CS268191B2 - Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production - Google Patents
Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268191B2 CS268191B2 CS876497A CS649787A CS268191B2 CS 268191 B2 CS268191 B2 CS 268191B2 CS 876497 A CS876497 A CS 876497A CS 649787 A CS649787 A CS 649787A CS 268191 B2 CS268191 B2 CS 268191B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mmol
- hydrogen
- oxazolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(57) Řešení ее týká způsobu výroby nových 4,5-dihydrooxazolových derivátů ooecného vzorce I/ kde A znamená skupinu -CH«CH- nebo —S—, Ri a r3 znamenali nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, R2 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo o nebo i, tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 11, kde A má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce lil, kde X znamená atom chloru nebo bromu a ostatní substituenty mají svrchu uvpdený význam, za přítomnosti alespoň dvou ekvivalentů silné zásady, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I, v němž n * 0 uvede do reakce s ekvivalentem organické peřkyseliny nebo peroxidu vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž n « 1.
(51) Int. Cl.4
C 07 D 413/14,
C 07 D 495/04
(i)
(II) гв re
CD tO
CD O
CS 260191 02
Vynález se týká způsobu výroby nových 4,5-dihydrooxazolových derivátů· Substituované pyridylsulfinylbenzimidazoly a pyridylsulfinylthienoinidazoly s brzdicím účinkem na vylučování žaludeční šfcávy jsou známé a jsou popsány například v evropských patentových spisech č. 5129 a 201 094. Farmaкоlogický účinek těchto látek však ještě není přesně stanoven a není jasné, zda bude možno tyto látky skutečně použít u lidí· Z tohoto důvodu trvá potřeba nových sloučenin pro inhibici vylučování Žaludeční šlávy.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 4,5-dihydrooxazolových derivátů obecného vzorce I
kde
A R1 a R3 R2 n
znamená skupinu -CH=CH- nebo -S-, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a znamená celé číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce и
(II) kde A má význam, uvedený v obecném vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce
III
(ΙΠ) mají svrchu uvedený význam, za přítomnosti alespoň dvou ekvivalentů silné zásady, načež se
b) popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce i, v němž n znamená nulu, uvede do reakce s ekvivalentním množstvím organické perkyseliny nebo peroxidu vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž n znamená 1.
Pod pojmem alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku* se rozumí v průběhu přihlášky přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč· butyl. Pod pojmem alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku se rozumí zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo terč· butoxyskupina·
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, v nichž R1 a R3 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu·
Další výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž n znamená 1·
Reakce ve stupni a) se s výhodou provádí tak, že se sloučeniny obecných vzorců II а III uvedou do reakce v inertním organickém rozpouštědle, například v nízkovroucím alifatickém alkoholu jako methanolu, ethanolu, isopropanolu a podobně, s výhodou v methanolu ve formě suspenze, přičemž к dosažení lepší zpracovatelnosti se sloučeniny obecného vzorce II s výhodou užijí v přebytku, načež se po kapkách přidají alespoň dva ekvivalenty silné zásady, s výhodou hydroxidu sodného nebo draselného, s výhodou roztoku v malém množství vody při teplotě místnosti·
Reakční doba je v závislosti na výchozích látkách, na rozpouštědle a na teplotě přibližně 2 až 8 hodin·
Podle stupně b) je možno získat sulfoxidové sloučeniny, v nichž n ve vzorci I znamená jedna ze sulfidových sloučenin, získaných ve stupni a), v nichž n znamená nulu, parciální oxidací při použití vhodných oxidačních činidel· 3ako tato oxidační činidla se s výhodou užívají přibližně ekvivalentní množství organické perkyseliny, například kyseliny peroctové, perbenzoové nebo n-chlorperbenzoové v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, jako je například methylenchlorid nebo chloroform při teplotě v rozmezí -10 až -50 °C, nebo je možno užít ekvivalentní množství 30% peroxidu vodíku v ledové kyselině octové při teplotě místnosti·
Sloučeniny obecného vzorce I podléhají tautomerii a mohou se tedy vyskytovat ve všech tautomerních formách obecného vzorce I.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jsou známé· Výchozí látky obecného vzorce II je možno získat ze známých látek známým způsobem· Zvláště je možné tyto látky získat podle reakčního schématu I a podle údajů, uvedených v příkladech· sloučeniny obecného vzorce IV, které jsou v reakčním schématu výchozími látkami (FLUKA Art.Nr.25450) a sloučeniny vzorce IX (C.D. Hurd, a K#L· Kreuz, □· Am·, Chem. Soc. 74, 2965 (1952) jsou známé z literatury·
Reakční schéma
Sloučeniny obecného vzorce I nají cenné farmakologické vlastnosti· Zvláště působí blokádu (H* ♦ K*)-ATPasy a je tedy možno Je použít například к léčbě nebo předcházení obtíží žaludečních a obtíží tenkého střeva, které jsou způsobeny zvýšenou sekrecí žaludeční štávy u lidí· Tyto látky byly v enzynatických zkouškách přibližně pětkrát účinnější než Omeprazol, výhodná látka, uvedená v evropském patentovém spisu č· 5129·
Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků, v nichž se tyto látky nacházejí ve směsi s organickými nebo anorganickými nosiči, vhodnými pro perorální nebo parenterální podání, jako jsou voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearan hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina a podobně· Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu například tablet, dražé, čípků nebo kapslí nebo kapalnou formu, a pak jde o roztoky, suspenze nebo emulze, je možno je sterilizovat a/nebo к nim přidávat pomocné látky, jako konzervační, stabilizační nebo emulgační prostředky, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry nebo další účinné látky·
Příklad 1
5-(4/5-dihydro-2-oxazoly 1)-2-(3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl)-methylth io)-lHbenzimidazol (vzorec I : A · CH » CH, Rx a R3 znamená methyl, r2 znamená -OCH3, r4 je vodík, n » o)
6,00 g (27,4 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazoly1)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu, tj· sloučeniny vzorce II, v němž A je CH»CH- a 6,08 g (27,4 mmol) 2-chlormethy1-4-4methoxy-3,5-dimethy1-pyridinhydrochloridu se uvede do suspenze ve 120 ml methanolu a pak se v průběhu 12 minut přidá po kapkách 27/8 ml (55,6 mmol) 2M vodného roztoku hydroxidu sodného· Tím se teplota zvýší na 30 °C· Reakční směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří do sucha a odparek se smísí se 140 ml vody· Přidáním ledové kyseliny octové se směs okyselí na pH 4,5 a pak se třikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu· Organická fáze se spojí a vysuší se síranem sodným s aktivním uhlím, pak se organická fáze zfiltruje a odpaří se do sucha· Vzniklý odparek se digeruje s acetonitrilem, získané krystalky se oddělí filtrací za odsávání a pak se suší při teplotě 50 °C a tlaku 2 kPa· К dalšímu čištění se produkt nechá překrystalovat z acetonu·
Tímto způsobem se ve výtěžku 55,5 % teoretického množství získá 5,6 g produktu jako žlutavé krystalky·
Teplota tání je 188 až 190 °C po překrystalování z acetonu.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
Amid kyseliny 4-chlor-N(2-hydroxyethyl)-3-nitrobenzoové (vzorec V reakčního schématu)
64,4 g (0,319 molů) kyseliny 4-chlor-3-nitrobenzoové se promíchají se 400 ml thionylchloridu a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem· Pak se směs odpaří a odparek se rozpustí ve 300 ml absolutního methylenchloridu· Tento roztok se při teplotě -10 °C po kapkách přidá v průběhu 2 hodin к roztoku 40,9 g (0/670 molu) ethanolaminu ve 400 ml absolutního methylenchloridu· Pak se směs ještě 30 minut míchá, sraženina se oddělí filtrací za odsávání, dvakrát se promyje vždy 100 ml 0,25 M kyseliny chlorovodíkové a pak ještě 100 ml vody, načež se suší při teplotě 20 °c a tlaku 2 kPa·
Tímto způsobem se ve výtěžku 99 % teoretického množství získá 83,1 g světle žlutého surového produktu, který obsahuje ještě 1 mol krystalické vody·
Teplota tání je 130 až 133 °C po překrystalování z dioxanu·
CS 268191 82
Amid kyseliny 4-chlor-N-(2-chlorethyl)-3-nitrobenzoové (vzorec VI reakčního schématu)
101/0 g (0/385 molu) amidu kyseliny 4-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-3-nitrobenzoové. H20 se po částech smíchá se 450 ml thionylchloridu. Směs se míchá Ještě 30 minut při teplotě místnosti а рак se odpaří ve vakuu· *
Tímto způsoben se ve výtěžku 98 % teoretického množství získá výsledný produkt jako 99/1 g žlutavých krystalů·
Teplota tání je 94 až 96 °C po překrystalování z dioxanu·
2-(4-chlor-3-nltrofenyl)-4,5-dihydrooxazol (sloučenina VII reakčního schématu)
99/0 g (0/376 molu) amidu kyseliny 4-chlor-N-(2-chlorethyl)-3-nitrobenzoové se zahřívá v 800 ml ethanolu za míchání na teplotu 70 °C a pak se přidá 217 ml 0/434 molu 2N vodného roztoku hydroxidu sodného· Směs se míchá ještě 30 minut při teplotě 70 °C/ načež se odpaří a odparek se rozpustí ve vodě· Roztok se zfiltruje za odsávání/ pevný materiál se promyje vodou а рак se suší při teplotě 50 °C a tlaku 2 kPa·
Tímto způsobem se ve výtěžku 87 % teoretického množství získá 74,2 g výsledného produktu· Teplota tání je 89 °C po překrystalování z diisopropyletheru·
2-(4-amino-3-nitrofenyl)-4,5 dihydrooxazol (sloučenina VIII reakčního schématu)
10/0 g (44/1 mmol) 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4,5-dihydrooxazolu se zahřívá v ocelověn autoklávu v 60 ml terč· butylaminu 9 hodin na teplotu 125 °C· Pak se směs odpaří ve vakuu a suchý jemně práškovaný odparek se rozpustí ve 20 ni 85% kyseliny orthofosforečné za níchání při teplotě 80 °C· Roztok se ještě 30 minut míchá při téže teplotě, pak se zchladí, vlije se na 125 ml vody a ledové drti, směs se převrství 15 ml ethylacetátu , za chlazení leden se pH upraví amoniakem na hodnotu 8, pak se sněs 10 minut energicky míchá a vyloučená sraženina se oddělí filtrací za odsávání· Pak se sraženina promyje vodou a malým množstvím ethylacetátu, načež se suší při teplotě 50 °C a tlaku 2 kPa.
Tímto způsobem se ve výtěžku 62,3 % teoretického množství získá 5,7 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalů·
Teplota tání Je 215 až 217 °C při překrystalování z methanolu· 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)benzimidazol-2-thion (sloučenina II, v němž A » CH=CH)
10,0 g (48,3 mmol) 2-(4-amino-3-nitrofenyl)-4,5-dihydrooxazolu se rozpustí ve směsi 80 ml dioxanu a 400 ml methanolu a pak se hydrogenuje ve středotlakém hydrogenačním zařízení za přítomnosti w2-Raneyova niklu až do propočítaného příjmu vodíku při teplotě místnosti· Katalyzátor se odfiltruje za odsávání při použití pomocného prostředku pro filtraci a filtrát se odpaří do sucha· odparek se rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se 9,4 g (72,2 mmol) methylxanthogenátu sodného a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem· Pak se směs odpaří ve vakuu, odparek se smísí s 200 ml vody a rozpustí sé přidáním 13 ml 2N roztoku hydroxidu sodného· Pak se přidají dvě lžíce aktivního uhlí, směs se krátce promíchá a zfiltruje za odsávání při použití pomocného prostředku pro filtraci· Filtrát se upraví ledovou kyselinou octovou na pH 4,5, vzniklá sraženina se oddělí filtrací za odsávání, třikrát se promyje vodou а рак se suší při teplotě 60 °C a při tlaku 2 kpa.
Tímto způsobem se ve výtěžku 69,9 % teoretického množství získá 7,4 g výsledného produktu jako hnědavá krystalická látka·
Teplota tání je 265 až 268 °C, nad teplotou 200 °C dochází к Částečnému rozkladu.
Příklad 2
5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-((4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio)-iH-benzimidazol (sloučenina vzorce i: v němž a - CH*CH, r*, r3 a r4 “ Н/ R2 * ·°°Η3* n °) 6/49 g (29,6 «nol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)beznimidazol-2-thionu (vzorec II v němž A » CHCH) a 5,46 g (28,1 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxypyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 80 ml methanolu a pak se v průběhu 12 minut po kapkách přidá 30 ml (60 mmol) 2N vodného roztoku hydroxidu sodného· Teplota stoupne na 30 °C· Pak se směs míchá ještě 6 hodin při teplotě místnosti, načež se odpaří do sucha a odparek se rozpustí ve 120 ml vody· Přidáním ledové kyseliny octové se roztok okyselí na pH
4,5 a pak ae třikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu· Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným ve směsi s aktivním uhlím, načež se směs zfiltruje a odpaří· Odparek se nechá krystalizovat z acetonitrilu, vytvořená krystalická sraženina se odfiltruje za odsávání a usuší při teplotě 50 °C a tlaku 2 kPa· Materiál se dále čistí překrystalováním z acetonu·
Tímto způsobem se ve výtěžku 5,60 g získá 58,5 % teoretického množství výsledného produktu jako žlutavé krystaly.
Teplota tání je 147 až 149 °C po překrystalování z acetonu·
Příklad 3
5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-((2-pyridyl)methylthio)-iH-benzimidazol (sloučenina vzorce I, v němž A » CH » CH, R*, R2/ R3 a · H a n « O)
6,00 g (27,4 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazoly1-1,3-dihydrobenzimidazo1-2-thionu (vzorec II, A ·» CH-CH) a 4,49 g (27/4 mmol) 2-chlormethylpyridinhydrochloridu se uvede do suspenze ve 120 ml methanolu a v průběhu 10 minut se po kapkách přidá 27,5 ml (54,7 mmolů) 2N vodného roztoku hydroxidu draselného, čímž teplota stoupne na 28 °C· Pak se směs míchá ještě 8 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje a odparek se rozpustí ve 120 ml vody· Roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 4,5 a pak se třikrát protřepe s celkovým množstvím 350 ml methylenchloridu· Organické fáze se slijí, vysuší se směsí síranu sodného a aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří· získá se tmavohnědá olejovitá kapalina, která se nechá krystalizovat zacetonitrilu přes noc v mrazicím zařízení· Krystalky se oddělí filtrací za odsávání, promyjí se malým množstvím chladného acetonitrilu a pak se suší při teplotě 50 °C a tlaku 2 kpa.
Tímto způsobem se ve výtěžku 67,1 % teoretického množství získá 5,70 g výsledného produktu ve formě béžových krystalků·
Teplota tání Je 178 až 181 °C po překrystalování z acetonu·
Příklad 4
5-(4,5-dihydřo-2-oxazolyl)-2-((3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfiny1)-lH-benzimidazolu (sloučenina vzorce I, v němž A · CH*CH, R^ a R^ » R2 ·θΟΗ3, R4 « Η, n » 1)
К roztoku 6,5 g 17,6 mmol 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-((3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl)methylthio)-lH-benzimidazolu ve 200 ml chloroformu se za stálého míchání při teplotě místnosti přidá po kapkách v průběhu 30 minut roztok 3,65 g (18,0 mmol) 85% kyselina з-chlorperbenzové v 65 ml chloroformu, zchlazený na -12 až -10 °C· Pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -10 °C, načež se dvakrát extrahuje 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· vodná fáze se promyje 50 ml chloroformu, organické fáze se sliji a vysuší síranem sodným s aktivním uhlím, zfiltrují a odpaří· Odparek se nechá krystalizovat z ethanolu a překrystalovat z ethanolu s přísadou aktivního uhlí·
Tímto způsoben se ve výtěžku 45,0 % teoretického množství získá 3,05 g výsledného produktu ve formě žlutavých krystalů·
Teplota tání je 112 až 114. °C za rozkladu po překrystalování z ethanolu·
Příklad 5
5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-( (3,5-dimethy l-4-methoxy-2-pyridy1)methyltio)-3H-thieno-(2,3-d)inidazo1· (Sloučenina vzorce i, v němž A « S, a R3 - CH3, R2 -0C«3, H a n 0)
5,00 g (22,2 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihydrothieno-(2,3-d)imidazol-2-thionu (vzorec II, v němž A * S) a 3,45 g (15,5 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyrldinhydrochloridu se uvede do suspenze v 70 ml methanolu a pak se v průběhu 10 minut po kapkách přidá 20 ml (40 mmol) 2N vodného roztoku hydroxidu sodného· Teplota stoupne na 32 °C· Směs se míchá jeětě 3 hodiny při teplotě místnosti, odpaří ee do sucha a odparek se rozpustí ve 100 ml vody s 2 ml ledové kyseliny octové, roztok se třikrát extrahuje vždy 70 ml chloroformu, organické fáze se slijí, vysuší síranem sodným s aktivním uhlím, zfiltrují a odpaří· Odparek se digeruje s acetonitrilen, krystaly se odfiltrují za odsávání a suší při teplotě 50 °C a tlaku 2 kpa.
К dalšímu čiátění se výsledný produkt ještě jednou nechá překrystalovat z acetonitrilu·
Tímto způsobem se ve výtěžku 78,4 % teoretického množství získá 4,56 g výsledného produktu ve formě žlutavých krystalů·
Teplota tání je 191 °C za rozkladu po překrystalování z acetonitrilu·
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
Amid kyseliny 5-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-nitro-2-thio-fenkarboxylové (vzorec X reakčního schenatu)
36,9 g (0,178 mol) 5-chlor-4-nitro-2-thiofenkarboxylové kyseliny se promíchá se
190 ml thionylchloridu a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem·
Přebytečný thionylehlorid se oddestiluje ve vakuu· Odparek se rozpustí ve 300 ml absolutního methylenchloridu a získaný roztok se v průběhu 2 hodin po kapkách přidá při teplotě -15 °C к roztoku 23,2 g (0,380 molu) ethanolaminu ve 120 ml absolutního methylenchloridu· Směs se ještě 1 hodinu míchá, vytvořená sraženina se oddělí filtrací za odsávání, promyje se 100 ml 0,25 M kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody a pak se suší při teplotě 40 °C a tlaku 2 kPa·
Tímto způsobem se ve výtěžku 80,1 % teoretického množství získá 35,7 g výsledného produktu ve formě světle žlutých krystalů·
Teplota tání je 136 až 138 °C po překystalování z dioxanu· ' Amid kyseliny 5-chlor-N-(2-chlorethyl)-4-nitro-2-thiofenkarboxylové (vzorec XI reakčního schématu)
Ke 180 ml thionylchloridu se při teplotě místnosti za míchání po částech přidá
35,5 g (0,142 molu) amidu kyseliny 5-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-nitro-2-thiofenkarboxylové· Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se směs odpaří ve vakuu a pak se usuší při teplotě 40 °c a tlaku 2 kpa·
Tímto způsobem se ve výtěžku 98,4 % teoretického množství získá 37,5 g výsledného produktu jako světle žluté krystaly·
Teplote tání je 111 až 114 °C po překryetalování z benzenu·
Amid kyseliny 5-amino-N-(2-chlorethyl)-4-nitro-2-thiofenkarboxylové (vzorec XII reakčního schématu)
К roztoku 30,0 g (0,111 molu) amidu kyseliny 5-chlor-N-(2-chlorethyl)-4-nitro-2-thiofenkarboxylové ve 300 ml absolutního dioxanu se za míchání přivádí plynný amoniak· Po odeznění exothermní reakce se směs míchá ještě 9 hodin za dalšího přívodu plynu a pak se ve vakuu odpaří· odparek se děli mezi vodu a ethylacetát a fáze se oddělí· Vodná fáze se jeětě pětkrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a aktivním uhlím, zfiltrují a odpaří·
Tímto způsobem se ve výtěžku 92,3 % teoretického množství získá 25,7 g výsledného produktu ve formě Žlutých krystalů· '
Teplota tání je 202 až 208 °C po překrystalování z acetonitrilu·
5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihydroethieno)2,3-d)imidazol-2-thion (sloučenina II, v niž A » S)
10,0 g (40,1 mmolu) amidu kyseliny 5-amino-N-(2-chlorethyl)-4-nitro-2-thiofenkarboxylové se rozpustí ve 100 ml dioxanu a 100 ml methanolu a pak se hydrogenuje ve středotlakém hydrogenačním zařízení za přítomnosti w2-Raneyova niklu jako katalyzátoru až do vypočítaného příjmu vodíku při teplotě místnosti· Katalyzátor se oddělí filtrací za odsáváni při použití pomocného filtračního prostředku, přidá se 6,3 g (48,0 mmol) methylxanthogenátu sodného a směs se zahřívá 2,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem· Pak se reakční směs odpaří, odparek se smísí s 200 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného· Malý nerozpustný podíl se odfiltruje, okyselí se ledovou kyselinou octovou na pH 4,5, vyloučená sraženina se odfiltruje za odsávání a třikrát se promyje vodou· Pak se usuší při teplotě 60 °C a tlaku 2 kPa·
Tímto způsobem se ve výtěžku 36,4 % teoretického množství získá 3,3 g výsledného produktu ve formš zelenavých krystalů·
Teplota tání je 300 °C za částečného rozkladu·
Příklad 6
5-(4,5-dihydro-2-oxazoly1)-2-((4-methoxy-2-pyridyl)-methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (vzorec I, v němž A -» S, R*, R3 a R4 » H, R2 « -OCH3, n O)
2,70 g (12,0 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihydrothieno-(2,3-d)imidazol-2-thionu (vzorec II, v němž A S) a 2,09 g (10,8 mmol) 2-chlor-methyl-4-methoxypytldinhydrochloridu se uvede do suspenze ve 40 ml methanolu a pak se po kapkách v průběhu 15 minut přidá 13 ml (26,0 mmol) 2N vodného roztoku hydroxidu draselného, čímž teplota stoupne na 28 °C· Směs se míchá ještě 7 hodin při teplotě místnosti, pak se odpaří do sucha, odparek se smísí s 50 ml vody a směs se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 4,5· Pak ae směs třikrát extrahuje celkem 150 ml chloroformu· Organické fáze se slijí, vysuší se směsí síranu sodného.s aktivním uhlím, zfiltrují a odpaří· Odparek se digeruje s acetonitrilem, vytvořené krystalky se odfiltrují za odsávání a usuší při teplotě 50 °C a tlaku 2 kPa·
К dalšímu čištění se získaný produkt nechá překrystalovat z acetonitrilu·
Tímto způsobem se ve výtěžku 62,4 % teoretického množství získá 2,33 g žlutavých krystalků·
Teplota tání je 182 °C za rozkladu po překrystalování z acetonitrilu·
Příklad 7
5-(4,5-dihydro-2-oxazoly1)-2-((2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazo 1 (vzorec I,v-němž A « S, R^, R^t R3 a R4 » Η, n o 0)
1/50 g (6/66 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l,3-dihydrothieno(2,3-d)imldazol-2-thionu (vzorec II/V němž A » S) a 0,76 g (4/63 mmol) 2-chlormethylpyridinhydrochloridu se uvede do suspenze ve 30 ml methanolu a v průběhu 15 minut se po kapkách přidá 7 ml 14 mmol 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Teplota stoupne na 31 °c. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs odpaří, odparek se smísí se 60 ml vody а 1./5 ml ledové kyseliny octové a pak se třikrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu· Organické fáze se slijí, vysuší směsí síranu sodného a aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří· Odparek se digeruje s acetonitrilem, krystalky se oddělí filtrací za odsávání a pak se usuší při teplotě 50 °C a tlaku 2 kPa.
К dalšímu čištění se produkt nechá překrystalovat z acetonitrilu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 87,3 % teoretického množství získá 1,28 g výsledného produktu ve formě žlutavých krystalků·
Teplota tání je 168 °C za rozkladu po překrystalování z acetonitrilu· příklad 8
5-(4,5-dlhydro-2-oxazoly1)-2-((3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyrIdyl)-«ethylsulfinyl-3H-thieno(2,3-d)imidazol (vzorec II, v němž A · S, R^ a R3 « CH3 , R2 » -0CH3, R4 » Η, n » 1)
К roztoku 3,0 g (8,01 mmol) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-((3,5-dimethy1-4-metoxy-2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazolu ve 100 ml chloroformu se při teplotě -25 až -20 °C za míchání po kapkách v průběhu 30 minut přidá roztok 1,63 g (8,01 mmol) 85% kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 40 ml chloroformu. Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě -20 °C a pak se dvakrát extrahuje 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· Vodná fáze se promyje 50 ml chloroformu, organické fáze se slijí, vysuší se směsí síranu sodného a aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří, odparek se nechá krystalizovat z acetonitrilu a pak překrystalovat z ethanolu s přísadou aktivního uhlí· .
Tímto způsobem se ve výtěžku 89,5 % teoretického množství získá 2,80 g žlutavých krystalů·
Teplota tání je 131 °C za rozkladu.
Příklad 9
5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-((2-pyridyl)methylsulfinyl)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (sloučenina vzorce I, v němž A ® S, R*, R2, R3 a r4 » Η, n » 1)
1,00 g (3,16 mmolu) 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-((2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)-imidazolu se smísí s 15 ml ledové kyseliny octové a pak se při teplotě 5 až 10 °C po kapkách přidá 0,36 g (3,16 mmol) 30% peroxidu vodíku. Pak se směs míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti, načež se zředí 100 ml vody a pak ještě třikrát vždy 30 ml methylchloridu· Organické fáze se slijí, promyjí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 60,9 % teoretického množství získá 0,64 g výsledného produktu ve formě žlutavých krystalů·
Teplota tání je 190 °C za rozkladu·
Příklad 10
Ve srovnávacím pokusu byla porovnávána inhibiční účinnost Omeprazolu (výhodná sloučenina z evropského patentového spisu č· 5129) a sloučeniny, získané způsoben podle příkladu 4 (sloučenina A) na H^/K^-ATP-ásu a získaná hodnoty byly přepočítány na IC50*
Byly získány následující hodnoty:
Inhibice H*/K*-ATP-asy, IC50 (/Umol)
Omeprazol 28,0 sloučenina A 5,3 □e zřejmé, že sloučenina A má v tomto připadá pětkrát vyšáí účinek než Omeprazol·
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (6)
1. Způsob výroby nových 4,5-díhydrooxazolových derivátů obecného vzorce I kde
A znamená skupinu -CH»CH- nebo -S-, a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Rg znamená atojn vodíku nebo alkoxyskuplnu o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo o nebo 1, vyznačující se tím, Že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) kde A má význam uvedený v obecném vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce III kde xc (Ш) znamená atom chloru nebo bromu a
R*, R^ a Rg mají svrchu uvedený význam, za přítomnosti alespoň dvou ekvivalentů silné zásady, načež se
b) popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce i, v němž ή znamená nulu, uvede do reakce s ekvivalentním množstvím organické perkyseliny nebo peroxidu vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, v němž n znamená 1«
2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se postup ve stupni a) provádí v nízkovroucín alkoholu, s výhodou v methanolu·
3· Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se ve stupni a) užije sloučenina obecného vzorce II v přebytku·
4· Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se oxidace ve stupni b) provádí působením ekvivalentního množství kyseliny peroctové, perbenzoové nebo m-chlorperbenzoové·
5· Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se oxidace ve stupni b) provádí v methylenchloridu nebo chloroformu při teplotě v rozmezí -10 až -50 °C.
6· Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se oxidace ve stupni a) provádí působením ekvivalentního množství peroxidu vodíku·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT243786 | 1986-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS649787A2 CS649787A2 (en) | 1989-05-12 |
| CS268191B2 true CS268191B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=3534337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS876497A CS268191B2 (en) | 1986-09-10 | 1987-09-08 | Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4818760A (cs) |
| EP (1) | EP0261478B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6377878A (cs) |
| KR (1) | KR880003941A (cs) |
| AT (1) | ATE62908T1 (cs) |
| AU (1) | AU596869B2 (cs) |
| CA (1) | CA1256109A (cs) |
| CS (1) | CS268191B2 (cs) |
| DD (1) | DD262230A5 (cs) |
| DE (1) | DE3769563D1 (cs) |
| DK (1) | DK165322C (cs) |
| ES (1) | ES2028838T3 (cs) |
| FI (1) | FI89267C (cs) |
| GR (1) | GR3001842T3 (cs) |
| HU (1) | HU198059B (cs) |
| MY (1) | MY102003A (cs) |
| NO (1) | NO165195C (cs) |
| NZ (1) | NZ221723A (cs) |
| SG (1) | SG39892G (cs) |
| SU (1) | SU1574177A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA876740B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6551198A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| AU775995B2 (en) | 1999-06-07 | 2004-08-19 | Nycomed Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US7211590B2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-05-01 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| ATE531361T1 (de) * | 2004-05-07 | 2011-11-15 | Nycomed Gmbh | Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US9561188B2 (en) * | 2006-04-03 | 2017-02-07 | Intellipharmaceutics Corporation | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| ES2032394T3 (es) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos. |
-
1987
- 1987-09-03 CA CA000546073A patent/CA1256109A/en not_active Expired
- 1987-09-04 EP EP87112928A patent/EP0261478B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 AT AT87112928T patent/ATE62908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 ES ES198787112928T patent/ES2028838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 DE DE8787112928T patent/DE3769563D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-07 NO NO873722A patent/NO165195C/no unknown
- 1987-09-07 MY MYPI87001580A patent/MY102003A/en unknown
- 1987-09-08 CS CS876497A patent/CS268191B2/cs unknown
- 1987-09-08 AU AU78170/87A patent/AU596869B2/en not_active Ceased
- 1987-09-08 NZ NZ221723A patent/NZ221723A/xx unknown
- 1987-09-09 FI FI873892A patent/FI89267C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 ZA ZA876740A patent/ZA876740B/xx unknown
- 1987-09-09 KR KR870009953A patent/KR880003941A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-09-09 DK DK469687A patent/DK165322C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 SU SU874203301A patent/SU1574177A3/ru active
- 1987-09-09 HU HU874022A patent/HU198059B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 US US07/094,594 patent/US4818760A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-09 DD DD87306817A patent/DD262230A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 JP JP62225453A patent/JPS6377878A/ja active Pending
-
1991
- 1991-04-25 GR GR90401062T patent/GR3001842T3/el unknown
-
1992
- 1992-04-11 SG SG398/92A patent/SG39892G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0261478B1 (de) | 1991-04-24 |
| ZA876740B (en) | 1988-03-14 |
| FI89267C (fi) | 1993-09-10 |
| DK165322C (da) | 1993-03-29 |
| FI89267B (fi) | 1993-05-31 |
| HU198059B (en) | 1989-07-28 |
| DK165322B (da) | 1992-11-09 |
| DE3769563D1 (de) | 1991-05-29 |
| CS649787A2 (en) | 1989-05-12 |
| HUT47288A (en) | 1989-02-28 |
| DK469687A (da) | 1988-03-11 |
| EP0261478A1 (de) | 1988-03-30 |
| AU7817087A (en) | 1988-03-17 |
| NZ221723A (en) | 1989-11-28 |
| ATE62908T1 (de) | 1991-05-15 |
| US4818760A (en) | 1989-04-04 |
| MY102003A (en) | 1992-02-29 |
| GR3001842T3 (en) | 1992-11-23 |
| FI873892A (fi) | 1988-03-11 |
| DK469687D0 (da) | 1987-09-09 |
| FI873892A0 (fi) | 1987-09-09 |
| DD262230A5 (de) | 1988-11-23 |
| NO165195C (no) | 1991-01-09 |
| AU596869B2 (en) | 1990-05-17 |
| SG39892G (en) | 1992-10-02 |
| NO873722D0 (no) | 1987-09-07 |
| ES2028838T3 (es) | 1992-07-16 |
| JPS6377878A (ja) | 1988-04-08 |
| SU1574177A3 (ru) | 1990-06-23 |
| KR880003941A (ko) | 1988-05-31 |
| NO873722L (no) | 1988-03-11 |
| CA1256109A (en) | 1989-06-20 |
| NO165195B (no) | 1990-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4472409A (en) | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects | |
| US4248880A (en) | Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives | |
| DK150510B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-(2-benzimidazolyl)-pyridiner eller terapeutisk acceptable salte deraf | |
| CH665417A5 (fr) | Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. | |
| NZ208023A (en) | Heterocyclic fluoroalkoxy compounds and pharmaceutical compositions | |
| CS268191B2 (en) | Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production | |
| EP0283504A1 (en) | Compounds | |
| JPH03388B2 (cs) | ||
| NO861802L (no) | Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| KR900004828B1 (ko) | 페닐-나프티리딘의 제조방법 | |
| US5037830A (en) | Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0354788A1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| FR2576900A1 (fr) | Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation | |
| JP2794640B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| EP0452076B1 (en) | Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same | |
| CS264298B2 (cs) | Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů | |
| JPS61221175A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| KR810000633B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| FR2640975A1 (cs) | ||
| JPH0430953B2 (cs) | ||
| JPH03223260A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH037279A (ja) | ２―チオピランカルボチオアミド誘導体 | |
| LU83322A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones 4-substitutees,leur preparation,leur utilisation comme agents cardiotoniques,et composes intermediaires. | |
| JPH046713B2 (cs) |