód, poddaje zwy- 50 klej obróbce i otrzymuje 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)- -3-metylo-pirazolidynon-5 o temperaturze topnie- i nia 194—196°q.Przyklad VII. Mieszanine 34,9 g bromoace- tylohydrazonu 4-p-fluoro-fenylo-acetofenonu wy- 55 tworzonego z 4-p-fluorofenylo-acetofenonu i hy- „drazydu kwasu bromooctowego, 150 ml toluenu i 7 g pylu cynkowego, uprzednio przemytego kolej¬ no 1% kwasem solnym, woda i acetonem i wysu¬ szonego, utrzymuje sie\ w stanie wrzenia w ciagu 60 i godziny, chlodzi i rozklada za pomoca stezonego kwasu solnego, zawierajacego 50% objetosciowych wody. Faze toluenowa oddziela sie, przemywa i odparowuje, otrzymujac 3-(4'-fluoro-4-bifenylilo)- -3-metylopirazolidynon-5 o temperaturze topnienia 65 194—196°C.7 97 706 8 Przyklad VIII. 11,1 ml estru etylowego kwa¬ su bromooctowego rozpuszcza sie w mieszaninie 75 ml benzenu i 75 ml toluenu. Czesc (40 ml) otrzy¬ manego roztworu dodaje sie do 7 g pylu cynkowe¬ go (uprzednio przemytego kolejno 1% kwasem sol¬ nym, woda i acetonem i wysuszonego) i ogrzewa sie, mieszajac w atmosferze azotu, do temperatu¬ ry 70°C. Po zapoczatkowaniu reakcji wkrapla sie reszte roztworu, nastepnie roztwór 22,8 g hydra- zonu 4-p-fluorofenylo-acetofenonu w 250 ml ben¬ zenu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 1 go¬ dziny. Jako produkt posredni powstaje prawdo¬ podobnie ester etylowy kwasu 3-hydrazyno-3-(4'- -fluoro-4-bifenylilo)-maslowego. Mieszanine chlodzi sie, po czym wkrapla do niej 40 ml 20% kwasu siarkowego. Faze organiczna oddziela sie, przemy¬ wa woda i odparowuje, otrzymujac 3-(4'-fluoro-4- -bifenylilo)-3-metylo-pirazolidynori-5 o temperatu¬ rze topnienia 194—196°C.-C-CHr C0-NHNH2 Nzór4 NHNH2 ttzdrS -C-CH-C0-NHNH2 Wzór 5 -ON-NH-C0-CH£-X Wzór 6 OZGraf. Zam. 929 naklad 105+17 egz.Cena 45 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pirazolidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fe- nylowa albo fenoksylowa, ewentualnie podstawio¬ na jednym lub kilkoma atomami fluoru, chloru albo bromu, znamienny tym, ze pochodna hydrazy¬ ny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 3; 4, 5 albo 6, przy czym podstawnik R4 we wzorze 3 oznacza grupe hydroksylowa, grupe aminowa lub grupe o wzorze —OR5 albo —SR5, w których to wzorach R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, podstawnik R6 we wzorze 4 oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru lub bromu albo grupe o wzorze —OR7, w którym R7 oznacza gru¬ pe acylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, a pod¬ stawnik X we wzorze 6 oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu, poddaje sie cyklizacji. R-O CH3 H s H Nzórl R PL