HU198059B - Process for producing new 4,5-dihydrooxazole derivatives - Google Patents
Process for producing new 4,5-dihydrooxazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU198059B HU198059B HU874022A HU402287A HU198059B HU 198059 B HU198059 B HU 198059B HU 874022 A HU874022 A HU 874022A HU 402287 A HU402287 A HU 402287A HU 198059 B HU198059 B HU 198059B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- mmol
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány új 4,5-diliidro-oxazol-származékok előállítási eljárására vonatkozik.
Bizonyos helyettesített piridil-szulfinil-benzimidazolok és piridil-«zulfinll-tieno-imidazolok már ismertek, így például az ΕΡ-Λ 5129 és az EP-A 201 094 szánni szabadalmi leírásból. Ezeknek a vegyületeknek gyomorsav-szckréeiót gátló hatásuk van. A szóban forgó anyagok farmakológiai hatásprofilja azonban még nincs teljesen kivizsgálva és ezért nem világos, hogy ezek a vegyületek eredményesen felhasználhatók-e emberek gyógykezelésénél. Ezért továbbra Is szükség van olyan új vegyületekre, melyek gyontorsav-szekre'eiót gátló hatással rendelkeznek.
A jelen találmány tárgya eljárás új 4,5-dihidro-oxazol-származékok előállítására. Ezeket az (I) általános képlet ábrázolja, ahol
A jelentése -CH=CH- vagy -S-,
R, es R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R4 hidrogénatomot képvisel és
N értéke 0 vagy 1.
Az eljárásra jellemző, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, egy (Ili) általános kcplctű vegyülettel, ahol X klór- vagy brómatom, míg R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, legláabb 2 ekvivalens erős bázis jelenlétében reagáltatunk és ezt követően kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 0, ekvivalens mennyiségben alkalmazott szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal olyan (l) általános képletű vegyületté oxidáljuk, ahol n értéke 1.
Ebben a szabadalmi leírásban a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportot jelent. Ilyen például a metilcsoport, a butilcsoport és a terc-butil-csoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport kifejezés olyan telített szénhidrogén-oxi-csoportokat jelent, melyek 1-4 szénatomot tartalmaznak. Ilyenek például a nietoxlcsoport, az etoxicsoport, a propil-oxi-csoport, az izopropil-oxi-csoport, a butil-oxi-csoport és a terc-butll-oxi-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját azok alkotják, melyekben R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg R2 hidrogénatomot vagy metoxiesoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportjára az jellemző, hogy bennük n jeletnése: 1.
A reakciót előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy a (II) és a (111) általános képletű vegyületet valamilyen Inért szerves oldószerben, így például egy alacsony forráspontú alifás alkoholban, mint pl. metanolban, etanolban, Izopropanolban és ezekhez hasonlókban — előnyösen metanolban - szuszpendáljuk, mimellett a jobb feldolgozhatóság érdekében a (II) általános képletű vegyületeket célszerűen feleslegben alkalmazzuk, majd a szuszpenzióhoz kevés vízben oldva legalább 2 ekvivalens mennyiségben egy erős bázist, előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot csepegtetünk szobahőmérsékleten.
A reakcióidő a kiindulási vegyületektől, az oldószertől és a hőmérséklettől függően kb. 2 -8 óra.
Az eljárás szerinti szulfoxidvegyületeket is tudunk előállítani, ahol az (I) általános képletben n jelentése: I (egész szám). Ennek érdekében a fenti módon kapott szullidvegyületeket, ahol n jelentése; 0, megfelelő oxidálószerekkel részlegesen oxidáljuk. Ilyen oxidálószerként előnyösen kb. ekvivalens mennyiségben szerves persavakat, mint pl. perecetsavat, perbenzoesavat vagy m-klór-perbenzoesavat használunk és valamilyen inért oldószerben, mint pl. metilén-dikloridban vagy kloroformban dolgozunk, kb. -lOéskb. -50 C közötti hőmérsékleten, illetve az oxidációt szobahőmérsékleten tömény ecetsavban levő ekvivalens mennyiségű 30%-os hidrogén-peroxiddal Is meg lehet valósítani.
Az (I) általános képletű vegyületek tautoméria folytán minden lehetséges tautomer formában előfordulhatnak.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek Ismertek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert vegyületekből kiindulva és önmagában ismert módon lehet előállítani.
A szóban forgó vegyületeket a csatolt folyamatábra szerint, továbbá a kiviteli példákban megadott speciális kitan ííás alapján lehet szintetizálni. A folyamatábrán kiindulási vegyületként szereplő (IV) képletű vegyület (E’LLíKA Art-Nr. 25450), valamint az ugyancsak kiindulási vegyületként szereplő (IX) képletű vegyület a szakirodalomból ismert (C.D. HURD és K.L. Krcuz, J. Am. Chem. Soc. 74, 2965 /1952/).
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen a (If* ♦ K )-ATPázt blokkoló hatásuk van és ennélfogva például gyomorfekély, valamint a megnövekedett gyomorsav-szckréció által okozott egyéb betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók az embergyógyászatban. A szóban forgó új vegyületek enzimtesztben kb. ötször hatásosabbnak bizonyultak, mint az omeprazol (az EP 5129 szabadalmi leírásban előnyösnek mondott vegyület).
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként például különféle gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók. Ezek a készítmények a találmány szerinti vegyületket enterális vagy parenterális beadás céljaira alkalmas hordozóanyagokkal készült keverékek alakjában tartalmazzák és az utóbbiak szerves vagy szervetlen eredetű hordozóanyagok, mint például víz, zselatin, gumiarábikum, tejcukor, valamilyen keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilén-glikolok, vazelin és a felsoroltakhoz hasonlók lehetnek. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd alakúak, ilyenek pl. a tabletták, a drazsék, a szuppozKóriumok vagy a kapszulázott készítmények, vagy pedig folyékony halmazállapotú készítmények, mint pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában Is készülhetnek. A készítmények adott esetben sterilizálva lehetnek és/vagy azok még különféle segédanyagokat, mint pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, emulgeálószereket, továbbá az ozmózisnyomás megváltoztatása céljából sókat, illetve puffereícet tartalmazhatnak. A készítményeket még terápiás szempontból értékes másféle anyagokkal készített kombinációk formájában is alkalmazhatjuk.
1. példa
5-(4>5-DÍhidro-2-oxazolil)-2-|(3,5-dimetil-4-nietoxi-2-piridil)-metil-tio]-l H-benziniidazoi (Az (I) általános képletben A = -CII=CH-, !<! és R3 = -CH3, Rj » -OCH3, R4 = H, n = 0)
6,00 g (27,4 nimól) 5-(4,5-dihidro-2-oxazolil>
-1,3-diíiidro-benziinidazoI-2-tion (a (11) általános képletben A = -CH--CH0) és 6,08 g (27,4 mmól) 2-klórmetil-4-metoxi-3,5-dimetil-piridÍn-hidroklorldot felszuszpcndálunk 120 ml metanolban és ehhez 12 pere leforgása alatt hozzácsepegtetiink 27,8 ml (55,6 mmól) 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Eközben az elegy hőmérséklete 30 °C-ra emelkedik. Ezután az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 140 ml vízzel felvesszük. Ezt tömény ecetsav hozzáadásával pH = 4,5 értékre megsavanyítjuk, majd három ízben alkalmanként 200 ml kloroformmal extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot acetonttrillel digeráljuk, majd a kristályokat leszivatjuk és azokat 50 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. További tisztítás céljából az anyagot acetonból átkristályosítjuk.
így sárgás színű kristályok alakjában 5,6 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 55,5%-ának felel meg.
Olvadáspont (acetonból végzett kristályosítás után): 188- 190 °C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
4-Klór-N-(2-hídroxi-etíl)-3-nitro-benzoesav-amid (A folyamatábrán (V) képletű vegyület)
64,4 g (0,319 mól) 4-klór-3-nitro-benzocsavat belekeverünk 400 ml kén-diklorld-oxidba (tionil-kloridba) és ezt három órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet bepároljuk és 3 maradékot 300 ml abszolút metilén-dikloridban oldjuk. Ezt az oldatot ezután -10 °C hőmérsékleten 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 40,9 g (0,670 mól) etanol-aminnak 400 ml abszolút metilén-dikloriddal készített oldatához. 30 percig tartó további keverés után a csapadekot leszivatjuk, két ízben, alkalmanként 100 ml 0,25n sósavval és egyszer 100 ml vízzel mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk.
fgy világossárga színű nyerstermék alakjában 83,1 g fent nevezett köztiterméket kapunk, amely 1 mól kristályvizet tartalmaz. Ez az elméletire számítva 99%-os kitermelésnek felel meg.
Olvadáspont (dioxánból végzett kristályosítás után): 130 133 °C.
4-Klór-N-(2-klór-fenil)-3-nitro-benzoesav-atnId (A folyamatábrán (VI) képletű vegyület)
101,0 g (0,385 mól) 4-klór-N-(2-hidroxi-etil)-3-nltro-benzosav-amid-minihidrátot részletekben belekeverünk 450 ml kén-diklorid-oxidba. Az elegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük és ezt jtövetően vákuumban bepároljuk.
így sárgás színű kristályos anyag formájában 99,1 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméletire számítva 98%-os kitermelésnek felel meg.
Olvadáspont (dioxánból végzett kristályosítás után): 94 96 °C.
2-(4-Klór-3-nítro-feniI)-4,5-dihidro-oxazol (A folyamatábrán (VII) képletű vegyület)
99,0 g (0,37b mól) 4-klór-N-(2-klór-etií>3-nitro-benzoesav-amidot 800 mi etanolban keverés közben 70 °C-ra melegítünk és ehhez 2l7 ml (0,434 mól) 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet még 30 percig 70 °C hőmérsékleten továbbkeverjük, majd bepároljuk és a maradékot vízzel felveszszűk. Ezt leszivatjuk, az anyagot vízzel mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk, így 74,2 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméletire számítva 87%-os kitermelésnek felel meg.
Olvadáspont (diizopropil-éterből végzett kristályosítás után): 89 90 °C.
2-(4-Amino-3-nItro-fenil)-4,5-diliidro-oxazol (A folyamatábrán (Vili) képletű vegyület)
10,0 g (44,1 mmól) 2-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dlhidro-oxazolt acélautoklávban 60 ml tcrc-butil-aminnal ö óra hosszat 1 2S °C hőmérsékletre hevítünk. Ezt követően az elegy et vákuumban bepároljuk és száraz, finoman clporított maradékot belekevctjük 20 ml 85%-os ortofoszforsavba. A műveletet 80 C hőmérsékleten végezzük és az elegyet még 30 percig 80 Con keverjük. Ezt követően lehűtjük, 125 tnl jeges vízre öntjük., rárétegezíink 15 ml etil-acetátot, majd jeges hűtés közben ammóniával pH = 8 értékre beállítjuk 10 percig tartó erőteljes keverés után a kivált csapadékot leszivatjuk, előbb vízzel, majd kevés etilacetáttal mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten és 20 mb$r nyomás alatt szárítjuk.
így sárgaszíníí kristályok alakjában 5,7 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 62,3%-ánakfclel meg.
Olvadáspont (metanolból végzett kristályosítás után): 215 -217°C.
5-(4,5-E>ihidro-2-oxazoUl)-benzlmidazol-2-tion (A (II) általános képletben A - -CH=CH)
10,0 g (48,3 mmól) 2-(4-amlno-3-nitro-fenil)-4,5-dlhidro-oxazolt feloldunk 80 ml dioxán és 400 ml metanol elegyében, majd az oldatot közepes nyomású hidrogénező készülékben, W2-Raney-nikkel jelenlétében, a számított mennyiségű hidrogén felvételéig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. E.zután a katalizátort szűrési segédanyagon keresztül történő leszivatással elkülönítjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etanolban oldjuk, majd ehhez 9,4 g (72,2 mmól) nátriuin-metil-xantogenátot adunk és az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml vízzel felvesszük, majd 1 3 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és ezzel oldatba visszük. Az oldathoz 2 kanálnyi aktív szenet adunk és rövid ideig keveijük, majd egy szűrési segédanyagon keresztül leszivatjuk. A szürletet tömény ccetsawal pH = 4,5 értékre megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszivatjuk és azt vízzel háromszor mossuk. Az anyagot végül 60 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk.
Ilyen módon barnás színű kristályok alakjában 7,4 g fent nevezett kiindulási vegyületet kapunk, ami az elméletire számított 69,9%-os kitermelésnek felel meg.
„ Olvadáspont: 265 -268 °C (részleges bomlás 200 C-tól kezdődően).
2. példa
5-(4,5-Djhidro-2-oxazolil-2-[(4-metoxi-2-piridil)-metil-tloj-l H-benzimidazol (Az (1) általános képletben A = -CH=CH-, R, R, és
Ra 'HRj =-OCHj,n=0) 3 '
6,49 g (29,6 mmól) 5-(4,5-dihidro-2-oxazoUl)-benzlmidazol-2-tlont (a (IJ) általános képletben A = - -CH=CH) és 5,46 g (28J mmól) 2-klórmetll-4-metoxl-piridln-hidrokloridot felszuszpendálunk 80 ml metanolban, majd 12 perc leforgása alatt 30 ml (60 mmól) 2n vizes nátrium-hidroxi-oldatot csepegtetünk hozzá. Eközben az elegy hőmérséklete 30 °C-ra emelkedik. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten még 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 120 ml vízbe felvesszük. Tömény ecetsav hozzáadásával pH = 4,5 értékre savanyítjuk, majd három ízben, alkalmanként 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett szárítjuk, majd szűrjükés bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk a kristályokat leszivatással elkülönítjük, és azokat 50 C hőmérsékleten, 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. További tisztítás végett a kristályokat acctonból átkristályosítjuk.
Ilyen módon sárgás színű kristályok alakjában 5,60 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 58,5%-ának felel meg.
Olvadáspont (acetonból végzett átkristályosítás után): 147-149 °C.
3. példa
5-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-2-((2-plrÍdÍI)-metll-tio ]-lH-benzimidazol (Az (I) általános képletben A = -CH=CH-, R,, R2,
R3 és R4 = Η, n = 0)
6,00 g (27,4 mmól) 5-(4,5-dihídro-2-oxazolil)-l ,3-dlhidro-benzímidazol-2-tiont (a (II) általános képletben A = -CH=CH-) és 4,49 g (27,4 mmól) 2-klór-metll-pirídin-hidrokloridot felszuszpendálunk 120 ml meteanolban, majd ehhez 10 perc leforgása alatt 27,5 ml (54,7 mmól) 2n vizes kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, miközben az elegy hőmérséklete 28 °C-ra emelkedik. Ezt követően a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 120 ml vízben felvesszük. Ezt tömény ecetsawal pH = 4,5 értékűre megsavanyítjuk és három részletben, összesen 350 ml metílén-dikloriddal kirázzuk. Ezután az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett tartva szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Sötétbarna színű olajos anyag marad vissza, ezt acetonitrilből kristályosítjuk és ezt a műveletet teljessé tesszük azzal, hogy a kristályosítási elegyet egy éjjelen át mélyhűtőben tartjuk. Ezután a kristályokat leszivatluk, kevés hideg acetonltrillel mossuk, végül 50 C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk.
Ilyen módon homokszínű kristályok formájában 5,70 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 67,1%-ának felel meg.
Olvadáspont (acetonból végzett kristályosítás után): 178-181 °C. <
4. példa
5-(4,5-Dilddro-2-oxazolil )-2-((3,5-dime tll-4-metoxi-2-piridll)-metil-szulfinilJ-l H-benzimidazol (Az (I) általános képletben A = -CH=CH-, Rj és R3 =-CH3,Rj *-OCHS, R4 Η, n 1).
200 ml kloroformban oldott 6,5 g (17,6 mmól)
5-(4,5-dlhidro-2-oxazolil)-2-((3,5-dimetil-4-metoxl-2-piridil)-metil-tio]-lH-benzimídazoIhoz keverés közben, -12 °C és -10 °C közötti környezet hőmérsékleten, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 65 ml kloroformban oldott 3,65 g (18,0 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavat. Ezután az elegyet még egy órahoszszat -10 °C-on keverjük és ezt követően 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk. A vizes fázisokat ezután egy ízben 50 ml kloroformmal mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk, mimellett a nátrium-szulfáthoz aktív szenet is adunk. Ezután az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk és az anyagot ezután átkristályosítjuk olyan etanolból, melyhez aktív szenet is adtunk.
Ilyen módon sárgás színű kristályos anyag formájában 3,05 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 45,0%-ának felel meg.
Olvadáspont (etanolból végzett kristályosítás után) 112 -114 C (bomlik).
5. példa
5-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-2-[(3,5-dimetil-4-metoxl-2-piridil)-metil-tío}-3H-tieno[2,3-dJimidazo] (Az (1) általános képletben A = -S-, Rj és R3 = = -CH3,R2 =-OCH3,R4 =H,n=0)
5,00 g (22,2 mmól) 5-(4,5-dlhidro-2-oxazoUl)-1,3-dlhidro-tlcno[2,3-d]imídazol-2-tion (a (II) általános képletben A = -S-) és 3,45 g (15,5 mmól) 2-klórmetll-4-metoxi-3,5-dimetil-piridln-hidrokloridot felszuszpendálunk 70 ml metanolban és ehhez 10 perc leforgása alatt 20 ml (40 mmól) 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Eközben az elegy hőmérséklete 32 °C-ra emelkedik. Ezt követően a reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 2 ml tömény ecetsavat tartalmazó 100 ml vízbe felvesszük. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett tartva szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrillel dlgeráljuk, a kristályokat leszivatással elkülönítjük, végül 50 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. További tisztítás céljából az anyagot Ismét acetonitrilből átkristályosítjuk.
Ilyen módon sárgás színű kristályok formájában 4,56 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 78,4%-ának felel meg.
Olvadáspont (acetonitrilből végzett átkristályosítás után): a vegyület 191 °C-nál kezdődően bomlik.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő;
5-Klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-nitro-2-tiofénkarbonsavamid (A folyamatábrán (X) képletű vegyület)
36,9 g (0,178 mól) 5-klór-4-nitro-2-tiofénkarbonsavat belekeverünk 190 ml kén-diklorid-oxidb8 és ezt az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a kén-diklorid-oxid feleslegét vákuum4 bán ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml abszolút metilén-dikloridban oldjuk és ezt az oldatot -IS C hőmérsékleten 2 óra leforgása alatt bele csepegtetjük 23,2 g (0,380 mól) etanol-amlnnak 120 ml abszolút metilén-dikloriddal készített oldatába. A reakcióelegyet még ( óra hosszat keverjük, a kivált csapadékot leszivatjuk, majd azt egy ízben 100 ml 0,25n sósavval és egy alkalommal 100 ml vízzel mossuk, végül 40 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk.
így világossárga színű kristályok alakjában 35,7 g fent nevezett köztiterméket kapunk, anú az elméleti kitermelés 80,1%-ának felel meg.
Olvadáspont (dioxánból végzett kristályosítás után). 136 138°C.
5-Klór-N-(2-klór-etil)-4-nitro-2-th>fénkarbonsav-amíd (A folyamatábrán (XI) képletű vegyület)
35,5 g (0,142 mól) 5-klór-N-(2-hidroxi-etll)-4-nitro-2-tÍofénkarbonsav-aniidot szobahőmérsékleten részletekben belekeverünk 180 ml kcn-diklorid-oxidba. Az elegyet szobahőmérsékleten még 90 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és az anyagot 40 °C .hőmérsékleten 20 mbar nyomás alatt szárítjuk.
így világossárga színű kristályok formájában 37,5 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 98,4%-ának felel meg.
Olvadáspont (benzolból végzett kristályosítás után): 111 114 °C.
5-Ainino-N-(2-klór-ctil)-4-nitro-2-tiofénkarbonsav-amid (A folyamatábrán (XII) kcpletű vegyület)
30,0 g (0,111 mól) 5-klór-N-(2-klór-etÍl)-4-nltro-2-tiofénkarbonsav-amid 300 ml abszolút dioxánnal készített oldatába keverés közben ammóniagázt vezetünk. A reakció kezdetben exoterm és ennek lezajlása után az elegyet meg 9 órán át további gázbevezetés közben keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk és a fázisokat egymástól elválasztjuk. A vizes fázist még 5 ízben, alkalmanként 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felejt tartva szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
így sárgaszínű kristályok alakjában 25,7 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 92,3%-ának felel meg.
Olvadáspont (acetonitrilből végzett kristályosítás után): 202-208 dC.
5-(4,5-Dilúdro-2-oxazolil)-l ,3-dlhidro-tieno[2,3-d] inúdazol-2-tion (A (II) általános képletben A = -S-)
10,0 g (40,1 mmól) 5-amino-N-(2-klór-etil)-4-nitro-2-tlofénkarbonsav-amidot feloldunk 100 ml dioxán éa 100 ml metanol elegyében és ezt W2-Raney-nikkel katalizátor hozzátétele után közepes nyomású hidrogénező berendezésben szobahőmérsékleten a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort egy szűrési segédanyagon keresztül történő leszivatással elkülönítjük és a szűrlet hez 6,3 g (48,0 mmól) nátrium-metil-xantogenátot adunk. Ezt a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, maja bepároljuk és a maradékot , 200 ml víz és 10 ml telített nátrium-karbonát-oldat elegyébe felvesszük. A kevés oldhatatlan maradékot kiszűrjük, az oldatot tömény ecetsawal pH = 4,5 értékre megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszivatjuk és azt vízzel háromszor mossuk. Az anyagot végül 60 C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk
Így zöldes színű kristályok alakjában 3,3 g fent nevezett kiindulási vegyületet kapunk, ami az elméletire számított 36,4%-os kitermelésnek felel meg.
Olvadáspont: 300 °C (részleges bomlás).
6, példa
5-(4.5-I)ilúdro-2-oxazolil)-2-[(4-metoxi-2-piridil)-nietil -tio ]-3H-tieno[3,2-d jiinidazol (Az (I) általános képletben A = -S-, Rj, R3 és R4 = = H, R3 =-OCII3, n =0)
2,70 g (12,0 mmól) 5-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-l,3-dohídro-tieno[2.3-d]iniidazol-2-riont (a (Ii) általános képletben A = -S-) és 2,09 g (10,8 mmól) 2-klórmetU-4-metoxi-piridin-hidrokloridot feszuszpendálunk 40 ml metanolban és ehhez 15 pere alatt hozzácsepegtetünk 13 ml (26,0 mmól) 2n vizes kálium-hidroxid oldatot, miközben az elegy hőmérséklete 28 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet még 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a kapott maradékot 50 ml vízzel felvesszük és azt tömény ecetsavval pH = 4,5 értékre megsavanyítjuk. Ezután három ízben, összesen 150 ml kloroformmal extraháiást végzünk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett tartva szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrillel digeráljuk, a kristályokat leszivatjuk, végül azokat 50 C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk.
További tisztítás céljából az anyagot acetonitrilből ismét átkristályositjuk.
Ilyen módon sárgás színű kristályok alakjában 2,33 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 62,4%-ának felel meg.
Olvadáspont (acetonitrilből végzett kristályosítás után): a vegyület 182 °C-nál kezdődően bomlik.
7. példa
5-(4,5-Dihidro-2-oxazoUl)-2-[(2-piridil)-3etil-tio]-3H-tieno (2,3-d Jimidazol (Az (I) általános képletben A = -S- Rj, R2, Rj és
R4 =H,n=0) l ,50 g (6,66 mmól) 5-(4,5-dlhidro-2-oxazolÍl)-l,3-dihidro-tieno(2,3-d]lmidazol-2-tiont (a (11) általános képletben A = -S-) és 0,76 g (4,63 mmól) 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot felszuszpendálunk 30 ml metanolban és ehhez 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 7 ml (14 mmól) 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, mlköben az elegy hőmérséklete 31 °C-ra emelkedik. Szobahőmérsékleten végzett 2 óra i keverés után az elegyet bepároljuk, a maradékot 60 ml víz és
1,5 ml tömény ecetsav elegyébe felvesszük és azt három ízben, alkalmanként 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett tartva szárítjuk, majd szűrjük és bepároijuk. A maradékot acetonitrillel digeráljuk. A kristályokat leszivatjuk, végül azokat 50 C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárftjuk.
További tisztítás céljából az anyagot acetonitriből ismét átkristályositjuk.
198.059
Ilyen módon sárgás színű kristályok alakjában 1,28 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 87,3%-ának felel meg.
Olvadáspont (acetonitrilből végzett kristályosítás után): a vegyület 168 °C-nál kezdődően bomlik,
8. példa
5-(4,5-Dihldro-2-oxazolil)-2-[(3,5-dlmetil-4-metoxÍ-2-pirldil)-n)ctll-szulfinil]-3H-tieno[2,3-d]lmidazol (Az (1) általános képletben A - -S-, Rj és R3 = = -CH3,Rj = OCH3,R4 = H,n--l)
100 ml kloroformban feloldunk 3,0 g (8,01 mmól) 5-(4,5-dlhidro-2-oxazolil)-2[(3,5-dimetil-4-metoxl-2-piridil)-metil-tio]-3H-tieno[2,3-d]imidazolt és ehhez az oldathoz -25 és -20 °C közötti hőmérsékleten végzett keverés közben 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 1,63 g (8,01 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavnak 40 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet ezután még 1 órán át -20 °C-on keverjük és ezt követően kétszer 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyszer 50 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szén hozzáadása mellett. Ezután az oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot előbb acetonitrilből kristályosítjuk, majd átkristályosítást végzünk etanolból, melyhez aktív szenet is adtunk.
Ilyen módon sárgás színű kristályok alakjában 2,80 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 89,5%-ának felel meg. o
Olvadáspont: a vegyület 131 °C-nál kezdődően bomlik.
9. példa
5-(4,5-Dihidro-2-oxazoHl)-2-[2-(piridil)-metil-szulflnil ] - 3 H-tleno [2,3 -d jimidazol (Az (I) általános képletben A = -S-, Rt, R2, R3 és R4=H,n = l)
1,00 g (3,16 mmól) 5-(4,5-dihidro-2-oxazolíl)-2-[(2-piridIl-metil-tlo]-3H-tieno[2,3-d]iniidazoít felveszünk 15 ml tömény ecetsavba és ehhez 5 -10 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 0,36 g (3,16 mmól) 30%-os hidrogén-peroxidot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 30 ml metilén-diklorlddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Ilyen módon sárágs színű kristályok alakjában 0,64 g cím szerinti terméket kapunk, ami a2 elméleti kitermelés 60,9%-ának felel meg.
Olvadáspont: az anyag 190 °C-nál kezdődően bomlik.
10. példa
Az Omeprazol-nak (az EP 5129 számú szabadalmi leírás szerinti előnyös vegyület) és a jelen szabadalmi leírás 4. példában leírt vegyületnek (A anyag) lT/K+ATPáz enzimre kifejtett gátló hatását vizsgáltuk egy összehasonlító kísérletben, majd az IC40 adatot kiszámítottuk. Az alábbi értékeket találtuk:
1Γ/Κ.+.ATPáz gátlása ICg ο (pmóí)
Omeprazol 28,0
A anyag 5,3
A fenti összehasonlítás azt mutatja, hogy az A anyag körülbelül ötször erősebben gátolja a H*jK+ATPázt, mint az Omeprazol.
Claims (7)
1, Eljárás az (I) általános képletű új 4,5-dlhidro-oxazol-származékok előállítására - ebben a képletben
A jelentése -CH=CH- vagy -S-, pg Rí és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
1¾ hidrogénatomot képvisel, és π értéke 0 vagy 1 —
25 azzaljellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol X klór- vagy brómatom, míg R,, R2, Rj és 1¾ jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, leg30 alább 2 ekvivalens erős bázis jelenlétében reagáltatunk és ezt követően kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 0, ekvlvaíans mennyiségben alkalmazott szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk,
35 ahol n értéke 1.
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy alacsony forráspontú alkoholban, előnyösen metanolban valósítjuk meg.
40
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet feleslegban alkalmazzuk,
4. Az 1 -3. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs műveletet ekvivalens mennyiségű perecetsawal, perben45 zoesawal vagy m-klór-perbenzoesawal végezzük.
5. A 4. Igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy az oxidációs műveletet metilén-díkloridban vagy kloroformban valósítjuk meg, -10 és -50 C közötti hőmérsékleten.
6. A 4. Igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e 50 m e z v e , hogy az oxidációs műveletet ekvivalens' mennyiségű hidrogén-peroxiddal végezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az oxidációs műveletet tömény ecetsavban levő 30%-os hidrogén-peroxlddal valósftluk meg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT243786 | 1986-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47288A HUT47288A (en) | 1989-02-28 |
| HU198059B true HU198059B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=3534337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874022A HU198059B (en) | 1986-09-10 | 1987-09-09 | Process for producing new 4,5-dihydrooxazole derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4818760A (hu) |
| EP (1) | EP0261478B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6377878A (hu) |
| KR (1) | KR880003941A (hu) |
| AT (1) | ATE62908T1 (hu) |
| AU (1) | AU596869B2 (hu) |
| CA (1) | CA1256109A (hu) |
| CS (1) | CS268191B2 (hu) |
| DD (1) | DD262230A5 (hu) |
| DE (1) | DE3769563D1 (hu) |
| DK (1) | DK165322C (hu) |
| ES (1) | ES2028838T3 (hu) |
| FI (1) | FI89267C (hu) |
| GR (1) | GR3001842T3 (hu) |
| HU (1) | HU198059B (hu) |
| MY (1) | MY102003A (hu) |
| NO (1) | NO165195C (hu) |
| NZ (1) | NZ221723A (hu) |
| SG (1) | SG39892G (hu) |
| SU (1) | SU1574177A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA876740B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6551198A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| AU775995B2 (en) | 1999-06-07 | 2004-08-19 | Nycomed Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US7211590B2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-05-01 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| ATE531361T1 (de) * | 2004-05-07 | 2011-11-15 | Nycomed Gmbh | Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US9561188B2 (en) * | 2006-04-03 | 2017-02-07 | Intellipharmaceutics Corporation | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| ES2032394T3 (es) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos. |
-
1987
- 1987-09-03 CA CA000546073A patent/CA1256109A/en not_active Expired
- 1987-09-04 EP EP87112928A patent/EP0261478B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 AT AT87112928T patent/ATE62908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 ES ES198787112928T patent/ES2028838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 DE DE8787112928T patent/DE3769563D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-07 NO NO873722A patent/NO165195C/no unknown
- 1987-09-07 MY MYPI87001580A patent/MY102003A/en unknown
- 1987-09-08 CS CS876497A patent/CS268191B2/cs unknown
- 1987-09-08 AU AU78170/87A patent/AU596869B2/en not_active Ceased
- 1987-09-08 NZ NZ221723A patent/NZ221723A/xx unknown
- 1987-09-09 FI FI873892A patent/FI89267C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 ZA ZA876740A patent/ZA876740B/xx unknown
- 1987-09-09 KR KR870009953A patent/KR880003941A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-09-09 DK DK469687A patent/DK165322C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 SU SU874203301A patent/SU1574177A3/ru active
- 1987-09-09 HU HU874022A patent/HU198059B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 US US07/094,594 patent/US4818760A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-09 DD DD87306817A patent/DD262230A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 JP JP62225453A patent/JPS6377878A/ja active Pending
-
1991
- 1991-04-25 GR GR90401062T patent/GR3001842T3/el unknown
-
1992
- 1992-04-11 SG SG398/92A patent/SG39892G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0261478B1 (de) | 1991-04-24 |
| ZA876740B (en) | 1988-03-14 |
| FI89267C (fi) | 1993-09-10 |
| DK165322C (da) | 1993-03-29 |
| FI89267B (fi) | 1993-05-31 |
| DK165322B (da) | 1992-11-09 |
| DE3769563D1 (de) | 1991-05-29 |
| CS649787A2 (en) | 1989-05-12 |
| HUT47288A (en) | 1989-02-28 |
| DK469687A (da) | 1988-03-11 |
| EP0261478A1 (de) | 1988-03-30 |
| AU7817087A (en) | 1988-03-17 |
| NZ221723A (en) | 1989-11-28 |
| ATE62908T1 (de) | 1991-05-15 |
| US4818760A (en) | 1989-04-04 |
| MY102003A (en) | 1992-02-29 |
| GR3001842T3 (en) | 1992-11-23 |
| FI873892A (fi) | 1988-03-11 |
| DK469687D0 (da) | 1987-09-09 |
| FI873892A0 (fi) | 1987-09-09 |
| DD262230A5 (de) | 1988-11-23 |
| NO165195C (no) | 1991-01-09 |
| AU596869B2 (en) | 1990-05-17 |
| SG39892G (en) | 1992-10-02 |
| NO873722D0 (no) | 1987-09-07 |
| ES2028838T3 (es) | 1992-07-16 |
| JPS6377878A (ja) | 1988-04-08 |
| SU1574177A3 (ru) | 1990-06-23 |
| KR880003941A (ko) | 1988-05-31 |
| CS268191B2 (en) | 1990-03-14 |
| NO873722L (no) | 1988-03-11 |
| CA1256109A (en) | 1989-06-20 |
| NO165195B (no) | 1990-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4248880A (en) | Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives | |
| HU195220B (en) | Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them | |
| HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
| HU211663A9 (en) | 2-substituted saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| GB2163747A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| HU197330B (en) | Process for preparing thienoimidazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| HU198059B (en) | Process for producing new 4,5-dihydrooxazole derivatives | |
| EP0262845A1 (en) | Heterocyclic substituted azole derivatives | |
| HU220062B (hu) | Helyettesített alkil-tio-piridinil-metil-tio-benzimidazol és -imidazo[4,5-b]piridin-származékok és felhasználásuk gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US4497810A (en) | Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
| AU624406B2 (en) | 2-aminobenzyl (thiosulfinyl) imidazole derivatives | |
| HU211664A9 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors | |
| US5773451A (en) | Substituted arylthioalkylthiopyridines | |
| FR2576900A1 (fr) | Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation | |
| KR100192647B1 (ko) | 3-아릴-5-알킬티오-4h-1,2,4,-트리아졸을 함유하는 척추 손상으로 인한 반사이상항진 치료용의 약제학적 조성물 | |
| PT96165A (pt) | Processo de preparacao de derivados do imidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| HU206686B (en) | Process for producing new imidazol derivatives | |
| US4721718A (en) | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers | |
| FR2693196A1 (fr) | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| JPH10505328A (ja) | ヘリコバクター細菌類を撲滅するためのピペラジノチオピリジン | |
| KR810000633B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0370436A2 (en) | Novel benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA AG., AT |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |