NO763922L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO763922L NO763922L NO763922A NO763922A NO763922L NO 763922 L NO763922 L NO 763922L NO 763922 A NO763922 A NO 763922A NO 763922 A NO763922 A NO 763922A NO 763922 L NO763922 L NO 763922L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- lower alkyl
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- KANAPVJGZDNSCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)N=CC2=C1 KANAPVJGZDNSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VNXHYDLIKDKGJP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=NC=CS1 VNXHYDLIKDKGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMLQWJMAYZDNF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxyhexyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCCO)SC2=C1 QDMLQWJMAYZDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBDGPWQJPOPEH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbonochloridoyl-4-chlorophenyl)disulfanyl]-5-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1SSC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O DMBDGPWQJPOPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFZYLCRXIWFFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbonochloridoylphenyl)disulfanyl]benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSFZYLCRXIWFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBNGXLQOCVGDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-oxo-1,2-benzothiazol-2-yl)ethyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2S1 VNBNGXLQOCVGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- JEIJVMLNGRSAMU-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)N1N1CCOCC1 JEIJVMLNGRSAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N bromine fluoride Chemical compound BrF MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
Oppfinnelsen vedrører en klasse av benzisotiazoloner
som er av verdi ved den profylaktiske og terapeutiske behandling av trombotiske sykdommer. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem.
Arterietrombose utvikler seg innledningsvis fra aggregering av blodplater i arteriene. Dette aggregat kan til sist lede til dannelse av fibrin og dannelse av en konsolidert okklusiv trombe. Den mest anvendte terapi for trombose er anvendelse av anti-koaguleringsmidler, som influerer på klump-dannelse i blodet. Imidlertid har anti-koaguleringsterapi, selv om den er effektiv ved venetrombose, ingen effekt på blodplate-aggregeringen hvis tromben dannes hovedsakelig av fibrin og har derfor begrenset effektivitet ved arterietrombose. Det er nå antatt at anti-koaguleringslegemidler har lite å tilby ved behandling av arterietrombose.
Med den økende erkjennelse av den primære rolle som blodplater spiller ved trombose, har oppmerksomheten vendt seg mot legemidler som er i stand til å inhibere aggregering av blodplater.
Det er nå funnet at en klasse av benzisotiazoloner er
effektive med hensyn til å inhibere blodplateaggregering.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav hvis det er et basisk nitrogenatom i molekylet:
hvor R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver er hydrogen,
. lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen-lavere alkyl, nitro, amino, acylamino eller halogen, eller R 1 danner sammen med R 2når de er knyttet til nabo-karbonatomer, en C^-Cg-alkylen- eller oksy(C^-C^)alkylenoksy-andel; X representerer en binding eller en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-12 karbonatomer; og R representerer en nitrogenholdig heterocyklisk ring, eller en gruppe av formel -NH.R 3 hvor R 3er en nitrogenholdig heterocyklisk ring, idet gruppene R og R 3 eventuelt er substituert med en
lavere alkyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe; forutsatt at
(a) når X representerer en binding, er R ikke en pyrimidyl-, pyridyl- eller tiazolinyl- eller benztiazolylgruppe; og
ol 2
(b) når R og R er ved posisjonene 5 og 7 og er hydrogen eller halogen og X er en lavere alkylgruppe, så er R ikke en piperidinyl-, pyrrolidinyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe som er knyttet via et nitrogenatom derav til gruppen X.
Egnede syreaddisjonssalter inkluderer uorganiske salter, f.eks. sulfat, nitrat, fosfat og borat,, hydrohalogenider, f.eks. hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid, og organiske syre-addis jonssalter , f.eks. acetat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, askorbat, metansulfonat og p-toluensulfonat.
1 2
Egnede grupper for substituentene R og R inkluderer metyl, etyl, n- og isopropyl, n-, sek-, iso- og tert-butyl, metoksy, etoksy, n- og isopropoksy, n-, sek-, iso- og tert.-butoksy, klor, bromfluor,: trifluormetyl. Fortrinnsvis er R<1>hydrogen eller en metylgruppe eller et kloratom. Hvis hverken
1 2
R eller R er hydrogen, så er de fortrinnsvis lavere alkyl eller lavere alkoksy, spesielt metyl eller metoksy.
1 2
Fortrinnsvis er R og R ved henholdsvis posisjonene
5 og 6. I en egnet klasse av forbindelser er substituenten ved posisjonen 5 lavere alkyl.
Egnede alkylengrupper for gruppen X inkluderer f.eks.
metylen, etylen, propylen, n-butylen, n-pentylen, n-heksylen, n-dodecylen, 1-metyletylen, 1- eller 2-metylpropylen, iso-propylen, isobutylen. Fortrinnsvis har gruppen X 1-6 karbonatomer, spesielt 2 karbonatomér.
Hvis gruppe R eller R 3 er en nitrogenholdig heterocyklisk ring, så kan en slik ring være aromatisk eller ikke-aromatisk,
og tilknytningen til gruppen X (når det gjelder gruppe R) eller gruppe NH (når det gjelder gruppe R 3) kan være via f.eks. nitrogen-atomet eller et karbonatom. Ringen kan også inneholde andre 3 heteroatomer, f.eks. oksygen eller svovel. Gruppen R eller R
kan representere enkle eller polycykliske ringer og kan omfatte ialt 5-12 atomer. Eksempler på slike ringer inkluderer pyrimidyl, 2- , 3- eller 4-pyridyl, pyrrolyl, tiazolyl, tiazolinyl, diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiatriazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, purinyl, tetrahydrokinolyl, tetrahydroisokinolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benztiazolyl, benzisotiazolonyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl, 9-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl, homopiperidinyl, 2-azabicyklo[2.2.2]-non-2-yl. R eller R 3 representerer gjerne 2-pyridyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-homopiperidinyl, 2-metylpiperidin-l-yl, 3- azabicyklo[3.2.2]non-3-yl, tetrahydroisokinolyl.
Gruppen R eller R 3 kan eventuelt være substituert med en lavere alkyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe. Foretrukne alkoksykarbonylgrupper er C^_g-alkoksykarbonylgrupper, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n- og isopropoksykarbonyl,
n-, iso-, sek- og tert-butoksykarbonyl. Foretrukne lavere alkyl-.grupper inkluderer metyl og etyl, spesielt metyl.
Av ovenstående kan det sees at én egnet klasse av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er forbindelser av formel (EI) og farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav:
12
hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor,
Y er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer, og R 4 er en nitrogenholdig aromatisk ring. Egnede grupper R 4 inkluderer pyrimidyl, pyridyl, tiazolyl. Spesifikke for bindelser av formel (II) inkluderer følgende: 2- ((3-2 ' -pyridyletyl) -l,2-benzisotiazol-3-on,
2-(3_2'-pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on-hydroklorid, 6-klor-2-(3-2'-pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on-hydroklorid, 5-klor-2-(3-2'-pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on-hydroklorid, 5- metyl-2-(3-2'-pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on-hydroklorid, 5,6-dimetyl-2-(3~2'-pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on, 6- nitro-2-(3-2'-pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on, 6-amino-2-(3~2'-pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on, 6-acetylamino-2-(3-2<1->pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on, 5,6-diklor-2-(3<1->pyridylmetyl)-1,2-benzisotiazol-3-on, 2-b-(4-metyl-2-tiazolyl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on, 5-metyl-2-3~(4-mety1-2-tiazolyl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on.
En annen underklasse av forbindelser i henhold til oppfinnelsen omfatter forbindelser av formel (III) og farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser som har et basisk nitrogenatom:
hvor R 1 og R 2 er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor, og R 5 er tiazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl, 9-azabicyklo[3.3.1]-non-9-yl, homopiperidinyl og 2-azabicyklo[2.2.2]non-2-yl.
Spesifikke forbindelser av formel (III) inkluderer følgende: 2-(morfolino)-1,2-benzisotiazol-3-on,
2- (tiazol-2-yl)-1,2-benzisotiazol-3-on.
En ytterligere klasse innen oppfinnelsens ramme omfatter forbindelser av formel (IV) og farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser som har et basisk nitrogen:
1 2
hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor, Y er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer, og R er 3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl, 9-azabicyklo[3.3.1]-non-9-yl, homopiperidinyl og 2-azabicyklo[2.2.2]non-2-yl eller 1,2-benzisotiazol-3-on-2-yl, tetrahydroisokinolyl. Spesifikke forbindelser av formel (IV) inkluderer følgende: 2-3-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on-hydroklorid,
5,6-diklor-2-3_(1-pyrrolidinyl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on, 5,6-diklor-2-3~(1-pyrrolidinyl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on-hydroklorid,
5,6-diklor-2-3_(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on,
2-3-(homopiperidin-l-yl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on-hydroklorid, 1,2-bis (1,2-benzisotiazol-3-on-2-yl)etan,
5,6-dimetoksy-2-3_(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on,
5,6-dimetyl-2-3-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on,
2-3-(9-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on, 2-3-(N-tetrahydroisokinolyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on-hydroklorid.
En annen gruppe av forbindelser innen oppfinnelsens
ramme har formel (V), samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike forbindelser som har et basisk nitrogenatom:
12 3 hvor R , R , R og X er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor. Spesifikke forbindelser av formel (V) inkluderer følgende: 2-[2'-pyridylaminometyl]-1,2-benzisotiazol-3-on, 2- [4'-pyridylaminometyl]-1,2-benzisotiazol-3-on, 2-[5<1->etoksykarbonyltiazol-2<1->yl)aminometyl]-1,2-benzisotiazol- 3-on.
Andre spesifikke forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme inkluderer følgende: 5-métyl-2-(3-1-pyrrolidinyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on- , oksalat, 5 , 6-dimetyl-2- ((3-1-pyrrolidinyletyl) -1, 2-benzisotiazol-3-on, 2-[3-(2-metyl-l-pyrrolidinyl)etyl]-1,2-benzisotiazol-3-on.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI):
1 2 hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor, og W og Z er like eller forskjellige og hver er et halogenatom; med en forbindelse av formel (VII):
hvor X og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor.
Fortrinnsvis er W klor og Z klor eller brom. Egnede løsningsmidler for reaksjonen inkluderer karbontetraklorid eller andre halogenerte hydrokarbonløsningsmidler.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I) omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VIII) eller et. salt derav:
12 hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor; med en forbindelse av formel (IX):
hvor X og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor og Q er en lett forskyvbar gruppe. Q er gjerne et halogenatom. Fortrinnsvis anvendes forbindelsen (VIII) i form av sitt alkali-metallsalt, f.eks. natriumsaltet.
I denne reaksjon kan et slikt løsningsmiddel som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd anvendes, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer. Generelt dannes også den tilsvarende 3-eter, og detønskede produkt kan separeres ved krystallisasjon,
.destillasjon og kromatografi.
Mellomproduktet (IX) kan om ønskes dannes in situ i reaksjonen. Eksempelvis kan denne fremgangsmåte, for.forbindelser av formel (I) hvor X representerer en Cl^-gruppe, foretas ved omsetning av forbindelse (VIII) med et amin R.Nt^i nærvær av
. formaldehyd.
Forbindelser av formel (I) kan også fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel (X):
12
hvor R , R , X og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor; med enten en base eller med klor eller brom.
Egnede baser inkluderer 10% natriumhydroksyd eller annet vandig alkali, og reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller ved forhøyede temperaturer. Hvis klor anvendes i denne reaksjon, kan det bobles inn i en løsning av forbindelse (X) i et inert løsningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid.
Forbindelser av formel (I) kan også fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel (XI):
1 2
hvor X, R, R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor og C0^ oR a er en karboksylestergruppe; med en base.
Gruppen R 3. er gjerne en alkyl- eller arylgruppe. Egnede baser for reaksjonen inkluderer alkalimetallalkoksyder, alkali-metallhydroksyder og tetrametylammoniumhydroksyd i lavere alkoholer.
Forbindelsene av formel (I) hvor X representerer en binding, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse av formel (XII):
12
hvor R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor;
med et amin R.NI^hvor R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor.
Denne reaksjon kan passende utføres i en lavere alkohol
ved forhøyede temperaturer.
Forbindelser av formel (I) hvor R representerer en nitrogenholdig heterocyklisk ring knyttet til gruppen X via ring-nitrogenatomet, eller en gruppe -NH.R 3 kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XIII): hvor R 1 , R 2 og X er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor, og U representerer en lett forskyvbar gruppe; med en forbindelse av formel (XIVA) eller (XIVB):
R 3er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor, og Z er resten av en heterocyklisk ring.
Gruppen U er gjerne et halogenatom, f.eks. klor eller brom; en substituert sulfonyloksygruppe, f.eks. p-toluen-sulfonyloksy eller metansulfonyloksy.
Reaksjonen kan gjerne utføres i et hydrokarbonløsnings-middel, f.eks. toluen, ved forhøyet temperatur, f.eks. 100-120°.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) som definert ovenfor, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
Som vanlig i praksis, vil slike preparater være ledsaget av eller assosieres med skrevne eller trykte veiledninger for anvendelse ved den aktuelle medisinske behandling, i dette til-felle som et middel for inhibering av blodplateaggregering eller dannelse av tromber.
Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken som helst vei, selv om oral administrering foretrekkes. Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, halspastiller eller flytende preparater, f.eks. orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner. Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle legemiddelbærere, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletterings-smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldremidler, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natrium-laurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale væskepreparater kan være i form av f.eks. vandige eller olje-suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderings-midler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminium-stearatgel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitanmonooleat eller akasiegummi; vannfrie bærere (som kan inkludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol, eller etyl-alkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og omønskes, konvensjonelle smakssettende eller farvende midler. Forbindelsen kan også om ønskes innblandes i et næringsmiddel, f.eks. i form av en kjeks.
For parenteral administrering fremstilles fluide enhets-doseformer ved at man anvender forbindelsen og en steril bærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av den bærer og konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller oppløses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen opp-løses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan hjelpestoffer, f.eks. et lokal-anestetikum, konserverings-middel og pufringsmidler oppløses i bæreren. For forbedring av stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vannet fjernes under vakuum. Det tørre, lyofiliserte pulver forsegles så i glassbeholderen, og en ledsagende glassbeholder med vann for injeksjon leveres for rekonstituering av væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i bæreren istedenfor å bli oppløst, og sterilisering kan ikke ut-føres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile bærer. Det er fordelaktig å inkludere et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet slik at forbindelsen lettere blir jevnt fordelt.
Preparatene kan inneholde fra 0,1 til 99 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av admini-streringsmåten. Hvis preparatene omfatter enhétsdoser, vil fortrinnsvis hver enhet inneholde 1-500 mg av den aktive ingrediens.
Den dose som anvendes for behandling av voksne, vil naturligvis være avhengig av doserespons-karakteristikaene til den spesielle aktive ingrediens, og også av blodvolumet og tilstanden til pasienten, men vil normalt være i området 0,01-30 mg/kg/dag avhengig av administreringsmåte og -hyppighet. Den foretrukne dose er 10-500 mg, oralt 1-3 ganger pr. dag for et voksent menneske.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen er anvendelige
for administrering til mennesker og dyr for å forhindre at blodet levrer seg, f.eks. etter operasjoner, for å forhindre post-operativ trombose; hos geriatriske pasienter for å forhindre forbigående cerebral-iskemiske anfall; og langvarig profylakse etter myokardial-infarkt og slag.
Forbindelsene av formel (I) kan også finne anvendelse ved lagring av helt blod i blodbanker og helt blod som skal anvendes i hjerte/lungemaskiner, eller blod som skal sirkuleres gjennom organer, f.eks. hjerte og nyrer, som er fjernet fra et lik, og før transplantering.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for inhibering av blodplateaggregering in vitro, omfattende tilsetning av en forbindelse av formel (XV) eller et farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse som har et basisk nitrogenatom i molekylet:
hvor R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen-lavere alkyl, nitro, amino, acylamino eller halogen eller R 1 representerer sammen med R 2når de er knyttet til nabo-karbonatomer, en C^-C^-alkylen- eller oksy (C^-C3)alkylenoksy-andel;
X representerer en binding eller, en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-12 karbonatomer; og
R representerer en nitrogenholdig heterocyklisk ring, eller en
3 3
gruppe med formel -NH.R hvor R er en nitrogenholdig heterocyklisk ring, idet gruppene R og R 3 eventuelt er substituert med en lavere alkyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe;
til helt blod eller blodplaterike konsentrater.
Doseringen for en slik tilsetning er fortrinnsvis fra
0,01 til 50 yg/ml av helt blod.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et preparat som omfatter helt blod og en forbindelse av formel (XV) ovenfor eller et farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse,
med et basisk nitrogenatom i molekylet.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
E ksempel 1
5- klor- 2[ 3-( 2- pyridyl) etyl]- 1, 2- benzisotiazol- 3- on- hydroklorid
Til en suspensjon av 5,5'-diklor-2,2'-ditiodibenzoylklorid
(4,12 g; 0,01 mol) i 100 ml tørt CC14ble klor ført inn til løsningen var fullstendig (tilnærmet 1,5 time), og overskudd av klor ble fjernet ved at nitrogen ble ledet gjennom løsningen. Løsningen ble så filtrert og tilsatt til en løsning av 2-(2-.aminoetyl)pyridin (7,32 g; 0,05m) i 100 ml tørt CC14i en 500 ml trehalset rundkolbe utstyrt med et tørkerør og rører. Etter at tilsetningen var ferdig (ca. 0,5 time), ble løsningen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og deretter ekstrahert med 2n HCl-løsning. Den sure ekstrakt ble gjort basisk med 2n natriumhydroksydløsning og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble tørket over MgSO^, filtrert og løsningsmidlet fordampet slik at man fikk den rå, frie base. Denne ble oppløst i isopropylalkohol, og hydrogenklorid ble ført inn i løsningen slik at saltet dannet seg. Etter fjerning av isopropanol under redusert trykk, ble det resulterende hydrokloridsalt rekrystallisert fra etanol.
Utbytte 3,5 g; 68%; sm.p. 178-181°C.
Eksempel 2
2- [ 6-( 3- azabicyklo[ 3. 2. 2] non- 3- yl)- heksyl]- 1, 2- benzisotiazol-3- on- hydroklorid
Klor ble ført inn i en suspensjon av 2,2'-ditiodibenzoylklorid (6,8 g, 0,01 mol) (1) i 100 ml tørt CC14til løsningen var ferdig, og deretter ble overskudd av klor fjernet i en strøm av nitrogen. Løsningen ble så filtrert og tilsatt langsomt under omrøring til en løsning av 6-amino-heksanol (7,02 g, 0,06 mol) i 100 ml tørt CC14ved 0°C. Etter at tilsetningen var ferdig (30 minutter), ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time og deretter vasket med vann. Den organiske løsning ble tørket (vannfritt MgS04), og filtrering og fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga 3 i form av en ukrystalliserbar gummi, ren ved tynnskiktkromatografi (4,8 g, 92%). I.R.- og protonmagnetisk resonans-spektra stemte overens med den foreslåtte struktur.
Til en løsning av 2-(6-hydroksyheksyl)-1,2-benzisotiazol-3-on (5 g, 0,02 mol) ( 3) i 30 ml pyridin ved 0°C ble 7,6 g p-toluen-sulfonylklorid tilsatt ( 4) mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt på 0° ved hjelp av utvendig kjøling. Reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i 12 timer og ble så hellet ned i is/vann. Produktet 5 ble isolert ved ekstraksjon med diklormetan på vanlig måte. Råproduktet ble tatt opp.i etanol, behandlet med aktivt kull og filtrert gjennom "Celite". Fordampning av etanolen ga ren _5 i form av en ukrystalliserbar gummi, ren ved tynnskiktkromatografi, I.R.- og protonmagnetisk spektra. Utbytte: 7,2 g, 90%.
En løsning av tosylatet 5 (4,05 g, 0,01 mol) og 3-azabicyklo-[3.2.2]nonon (1,25 g, 0,01 mol) i 100 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble så ekstrahert med 10% HCl-løsning og den sure ekstrakt gjort basisk med 10% natriumhydroksydløsning. Råproduktet _6 ble isolert ved ekstraksjon med diklormetan på vanlig måte. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av den rå base i isopropylalkohol og ved ledning av hydrogenklorid-gass inn i løsningen. Fjerning av løsningsmidlet ga en gummi som stivnet ved triturering med aceton. Rekrystallisering av det faste stoff ut fra etanol ga ren 6 (3,4 g, 72%), sm.p. 167-169°.
E ksempel 3
5, 6- dimetoksy- 2[ ft-( 2- pyridyl) etyl]- 1, 2- benzisotiazol- 3- on
Til en suspensjon av 4,4<1>,5,5'-tetrametoksy-2,2'-ditiodibenzoylklorid (2,0 g, 4,32 mmol) i 100 ml tørr eter som inneholdt 4 ml pyridin ble det tilsatt 2-(2-aminoetyl)pyridin (1,60 g,
13,0 mmol) i 50 ml tørr eter dråpevis under omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time og fikk henstå i 18 timer før løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk.
En løsning av resten i diklormetan ble vasket med vann og deretter rystet med 2n saltsyre. Det sure skikt ble gjort basisk med
10% vandig natriumhydroksydløsning, og blandingen ble ekstrahert
to ganger med diklormetan. De organiske-ekstrakter ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga et gult fast stoff som ble rekrystallisert ut fra isopropanol og ga produktet 6 i form av kremfarvede nåler (1,18 g, 43%), sm.p. 154,5-156,5°.
E ksempel 4
2-[ 2'- pyridylaminometyl]- 1, 2- benzisotiazol- 3- on
Til en løsning av 1,2-benzisotiazol-3-on (_9) (1,5 g, 0,01 mol) og 2-aminopyridin (lg, 0,0106 mol) i 20 ml etanol ble 2.ml formalin-løsning tilsatt,<p>g blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 3 dager. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble resten tatt opp i eter og vasket med vann. Eterskiktet ble tørket (Mf50^) og etter fjerning av eteren ble råproduktet krystallisert ut fra etanol slik at man fikk ren 10 (0,55 g, 27%), sm.p. 168-170 (spaltes).
Eksempler 5- 8
Følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 1:
E ksempler 9- 21
Følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av den viste fremgangsmåte:
Eksempler 22- 23
Følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 4:
Eksempler 24- 25
Følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1:
E ksempler 26- 27
Følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2:
E ksempel 28
5,6-dimetyl-l-(3-1-pyrrolidinyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on ble fremstilt under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 3, sm.p. 105-107°C.
Eksempel 29
Til en omrørt suspensjon av N,N'-bis-[2-(4-mety1-2-tiazolyl)-etyl]-2,2<1->ditio-bis-benzamid (3,1 g, 5,6 mmol) i 50 ml karbontetraklorid ble det tilsatt en løsning av brom (0,89 g, 5,6 mmol)
i 10 ml karbontetraklorid, alt på én gang. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Det resulterende o-bromtiol-N-[2-(4-metyl-2-tiazolyl)etyl]benzamid ble filtrert fra, vasket med karbontetraklorid og deretter suspendert i 30 ml iseddik og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, eddiksyren fjernet under vakuum og resten gjort basisk med 10% vandig natriumhydroksydløsning. Blandingen ble fortynnet med 50 ml vann, ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml)
og den organiske fase tørket over vannfritt MgSO^. Fjerning av tørkemidlet og løsningsmidlet ga 3 g av en gummi som etter kromatografering på aluminiumoksyd med diklormetan som eluerings-middel ga rent 2-3-(4-metyl-2-tiazolyl)etyl-1,2-benzisotiazol-3-on, 2,1 g, sm.p. 82-83°, utbytte 68%.
E ksempel 30
2-3-(4-metyl-2-tiazolyl)etyl-5-metyl-l,2-benzisotiazol-3-on ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 29. Sm.p. 129-130°, utbytte 42%.
E ksempel 31
F remstilling av 5- metyl- 2-( 3- 2'- pyridyletyl)- 1, 2- benzisotiazol-3- on
Til en omrørt suspensjon av dimetyl-2,2'-ditio-5,5'-dimetyl-dibenzoat (5 g, 4 mmol) i 35 ml karbontetraklorid ved. romtemperatur ble en løsning av brom (2,21 g, 14 mmol) i 20 ml. av det samme løsningsmiddel tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter og deretter tilsatt dråpevis til en løsning av 2-(2-aminoetyl)-pyridin (3,52 g, 29 mmol) og trietylamin (2,93 g, 29 mmol) i 35 ml karbontetraklorid i løpet av 15 minutter. Røringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter, og deretter ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 100 ml kloroform og vasket godt med vann (2 x 100 ml). Det organiske skikt ble tørket over vannfritt MgSO^. Fjerning av løsningsmidlet, ga N-(3-2'-pyridyletyl)-2-metoksykarbonyl-4-metylbenzensulfenamid i form av en olje (9,45 g) .
Dette rå materiale i 40 ml etanol ble behandlet med en løsning av 0,12 g natriumhydroksyd i 10 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom 100 ml vann og 50 ml kloroform. Det organiske skikt ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfritt MgS04 og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd under anvendelse av diklormetan som eluerings-middel, og man fikk som utbytte 5-metyl-2-(3-2'-pyridyletyl)-1,2-benzisotiazol-3-on (5,0 g, 67%, sm.p. 103-105°C (vandig EtOH).
Biologiske data
Forbindelsene fra eksemplene ovenfor ble testet med hensyn på sin evne til å inhibere blodplateaggregering in vitro på følgende måte: 20 ml menneskeblod trekkes inn i en plastsprøyte og antikoaguleresøyeblikkelig ved blanding med 0,1 volumdel av 3,8 vekt/vol.prosent trinatriumcitrat-dihydrat. Blodplaterikt plasma (PRP) fremstilles ved sentrifugering av det antikoagulerte blod ved 180G i 12 minutter ved romtemperatur. Kollagen (3x-storfe-akilles-sene) suspenderes i 0,9 vekt/vol.prosent saltvann, under anvendelse av en kommersielt tilgjengelig mikser-emulgator. PRP ble blandet med 0,1 volumdel saltvann (for kontroll) eller forbindelsen oppløst i saltvann og inkubert ved 37° i 3 minutter, før tilsetning av kollagen. Vann-uløselige forbindelser ble tilsatt til PRP, oppløst i 0,005 volumdel dimetylformamid, idet løsningsmidlet var inkludert i kontroll-prøver når dette var aktuelt. Den endelige konsentrasjon av hver forbindelse var 100 um.
Blodplateaggregering i respons på kollagen ble målt fotometrisk (Born, G.V.R., 1962, Nature, 194, 9'27) i et Bryston aggregometer koblet til en Vitatron lineær skriver. Aktiviteten til hver forbindelse ble uttrykt som prosent inhibering av aggregeringsresponsen overfor en dose av kollagen som produserte akkurat maksimal forandring i lystransmisjon i kontroll-PRP.
Resultatene er vist i tabell I.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syre-addis jonssalt derav når det er et basisk nitrogenatom i molekylet:
hvor R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen-lavere alkyl, nitro, amino, acylamino eller halogen, eller R 1 representerer sammen med R <2> når disse er knyttet til nabo-karbonatomer, en C^ -Cg-alkylen-eller oksy- (C-^-C^)-alkylenoksy-andel;
X representerer en binding eller en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppé med 1-12 karbonatomer; og
R representerer en nitrogenholdig heterocyklisk ring, eller en gruppe med formel -NH . R 3 hvor.R 3er en nitrogenholdig heterocyklisk ring, idet gruppene R og R 3 eventuelt er substituert med en lavere alkyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe; forutsatt at:
(a) når X representerer en binding, er R ikke pyrimidyl, pyridyl, tiazolinyl eller benztiazolyl;
12
(b) når R og R er ved posisjoner 5 og 7 og er hydrogen eller halogen, og X er en lavere alkylengruppé, så er R ikke piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl eller piperazinyl som er knyttet via et nitrogenatom deri til gruppen X,
karakterisert ved :(a) omsetning av en forbindelse av formel (VI):
12
hvor R og R er som definert ovenfor, og W og Z er like eller forskjellige og hver er et halogenatom; med en forbindelse av formel (VII) :
hvor X og R er som definert ovenfor; eller (b) omsetning av en forbindelse av formel (VIII) eller et salt derav:
12 hvor R og R er som definert ovenfor, og Q er en lett forskyvbar gruppe; eller(c) behandling av en forbindelse av formel (X):
hvor R 1 , R 2, X og R er som definert ovenfor; med enten en base eller med klor eller brom; eller(d) behandling av en forbindelse av formel (XI):
1 2
hvor X, R, R og R er som definert ovenfor, og -CO~^ R aer en karboksylestergruppe; med en base; eller
(e) når X representerer en binding, omsetning av en forbindelse av formel (XII):
hvor R 1 og R 2 er som definert ovenfor; med et amin R.NI^ hvor R-er som definert ovenfor; eller
(f) når R representerer en nitrogenholdig heterocyklisk ring knyttet til gruppen X via ring-nitrogenet, eller en gruppe-NHR 3, omsetning av en forbindelse av formel (XIII):
hvor R 1 , R 2og X er som definert ovenfor og U representerer en lett forskyvbar gruppe; med en forbindelse av formel (XIVA) eller (XIVB ):
hvor R 3 er som definert ovenfor, og Z er resten av en heterocyklisk ring.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at substituenten på ringen R eller R er karboksy eller alkoksykarbonyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med struktur (II), eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav:
hvor R 1 og R 2 er som definert i krav 1, Y er en rettkjedet eller 4 forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer, og R er en nitrogenholdig aromatisk ring.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med struktur (III), eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, som har et basisk nitrogenatom:
12 5
hvor R og R er som definert i krav 1, og R er tiazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 3-azabicyklo-[3.2.2]non-3-yl, 9-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl, homopiperidinyl og 2-azabicyklo[2.2.2]non-2-yl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, som har et basisk nitrogenatom:
hvor R 1 og R 2 er som definert i krav 1, Y er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer, og R er 3-azabicyklo [3.2.2]non-3-yl, 9-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl, homopiperidinyl, 2-azabicyklo[2.2.2]non-2-yl, 1,2-benzisotiazol-3-on-2-yl eller tetrahydroisokinolyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (V) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, som har et basisk nitrogenatom:
r 2 3
hvor R , R , R og X er som definert i krav 1.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 2 1-6, karakterisert ved at R og R er utvalgt blant hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen-lavere alkyl og halogen.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at R 1 og R 2er utvalgt blant hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen.
9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av
1 2 kravene 1-8, karakterisert ved at R og R er i 5- eller 6-posisjon.
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at substituenten ved posisjon 5 er lavere alkyl.
11. Fremgangsmåte for inhibering av blodplateaggregering in vitro, karakterisert ved tilsetning av en forbindelse av formel (XV) eller et farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, som har et basisk nitrogenatom i molekylet:
hvor R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver er hydrogen, eller lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen-lavere alkyl, nitrogen, amino, acylamino eller halogen; eller R"1" representerer sammen med R 2 nar disse er knyttet til nabo-karbonatomer, en C^ -Cg-alkylen-eller oksy- (C^-C^)-alkylenoksy-andel;
X representerer en binding eller en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppé med 1-12 karbonatomer; og
R representerer en nitrogenholdig heterocyklisk ring, eller en gruppe av formel -NH.R 3 hvor R 3 er en nitrogenholdig heterocyklisk ring, idet gruppene R og R 3 eventuelt er substituert med en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe; til helt blod eller blodplaterike konsentrater.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4737375 | 1975-11-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763922L true NO763922L (no) | 1977-05-20 |
Family
ID=10444739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763922A NO763922L (no) | 1975-11-18 | 1976-11-17 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4113728A (no) |
| JP (1) | JPS5262273A (no) |
| AR (3) | AR217411A1 (no) |
| AT (1) | AT355017B (no) |
| AU (2) | AU504599B2 (no) |
| BE (1) | BE848371A (no) |
| BG (4) | BG24810A3 (no) |
| CA (1) | CA1064511A (no) |
| CH (1) | CH627465A5 (no) |
| CS (4) | CS192594B2 (no) |
| DD (1) | DD127645A5 (no) |
| DE (1) | DE2652201A1 (no) |
| DK (1) | DK517776A (no) |
| ES (3) | ES453420A1 (no) |
| FI (1) | FI763285A (no) |
| FR (1) | FR2332019A1 (no) |
| HU (1) | HU173958B (no) |
| IL (1) | IL50690A (no) |
| NL (1) | NL7612796A (no) |
| NO (1) | NO763922L (no) |
| NZ (1) | NZ182325A (no) |
| PH (1) | PH13918A (no) |
| PL (1) | PL193742A1 (no) |
| PT (1) | PT65851B (no) |
| RO (4) | RO69608A (no) |
| SE (1) | SE7612919L (no) |
| SU (4) | SU682129A3 (no) |
| ZA (1) | ZA766489B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ182325A (en) * | 1975-11-18 | 1979-03-16 | Beecham Group Ltd | 2-substituted-1,2-benzisothiazol-3-ones |
| DE2602643C2 (de) * | 1976-01-24 | 1984-12-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
| US4190663A (en) * | 1976-01-24 | 1980-02-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Anti-thrombotic 1,2-benzisothiazolin-3-ones |
| DE2860750D1 (en) * | 1977-06-20 | 1981-09-17 | Beecham Group Plc | Antithrombotic 2-(gamma-(1-piperidinyl)propyl)1,2-benzisothiazol 3-one, its pharmaceutically acceptable acid addition salts, their preparation and their compositions |
| EP0001503B1 (en) * | 1977-10-08 | 1981-01-07 | Beecham Group Plc | Antithrombotic compositions containing benzisothiazolones |
| ATE7296T1 (de) * | 1979-10-08 | 1984-05-15 | Merck & Co. Inc. | 2-aryl-1,2-benzisothiazolinon-1,1-dioxide und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| DE3226284A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3238006A1 (de) * | 1982-10-13 | 1984-04-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolyl-methylamine, ihre herstellung und verwendung in mikrobiziden mitteln |
| DE3500577A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolonen |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
| DE3617976A1 (de) * | 1986-05-28 | 1988-01-14 | Alter Sa | 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5128457A (en) * | 1988-07-01 | 1992-07-07 | Miles Inc. | Chromogenic thiol indicators based on an isobenzothiazolone ring system |
| CA1340759C (en) * | 1988-07-01 | 1999-09-21 | James P. Albarella | Isobenzothiazolone chromogenic thiol indicators and their derivatives |
| US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| AU2009298888A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Georgetown University | 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives |
| WO2013025897A1 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Georgetown University | Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives |
| WO2017070157A1 (en) * | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Emory University | Redox dehydration coupling catalysts and methods related thereto |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE565380A (no) * | 1957-03-08 | |||
| US3012039A (en) * | 1958-03-14 | 1961-12-05 | Ici Ltd | 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone |
| DE1147947B (de) * | 1961-07-25 | 1963-05-02 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2-Benzisothiazolone |
| US3661974A (en) * | 1970-04-27 | 1972-05-09 | Sherwin Williams Co | 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides |
| SE392103B (sv) * | 1970-04-27 | 1977-03-14 | Sherwin Williams Co | Sett att framstella 1,2-bensisotiazolin-3-oner |
| NZ182325A (en) * | 1975-11-18 | 1979-03-16 | Beecham Group Ltd | 2-substituted-1,2-benzisothiazol-3-ones |
| GB1582214A (en) * | 1977-05-31 | 1981-01-07 | Beecham Group Ltd | Antithrombotic compositions |
| DE2734882A1 (de) * | 1977-08-03 | 1979-02-22 | Basf Ag | 3- eckige klammer auf 4-(1,3-diazacycloalken-2-yl)-phenyl eckige klammer zu -1,2-benzisothiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1976
- 1976-10-13 NZ NZ182325A patent/NZ182325A/xx unknown
- 1976-10-15 IL IL50690A patent/IL50690A/xx unknown
- 1976-10-20 PH PH19020A patent/PH13918A/en unknown
- 1976-10-29 ZA ZA766489A patent/ZA766489B/xx unknown
- 1976-10-29 AU AU19163/76A patent/AU504599B2/en not_active Ceased
- 1976-11-02 US US05/738,000 patent/US4113728A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-10 AR AR265414A patent/AR217411A1/es active
- 1976-11-15 AT AT849176A patent/AT355017B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-15 FR FR7634296A patent/FR2332019A1/fr active Granted
- 1976-11-16 HU HU76BE1280A patent/HU173958B/hu unknown
- 1976-11-16 FI FI763285A patent/FI763285A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-11-16 BE BE172385A patent/BE848371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-16 DE DE19762652201 patent/DE2652201A1/de not_active Withdrawn
- 1976-11-17 ES ES453420A patent/ES453420A1/es not_active Expired
- 1976-11-17 SU SU762422503A patent/SU682129A3/ru active
- 1976-11-17 RO RO7688476A patent/RO69608A/ro unknown
- 1976-11-17 CS CS775981A patent/CS192594B2/cs unknown
- 1976-11-17 BG BG7600035567A patent/BG24810A3/xx unknown
- 1976-11-17 DK DK517776A patent/DK517776A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-17 PT PT65851A patent/PT65851B/pt unknown
- 1976-11-17 CS CS775980A patent/CS192593B2/cs unknown
- 1976-11-17 CS CS767392A patent/CS192570B2/cs unknown
- 1976-11-17 CS CS775979A patent/CS192592B2/cs unknown
- 1976-11-17 CA CA265,874A patent/CA1064511A/en not_active Expired
- 1976-11-17 PL PL19374276A patent/PL193742A1/xx unknown
- 1976-11-17 RO RO7696011A patent/RO75730A/ro unknown
- 1976-11-17 DD DD195824A patent/DD127645A5/xx unknown
- 1976-11-17 BG BG7600034711A patent/BG24808A3/xx unknown
- 1976-11-17 BG BG7600035566A patent/BG24809A3/xx unknown
- 1976-11-17 NO NO763922A patent/NO763922L/no unknown
- 1976-11-17 RO RO7696012A patent/RO75777A/ro unknown
- 1976-11-17 BG BG7600035568A patent/BG24811A3/xx unknown
- 1976-11-17 CH CH1448376A patent/CH627465A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-17 NL NL7612796A patent/NL7612796A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-17 RO RO7696010A patent/RO75540A/ro unknown
- 1976-11-18 SE SE7612919A patent/SE7612919L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-18 JP JP51139026A patent/JPS5262273A/ja active Pending
-
1977
- 1977-04-04 SU SU772466684A patent/SU679141A3/ru active
- 1977-04-04 SU SU772466683A patent/SU701536A3/ru active
- 1977-04-04 SU SU772466669A patent/SU671728A3/ru active
- 1977-10-17 AR AR269610A patent/AR217449A1/es active
- 1977-10-17 AR AR269611A patent/AR215271A1/es active
- 1977-11-11 US US05/850,786 patent/US4212979A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-16 ES ES465174A patent/ES465174A1/es not_active Expired
- 1977-12-16 ES ES465173A patent/ES465173A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-08-25 US US05/936,861 patent/US4212872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-17 AU AU47163/79A patent/AU520890B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1979-08-20 US US06/067,949 patent/US4243669A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-31 US US06/202,711 patent/US4350702A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO763922L (no) | ||
| US4282233A (en) | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridines | |
| US4355036A (en) | Tricyclic-substituted piperidine antihistamines | |
| CN111757875A (zh) | 作为心肌节抑制剂的二氢苯并呋喃和茚类似物 | |
| RU2191580C2 (ru) | Способ лечения психотических расстройств | |
| TW200906825A (en) | Inhibitors of protein kinases | |
| CN102656164A (zh) | 作为结核病抑制剂的嘧啶化合物 | |
| Klayman et al. | 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 8. Derivatives of 1-acetylisoquinoline as potential antimalarial agents | |
| GB1560726A (en) | Isothiazolo-pyridines | |
| JPH03200771A (ja) | 抗ピコルナウィルス活性を有する新規ヘテロアリールオキシアルキル複素環化合物群 | |
| TW472055B (en) | Pharmaceutical compositions for use in treating gastrointestinal motility disorders | |
| EP0000254B1 (en) | Antithrombotic 2-(gamma-(1-piperidinyl)propyl)1,2-benzisothiazol 3-one, its pharmaceutically acceptable acid addition salts, their preparation and their compositions | |
| FI91871C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi | |
| JP5796872B2 (ja) | 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩 | |
| KR800001069B1 (ko) | 벤즈이소티아졸른류의 제조방법 | |
| JP3748935B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
| UA44249C2 (uk) | 3-алкоксикарбонілтіадіазинони, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб одержання фармацевтичних композицій | |
| JPH03218361A (ja) | ９―アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| AT357524B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benziso- thiazolonen und deren saeureadditionssalzen | |
| US4454143A (en) | Tricyclic antihistamines | |
| DE2753391A1 (de) | Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| JP2588013B2 (ja) | ブタジエン化合物およびその医薬用途 | |
| JPS59108783A (ja) | アクリダノン誘導体 | |
| JPH03106873A (ja) | １―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| NL9301524A (nl) | 1,3,4-Benztriazepin-5(4H)-on derivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan. |