JPS61191612A - 虚血性心疾患用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 杢発明は一般式（１） （式中、Ｒはイミダゾリル基、チアゾリル基又はピリジ
ル基を、ｎは１〜３の整数を、ｍは１〜４の整数を意味
する。）で表わされる化合物又はその鳩を含有する虚血
性心疾患用剤に関する。

〈従来の技術〉 虚血性心疾患の例としては狭心症、心筋硬塞等があげら
れるが、一部の狭心症の患者では発作時にトロンボキサ
ンＡ、（以下、ＴＸＡ２）の産生が光道することが解明
され（Ｍ、　Ｔａｄａら、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ６
４巻、６号、１１Ｇ？頁、１９８１年）、　’ｒｘｋの
合成阻害と虚血性心疾患の治療との結びつきが注目され
ている。

Ｔ　Ｘ　Ａ２の産生を抑制する化合物としてはアスピリ
ン、インドメサシン等のシクロオキシゲナーゼ阻害薬と
ダシキシペン（４−（２−（１−イミダゾリル）エトキ
シ〕安息香酸塩酸塩）、０ＫＹ−０４６（（Ｅ）−８−
（４−（１−イミダゾリルメチル）７工二ル２プロペン
ｍ塩ｍ塩）　ｖ　Ｇ　Ｇ　ｓ　−１、！１０８０（イミ
ダゾ（１，５−ａ）ピリジン−５−カプロン酸塩酸塩）
等のＴＸＡ２合成阻害薬が知られている。前者のシクロ
オキシゲナーゼ阻害薬はＴ　Ｘ　Ａ２以外のプロスタグ
ランディン類１例えばプロスタグランディン１２（以下
、ＰＧＩ２）、プロスタグランディンに等の産生も抑制
する。Ｐ　Ｇ　１２はＴＸＡ２と相反する生理活性、す
なわち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用が知ら
れている。

従って、虚血性心疾患にはＰＧＩ２の産生抑制は好まし
くない。一方後者のＴ　Ｘ　Ａ２合成阻害薬はＴＸＡ２
の産生を抑制し、ＰＧＩ２の産生は増加させるので虚血
性心疾患には好ましいと考えられるが、ダシキシベン等
では高用量にするとシクロオキシゲナーゼの阻害作用が
認められる。

本発明者らは優れたＴＸＡ合成抑制作用並びに虚血性心
疾患の予防及び治療効果を有する化合物について鋭意検
討した結果９本発明を完成した。

〈発明の構成〉 本発明は一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する虚
血性心疾患用剤に関する。

式（１）の化合物の塩としては塩酸、硫酸、硝酸等の無
機酸及びフマル酸、酒石酸、マレイン醗、コハク酸、シ
ュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩又カルボキシル
基のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩及び
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
があげられる０ 式（１）の化合物は以下の反応式に示される方法により
製造することができる。

（式中ｅ　Ｒ１は低級アルキル基を示し、ｎ、ｍ及びＲ
は前記に同じ。） 即ち９式（１）の化合物を塩酸、硫酸等の無機酸又は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて
加水分解することにより式（１）の化合物を製造するこ
とができる。

式（１）の化合物は置換基Ｒの定義に従い種々の製造法
により合成可能であり、その代表的なものと　　−して
以下の（ａ）、　（ｂ）及び（０）に示す方法をあげる
ことができる。

（ａ）　Ｒが１−イミダゾリル基の場合（式中、　Ｘｔ
Ｇ：ｔ　ｐ　−）ルエンスルフォニルオキシ基又はメタ
ンスル７オニルオキシ基を示し、　　Ｒ１，ｎ及びｍは
前記に同じ。） 即ち９式（Ｉａ）の化合物をジメチルホルムアミド等の
溶媒中水素化ナトリウム又はカリウム第三級ブトキシド
の存在下イミダゾールと反応させることにより式（ｌａ
）の化合物を製造することができる。

（ｂ）　Ｒが５−チアゾリル基の場合 Ｔｏ）　　　　　　　　　　　ＣＩ＆）（式中＋　Ｒ１
＋　ｎ及びｍは前記に同じである。）即ち１式（ｍｂ）
の化合物をジメチルスルホキシド。

ジメチルホルムアミＦ、ジメチルアセトアミド等の溶媒
中亜硝酸第三級ブチルの如き亜硝酸エステルと反応させ
ることにより式（ｌｂ）の化合物を製造することができ
る。

又９式（ｎｂ）の化合物は次のような方法で製造するこ
とも可能である。即ち１式（璽ｂ）の化合物をテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等の溶媒中塩化第二銅及び亜硝
酸第三級ブチルと反応させるか、或いは無機酸中亜硝酸
ナトリウムと反応させ９次いで塩化第一銅と処理する。

生成する化合物を酢酸等の有機酸中で亜鉛、錫、鉄等の
金属と処理することにより式（Ｉｂ）の化合物を製造す
ることができる。

（ｃ）　Ｒがピリジル基の場合 （＆）　　　　　　　　　　　ＣＩ［ｃ）（式中＊　Ｒ
ｌｔ　ｎ及びｍは前記に同じ。）即ち１式（Ｉｃ）の化
合物をパラジウム炭、白金又はラネイニ、ケル等の触媒
を用い、エタノール等のアルコール中で接触還元するこ
とにより式（Ｉｌｃ）の化合物を製造することができる
。

上記製造法で用いられる式（Ｈａ）　、　（Ｉｂ）及び
（Ｉｃ）の化合物は公知の製造法を用いて製造すること
ができる。

〈発明の効果〉 式（１）の化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｅｘ　ｖｉｖ
ｏ　のＴ　Ｘ　Ａ２合成阻害試験及びコラーゲン誘導に
よる血小板凝集抑制において優れた活性を示し、又心筋
虚血障害モデル、例えば冠動脈結紮再潅流モデル及びラ
ットメタフリン誘発狭心症モデル等においてタレアチン
ホスホキナーゼ（以下、ＣＰＫ）活性流出抑制効果等の
優れた効果を示し、狭心症、心筋砂室等の虚血性心疾患
の予防及び治療に有用である。

又式（１）の化合物は前記の薬理作用から血栓症、脳血
管疾患等の予防及び治療にも有用である。

式（１）の化合物の経口による急性毒性値（Ｌ　Ｄｓｏ
　）はマウス（雄）で０．２５〜２．３ｇ／ｋｌの範囲
にあり低毒性を示した。

式（１）の化合物は公知の製剤技術により錠剤、散剤、
カプセル剤又は注射剤等の剤型に製剤化可能であり１通
常経ロ、皮下又は静脈内に投与される。

式（Ｉ）の化合物の投与量は経口投与において成人−人
あたり通常８０〜５００■７日の範囲である。

〈実施例〉 以下本発明をさらに参考例、実施例で説明するが、これ
らは本発明を限定するものではない。

参考例１　６−（１−イミダゾリルメチル）−５゜６、
７．８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩酸
塩 （１）６−アミ／　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩 ６−ニトロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒＦ
ロー２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル２４．５
９をエタノール４５〇−中１０％パラジウム炭０．５ｇ
を触媒に接触還元する。７．Ｏ７の水素吸収したところ
で触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢！！１
１に溶かし濃硫酸５．２ｇを加える０１０％パラジウム
炭７ｇを加え、赤外線ランプ照射して加温しつつ水素下
に接触還元する。

水素吸収の終了したところで触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮する。残渣を水３００ｇＬｔに溶かし、炭酸水素ナ
トリウムで中和した後クロロホルムにて抽出する。抽出
液は水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮する。残
渣をエタノール１ｏｏ艷に溶かし氷冷し、４８％臭化水
素酸３０−を加え減圧乾固する。得られた結晶をエタノ
ール、エーテル混液より再結晶し、標記化合物の無色粉
末１９゜３ｇを得る。融点１ｏａ　〜１ａａ−ｃ（分解
）０（２）６−ブロモー１．２．８．４−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル （１）で製した化合物７．５ｇを水５０−と４８％臭化
水素＃Ｉ４−にけん濁する。氷冷し亜硝酸す）　ＩＪウ
ム１．７８ｇを水５ＷＬｔに溶かした溶液を滴下し。

水冷下に２０分攪拌してジアゾニウム塩の溶液とする。

硫酸銅・五水和物１５．６９と臭化す）　ＩＪウム７．
５りを水５０ｄに溶かして６０〜８０℃に加温攪拌し、
亜硫酸水素す）　ＩＪウム８．１８ｇと水酸化ナトリウ
ム２．２８ｇを水２５−に溶かした溶液を加え、６０〜
８０°ＣにてｌＯ分間攪拌後氷冷して析出する結晶を傾
斜法でとり、更に水洗する。これに４８％臭化水素酸５
０−を加え氷冷し、この中に先のジアゾニウム塩の溶液
を滴下する。３０分間水冷下に攪拌した後、室温にて３
０分間攪拌し、ついで６０℃に加温して３０分間攪拌す
る。

反応液を氷冷し水２００−を加え、クロロホルムにて抽
出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウム上乾燥した後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精
製してクロロホルム溶出液より標記化合物の淡黄色油状
物４．６２を得る。

（３）６−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−１，ｇ、　
８゜４−テトラヒドロナフタレン （２）で製した化合物５．４ｇをテトラヒドロ７ラン２
０−に溶かした溶液を水素化リチウムアルミニウム０．
７２ｇとテトラヒドマフラン４０ｇＬｔのけん濁液中に
滴下する。室温にて１時間攪拌した後。

反応液を氷冷し水１＃ｌ／、１５％水酸化ナトリウム水
溶液１−１水３−を順次滴下し、不溶物を濾去する。濾
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムにて抽出する。抽
出液を水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮して
標記化合物の無色油状物４．２８９を得る。

（４）６−ブロモ−２−（テトラヒドロビラン−２−イ
ルオキシメチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン （３）で製した化合物４．２８９を２，３−ジヒドロビ
ラン１．６９と混合し、これに製塩＠２滴加えて１５時
間室温にて攪拌する。反応液をエーテルで抽出する。抽
出液をＩＮ水酸化ナトリウム、水で洗浄し、硫酸す）　
ＩＪウムにて乾燥後、減圧濃縮すれば標記化合物の淡黄
色油状物５．４８２を得る。

（５）２−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシメチ
ル）−１，２，８，４−テトラヒドロ−６−す７タレン
カルボン酸 マグネシウム１ｇとテトラヒドロ７ラン１〇−を窒素気
流下に６０〜１０℃に加熱する。この中に（４）で製し
た化合物２．４４９と臭化エチル１．６５９とテトラヒ
ドロフラン２０−の混液を滴下する。

滴下した後更に窒素気流下に２時間加熱還流した後、氷
冷しドライアイス１５９を加える。反応液に水’１１７
．６Ｎ塩酸７−を加え攪拌後、減圧濃縮する。残渣を酢
酸エチルにて抽出し、抽出液は水洗、硫酸す）　ＩＪウ
ム上乾燥後、減圧濃縮し石油エーテルにて結晶とし、Ｓ
配化合物の無色粉末１．５２を得る。このものは粗製の
まま次の反応に使用した。

（６）６−ヒＹロキシメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチルエステル粗製
の（５）で製した化合物０．９９を濃硫酸０．５−及び
エタノール６０−と混合し１８時間加熱還流する。反応
液に水４０−を加え減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに
て抽出する。抽出液はＩＮ水酸化ナトリウム、水にて順
次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して標
記化合物の淡黄色油状物０．７δりを得る。

（７）２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルポ
ン酸エチルエステル （６）で製した化合物０．９７９をピリジン１５−に溶
かし、水冷下にｐ−トルエンスルホニルクロリド１．５
８９を加えて６時間室温にて攪拌する。反応液を氷水７
０−に注加し２０分間攪拌する。析出する粉末を濾葉し
、標記化合物の無色粉末１．４５９を得る。融点７６〜
７８°Ｃ０（８）６−（１−イミダゾリルメチル）−５
，６，フ、８−テトラヒドロー２−ナフタレンカルボン
酸エチルエステル ５０％水素化ナトリウム０．５６９を無水ジメチルホル
ムアミド６０−にけん濁し、これにイミダゾール０．７
９りを加え室温にて２０分間攪拌後。

（γ）で製した化合物４．５ｇを少量づつ加えた後、室
温で３日間攪拌する。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロ
ホルムにて抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウム上
乾燥後、減圧濃縮する。残液をシリカゲルカラムクロマ
トにて精製し、クロロホルムとメタノールの９８：２の
混合溶液にて溶出し。

標記化合物の無色油状物２．３１りを得る。

（９）會−（１−イミダゾリルメチル）−詣４＝４一テ
トラヒドロー今一す７タレンカルボン酸塩酸塩 （８）で製した化合物２．ａｌりを水酸化ナトリウム０
．４９ｇ、メタノール６０−１水２０−と共に４時間加
熱還流する。メタノールを減圧留置し、水５０−を加え
クロロホルムにて抽出する。水層を分取し２Ｎ塩酸にて
ｐＨ６とする。析出する結晶を濾集、水洗して６−（１
−イミダゾリルメチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ナフタレンカルボン酸の無色粉末１．１４ｇを
得る。融点２２４〜２２６℃０ ここで得られた遊離体１．１４２を少量のエタノールに
けん濁し濃塩酸を加え、減圧乾固する。残渣ヲエタノー
ル、エーテル混液より再結晶して標記化合物の無色粉末
１．０５ｇを得る。融点２４０〜２５２℃。

元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｚＯｚ・ＨＣＩとして計算
値　Ｃ６１，５４，Ｈ５，８５，Ｎ　９．５フ実験値　
Ｃ６１ＪＯ，Ｈ５，８４，Ｎ　９．５０参考例２　　？
−（１−イミダゾリルメチル）−５゜６、　？、　８−
テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸塩酸塩 （１）？−プロモー２−〔ビス（メチルチオ）メチレン
ツー１−オキソ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタ
レン カリウム第三級ブトキシド１１．８９をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド８０−に加え氷冷する。この溶液中に７
−ブロモ−１−オキソ−１，２，８，４−テトラヒドロ
ナフタレン１１．８ｇ、二硫化炭素５ｇと無水ベンゼン
δ０−の混液を窒素ガス気流下に滴下する。４時間室温
にて攪拌した後、ヨウ化メチル１５９を滴下し、室温に
て４時間攪拌する。

次に８時間加熱還流する。冷後反応液を氷水３００−中
に加え攪拌する。反応液をベンゼンにて抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル８
００りを用いてカラムク四マドにて精製して標記化合物
の油状物１０．５ｇを得る。

（２ｊ２−（ビス（メチルチオ）メチレン〕−７−プロ
モー１−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナ
フタレン （１）で製した化合物１０．５９をクロロホルム４〇−
とエタノール８０−の混液に溶かす。この溶液中に水素
化ホウ素ナトリウム６ｇを加え１時間加熱還流する。更
に水素化ホウ素ナトリウム４ｇを加え１時間加熱還流す
る。今後、減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムに
て抽出する。抽出液を水洗、乾燥後減圧濃縮して標記化
合物の油状物１０．３ｇを得る。

（３）７−ブロモ−８，４−ジヒドロ−２−ナフタレン
カルボン酸メチル （２）で製した化合物１０．８９を三ツ、化ホウ素エー
テラート２２−と混合し、室温にて５分間攪拌する。次
にメタノール？Ｏｍを加え、１８時間加熱還流する。今
後、減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して標記化合物
の油状物８９を得る。

（４）　　ツー（ｌ−イミダゾリルメチル）　−５，６
，７，８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン醸塩
酸塩 （３）で製した化合物を参考例１（ＳＬ　（４）、　（
５）、　（６Ｌ（７）、　（８）及び（９）と同様に反
応させて標記化合物の＋水和物として無色結晶を得る。

融点２６９〜２７１℃。

ｓＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ジメチルスルホキシド−１１１１）
δ：１．２０〜Ｌ２０　（３Ｈ，ｍ、す７タレン６．７
位水素）２．６４〜８．０４　（４Ｈ，ｍ、す７タレン
５．８位水素）４−２６　（２Ｈ＊　ｄｖ　　Ｃ！Ｌ２
−Ｎ　′Ｎ　）−；ノ ア、２２　（ＩＨ，ｔｌ、す７タレン４位水素）７．６
０〜７．９６　（４Ｈ，ｍ＊す７タレン１，８位水素。

イミダゾール４．５位水素） ９．２８　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位水素）元素分
析値　（ｉｔｓＨｔｓＮｚｏｚ・Ｈｃｊ−４ＨｚＯとし
て計算値　Ｃ５９，７０，Ｈ６，０１，Ｎ　９．２Ｂ実
験値　Ｃ６０，０２，Ｈ５，８２，Ｎ　９．２０参考例
ａ　　２−（１−イミダゾリルメチル）−５−インダン
カルボン酸塩酸塩 ５−プロモー２−インダンカルボン酸エチルを参考例１
（３）、　（４Ｌ　（５Ｌ　（ａＬ　（’ｙＬ　（ｓ）
及び（９）と同様に反応させて標記化合物の結晶を得る
。融点２５８〜２６２℃。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ジメチルスルホキシド−４）δ：２
．６〜８．：３　（５Ｈ，Ｉｌｌ、　インダニ／１，２
．３位水素）４４５　（２Ｈ，＋１．−ＣルーＮ″Ｎ）
−千ノ ７．３２　（ＩＭ、　（１，インダン７位水素）？、７
〜７．９８　（４Ｈ，ｍ、インダン４，６位水素。

イミダゾール４．５位水素） ９、！５　（ＬＨ，ｓ、イミダゾール２位水素）元素分
析値　０１ａＨ１ａＮ２ｏ２・ＨＣｌ（！：して計算値
　Ｃｊ　６０．３．３．　　Ｈ５，４２，Ｎ　１０．０
５実験値　Ｃ６０，５１，Ｈ５，４５，Ｎ　１０．０１
参考例４　８−（５−チアゾリルメチル）−５，６゜７
．８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸ナトリ
ウム （１）　　６−ブロモー２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン ６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１，２゜３．
４−テトラヒドロナフタレン２４．ｌりをピリジ：ｚＪ
Ｉ００艷に溶かし、水冷下にり−）ルエンスルホニルク
ロリドｓｓ、１ｇを加え、室温にて１６時間攪拌する。

反応液を氷水２ノ中に注加し、析出する結晶を濾葉、水
洗し標記化合物の無色粉末８６．５７を得る。融点８７
〜８９℃。

（２）２−（６−ブロモー１．２．３．４−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルメチル）マロン酸ナトリウム２
．１ｇとエタノール１００ｇＬｔより製したアルコラー
ドの溶液にマロン酸エチル２０．４２を加える。続いて
、（１）で得られた化合物８６ｇを加え、室温にて２０
時間攪拌した後、２４時間加熱還流する。減圧濃縮し、
残渣をクロロホルムにて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後
、減圧濃縮して赤色油状物４４．５ｇを得る。これを水
酸化ナトリウム１０９．水１００−と混合し４時間加熱
還流する。今後５０％硫酸にて酸性とし、析出する粉末
を濾葉し水洗して標記化合物の粉末１８ｇを得る。

（３）３−（６−ブロモ−１，２，８，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチル（２）で
得られた化合物１８ｇを１８０℃に２０分加熱後エタノ
ール２５０ｄ、濃硫酸５−を加え４時間加熱還流する。

減圧濃縮し、氷水を加えクロロホルムにて抽出する。抽
出液を水、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗
浄する。乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の油状物１７
８４りを得る。

（４）６−（８−ヒドロキシプロピル）−５，６，フッ
８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ（３
）で製した化合物を実施例１　（３）ｌ　（４Ｌ　（５
）及び（６）と同様に反応させて標記化合物の油状物を
得る。

（ｓ）６−（ｇ−ホルミルエチル）　−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチル（４
）で得た化合物１１．６ｇ及びジクロロメタン２０−の
溶液を氷冷下にピリジニウムクロロクロメート１４．８
ｇとジクロロタン９０−のけん濁液中に滴下した後、室
温にて１．５時間攪拌する。

エーテル１００−を加え上澄液を分取し水洗、乾燥後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトにて
精製し、クロロホルム溶出液より標記化合物の淡黄色油
状物１０．５９を得る。

（６）６−（２−アミノチアゾール−５−イルメチル）
　−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−す７タレンカ
ルボン酸エチル 臭素２−をジオキサン６−に滴下する。１ｏ分間攪拌し
た後、これをジクロロメタン２５−に溶かす。この溶液
を（５）で製した化合物１０．５ｇをジクロロメタン２
０−に溶かした溶液中に−１０〜−５”Ｃにて窒素ガス
気流下に滴下する。滴下後−５°Ｃにて１時間攪拌した
後、炭酸ナトリウム３．１９及び水１８−よりなる溶液
を滴下する。

クロロホルムにて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後減圧濃
縮する。残渣をエタノール１８０−に溶かし、チオ尿素
３りを加え１０時間加熱還流する０飽和炭酸水素す）　
ＩＪウム水にて中和し、減圧濃縮する。残渣をクロロホ
ルムにて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、クロロ
ホルム溶出液より標記化合物の無色粉末５．７３７を得
る。融点１５０〜１５　ａ”ｃ。

（７）６−（チアゾール−５−イルメチル）　−５，６
゜７．８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル （６）で得た化合物２．１９をリン酸２８１ｔｔに溶か
し。

ａ硝ｆｉＨ２−を加え−１０〜−５℃にて亜硝酸ナトリ
ウム０．４６９及び水４−の溶液を滴下する。

更に−８”Ｃで２０分間攪拌後１反応液を塩化第一銅５
．２８９及び濃塩酸７−の溶液中に一５℃にて加える。

−８〜０”Ｃにて１．５時間攪拌後、氷水１００１１ｔ
を加え、炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出
する。抽出液は水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣を酢酸
１５−に溶かし、亜鉛末１．４４ｇを加熱下に少量づつ
加える。２時間加熱還流した後、冷却し不溶物を濾去す
る。濾液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、
水洗。

乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トにて精製する。２％メタノール含有クロロホルム溶出
液より標記化合物の油状物１．２７りを得る。

（８）６−（チアゾール−５−イルメチル）−５，６゜
７．８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸ナト
リウム （７）で得た化合物８．９２９を１０％水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶液１０−及びメタノール８０−の混液に加え
、これを１時間加熱還流した後１反応液を減圧乾固する
。残渣を水に溶かし、少量の不溶物を濾去し、濾液を塩
酸でｐＨ約６とする。析出する粉末を濾葉し、標記化合
物の遊離カルボン酸の粉末２．７１９を得る。この粉末
を水２０−にけん濁し、水酸化ナトリウム０．４２９を
加え濾過し、濾液を減圧濃縮する。得られる残液をエタ
ノール及びエーテルの混液より再結晶し、標記化合物の
無色粉末１．ｌＪ２ｇを得る。融点２８０℃以上。

元素分析値　Ｃ＋５Ｈｘ４ＮＯｚＳＮａとして計算値　
０６１．０Ｇ、　　８４．７？、　　Ｎ　４７４実験値
　０６０．９６．　　Ｈ４９１，Ｎ　４．７８ＩＨ−Ｎ
　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０　）δ： ６．９９　（ＩＨ，ｅｌ、　Ｊ＝８Ｈｚ、す７タレン４
位水素）８．４〜８．７　（８Ｈ，ｍ、ナフタレン１．
８位水素、チアゾール４位水素） ８．７８　（ＩＨ，ｓ、チアゾール２位水素）この他に
１．５〜４　ｐｐｍにす７タレン５．６．　？、　８位
水素とナフタレン６位に置換したメチレン基水素のシグ
ナルが認められる。

参考例５　２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダ
ンカルボン酸ナトリウム （１）　　２−インダンカルボン酸エチル２．２−イン
ダンジカルボン酸１１．７９を２００℃に３０分間加熱
する。発泡が鎮まった後冷却し。

エタノール１５０−に溶かし、＃硫酸４−を加えて４時
間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣を炭酸カリ
ウム水溶液にて中和し、クロロホルムにて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の油状物
９．４ｇを得る。

（ｚ）ｇ−（ヒドロキシメチル）インダン（１）で製し
た化合物３．５９を第三級ブタノール５０−に溶かし、
水素化ホウ素ナトリウム１．７５りを加える。このけん
濁液を加熱還流し、メタノール１０１ｔｔを１時間を要
して滴下する。滴下後。

１時間還流した後、水を加え過剰の水素化ホウ素ナトリ
ウムを分解し、減圧濃縮する。残渣をクロロホルムにて
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して標記化合
物の油状物３．４９を得る。

（８）！−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル）イ
ンダン （２）で製した化合物１４２ｇを参考例１（７）と同様
に反応させて標記化合物の無色結晶２８２ｇを得る。融
点９５〜９７“Ｃ０ （４）８−（２−インダニル）プロピオン酸エチル（３
）で製した化合物２８２りを参考例４（２）及び（３）
と同様に反応させて標記化合物の無色油状物１２３ｇを
得る。沸点１３７〜ｂ （５）２−（３−ヒドロキシプロピル）インダン（４）
で製した化合物１２３ｇを本実施例（２）と同様に反応
させて標記化合物の油状物９９ｇを得る０（６）２−（
＋３−ヒドロキシプロピル）−５−インダンカルボン酸
エチル （５）で製した化合物１５５りを１−−ジクロロエタン
１１に溶かし氷冷する。無水塩化アルミニウム２４６ｇ
を少しづつ加える。次にアセチルクロリド９９−を滴下
する。滴下後、１０分間攪拌し反応液を氷水中に波布し
、濃塩酸８０−を加え。

クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物をジオキサン１．５ノに溶
解し氷冷する。これに臭素１１８−を水酸化ナトリウム
２４３ｇ及び水２ｔよりなる溶液中に滴下して調整した
次亜臭素酸ナトリウム水溶液を１０°Ｃにて滴下する。

滴下後、１０℃以下にて１時間攪拌した後、室温にて３
時間攪拌後。

反応液を酢酸エチルにて洗浄する。水層を分取し濃塩酸
を加え酸性とし、析出する結晶を濾葉する０得られた結
晶にエタノール８００１１ｔ、濃硫酸３０−を加えて１
２時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残液を炭酸
カリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後。

減圧濃縮する。残留物をシリカゲル１．５１１９を用い
てカラムクロマトにて精製し、標記化合物の油状物１１
２ｇを得る。

（テ）　　２−（２−アミノチアゾール−５−イルメチ
ル）−５−インダンカルボン酸エチル （６）で製した化合物を参考例４（５）及び（６）と同
様に反応させて標記化合物を得る。

（８）２−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）
−５−インダンカルボン酸エチル 塩化第二銅２６．６ｇをアセトニトリル５０〇−に加え
１次に亜硝酸第三級ブチル２５９を加える。

この溶液を６０℃に加温し、→で製した化合物５０９を
アセトニトリル２００−に溶かした溶液を滴下する。滴
下後、更に６０℃で加温攪拌し。

発泡が鎮まった後約１５分間冷却し、１５％塩酸８００
−を加える。クロロホルムにて抽出し、抽出液を乾燥後
、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルａｏｏｇを用いカラ
ムクロマトにて精製し、標記化合物の油状物４４りを得
る。

（Ｏ）Ｚ−（５−チアゾリルメチル）−５−インダンカ
ルボン酸エチル 亜鉛末２０ｇを５％塩酸１００−に加え、１分間攪拌し
た後、濾葉し水及びメタノールにて洗浄（Ｓ） する。この亜鉛末を、−で製した化合物を酢酸７ＱＱＷ
Ｌｔに溶かした溶液の還流している中に少量づつ加えた
後１反応液を４時間加熱還流する。今後不溶物を濾去し
、濾液を減圧濃縮する。残渣に水ｇＱＱｓＬｔ、クロロ
ホルム５００−を加え２次いで炭酸カリウムを加えてア
ルカリ性とし、不溶物を濾去する。濾液のクロロホルム
層を分取し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
８００ｇを用いてカラムクロマトにて精製して標記化合
物の無色結晶２７ｇを得る。融点４７〜４９℃。

＜１０）２−（５−チアゾリルメチル）−５−インダン
カルボン酸ナトリウム （９）で製した化合物を参考例４（８）と同様に反応さ
せて標記化合物の結晶を得る。融点２６７〜２８０℃。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（重水）δ： ２−３〜Ｂ−２（７Ｈ＋　ｍ、　イ／　ｆ　＞　ＩＩ　
Ｌ　８位水素及びうっ） ７．１８　（ＩＨ，（１，インダン７位水素）７．５１
　（ＩＨ，ｓ、チアゾール４位水素）７．６８　（ＬＨ
，ｓ、インダン４位水素）７．６８　（ＬＭ、　（１，
インダン６位水素）８゜７　ｇ　（ＩＨ，ｓ、チアゾー
ル２位水素）元素分析値　ＣｕＨｔｚＮＯｚＳＮ６とし
て計算値　Ｃ５９，７７、Ｈ４，３０，Ｎ　４．９８実
験値　Ｃ５８，９９，Ｈ４２フ、Ｎ４．９ａ参考例６　
６−（３−ピリジルメチル）−５，６，７゜８−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩 （ｉ）ａ−（ａ−ピリジルメチリデン）−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボ
ン酸エチル ５−オキソ−５，６，フ、８−テトラヒドロ−２−す７
タレンカルボン酸エチル５．０ｇを３−ピリジンアルデ
ヒド２．５９．酢酸１〇−及びピペリジン１０ｔＩＬｔ
と混合し、１００℃で４時間攪拌する。減圧濃縮し、残
留物を酢酸エチルに溶かし、１０％塩酸にて抽出する。

塩酸層を分取し、炭酸水素ナトリウムにて中和し、クロ
ロホルムにて抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトにて精製して標記化合物の淡黄色結晶５
．６りを得る。融点１１２〜１１４℃。

（２）６−（３−ピリジルメチル）−５−オキソ−５、
６，７，８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸
エチル （１）で製した化合物６．３２をエタノール５〇−及び
酢酸エチル５０−中でｌθ％パラジウム炭１９を用いて
接触還元する。水素の吸収終了後、触媒を濾去し、濾液
を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて
精製して標記化合物の油状物４．８９を得る。

（８）６−（１−ピリジルメチル）−７，８−ジヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル （２）で製した化合物８ｇをエタノール５０−に溶かし
、水素化ホウ素ナトリウム０．９ｇを少量づつ加え、１
時間加熱還流する。減圧濃縮し残渣に水を加えクロロホ
ルムにて抽出する。抽出液を水洗し乾燥後減圧濃縮し油
状物を得る。この油状物をエタノール８０ｇＩＬｔに溶
かし、濃塩酸２０−を加え５時間加熱還流する。炭酸水
素す）　ＩＪウムにて中和した後、減圧濃縮し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製して標記化合物の油状
物１．８９を得る。

（４）６−（１−ピリジルメチル）−５，６，７，８−
テトラヒト四−２−ナフタレンカルボン酸エチル（３）
で製した化合物１．８ｇをエタノール１０〇−に溶かし
、１０％パラジウム炭１りを用いて接触還元する。水素
の吸収終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し標記化
合物の油状物１．８２を得る。

（５）６−（３−ピリジルメチル）　−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸塩酸塩（４
）で製した化合物１．８ｇを６Ｎ−塩酸５０ＷＬｔと混
合し４時間加熱還流後、減圧乾固する。得られた残渣を
メタノールより再結晶して標記化合物の無色結晶１．０
４ｇを得る。融点２２２〜２２６℃。

ｌＨ−Ｎ　Ｍ　Ｆｌ　（ジメチルスルホキシド−ａｓ）
δ：１−８〜２−２　（２Ｈｔ　ｍｅナナフタン７位水
素）２．４〜８．３　（７）１．　ｍ、ナフタレン５，
６．８位水素。

メチレン水素） ７．１〜８．９　（７Ｈ，ｍ、芳香環水素）元素分析値
　ＧｔｔＨｓｔＮＯｚ・Ｈｃｌとして計算値　Ｃ６７，
２１，Ｈ５，９７，Ｎ　’４．６１実験値　Ｃ６７，１
？、　　Ｈ６，０２，Ｎ　４．５５参考例７ 式（１）の化合物を含有する製剤型の例として以下の処
方よりなる錠剤を示す。

即ち、下記の混合比で配合した後打錠し、１錠あたり１
０（ｌｓ＋の錠剤を得る。

処方例 参考例１の化合物　　　　　　　２０ｍ９乳糖　　　　
　　　　　　　　　　５０１１９とうもろこしデンプン
　　　　　２５゜５■ヒドロキシプロピルセルロース　
　　　　４ｍ９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　０．５■総量　　　　１００ｍ９７錠 実施例１ 血小板Ｔ　Ｘ　Ａ２生成抑制作用 血小板Ｔ　Ｘ　Ａ２生成に対する式（１）の化合物の作
用を次の方法により測定した。

１．１ｎマｉｔｒ。

戸田と安孫子の方法（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｈａｅｍ
ｏｓｔａｓｉａ４０．５４２．１９７８）に従い抗凝固
剤として０．１容の８．１８％クエン酸ナトリウムを用
いてウィスター命運系雄性う、トより頚動脈血を採取し
、これを遠心して多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製した。

ＰＲＰに試験化合物を加えたのち、アラキドン酸く最終
濃度０．５ｍＭ）を添加して室温で６分間加温し血小板
のＴＸＡ、合成を惹起せしめた。インドメサシン（最終
濃度１００μＭ）を加えて反応を停止させたのち１反応
液を遠心して上清を得た。この上清につき、　ＴＸＡ２
の安定代謝物であるトロンボキサンＢｚ（以下、ＴＸＢ
、）の濃度をＭｏｒｒｉｓらのラジオイムノア、セイ法
（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２１５７７１．１９
８１）にて測定した・試験化合物の代りに生理食塩水の
みを加えて同様に操作した場合のＴＸＢ２生成量を基準
にして、試験化合物のＴＸＡ２生成抑制率を算出した。

表１に、この方法で試験した式（１）の化合物及び既知
化合物の血小板Ｔ　Ｘ　Ａ２生成に対する５０％抑制濃
度（Ｉ　Ｃ５ｏ）を示す。

２．１５Ｘ　ｖｉｖ。

試験化合物の投与前及び投与後の動物から採取した血液
について、自然凝固後のＴ　Ｘ　Ａ２生成激を測定した
。

即ち、ウィスター命運系雄性う、）（２ＱＯ〜ａｏｏｇ
）に試験化合物を水に溶解し１１９／Ｊ９の用量で経口
投与し、一定時間後にベンドパルビタール麻酔（４０■
／ｌＩ９＋腹腔内投与）下で、抗凝固剤を用いることな
く血液を採取して、ガラス試験管に入れ、８？”Ｃで６
０分間加温して自然・凝固させた。この凝固面を遠心し
て血清を得、血清中に含まれるＴ　Ｘ　Ｂｚの量を上述
のラジオイムノア。

セイ法により測定した。試験化合物の代りに水のみを投
与した動物を同様に処理して、この動物の血清中のＴＸ
−量を基準にして試験化合物投与後のＴＸＢ２生成抑制
率を算出した。

表１にこの方法で試験した式（１）の化合物及び既知化
合物の経口投与１，８及び６時間後のＴ　Ｘ　Ａ２生成
抑制作用を示す。

表１から明らかなようにｌｎ　ｖｉｔｒｏにおいて式（
１）の化合物は既知化合物より優れたＴ　Ｘ　Ａ、凝集
抑制作用を示した◇又１式（１）の化合物はｌｌｌ１１
９／１９の低投与量で血清中のＴＸＡ２産生を強力及び
持続的に抑制した。

実施例２ ヒト血小板凝集抑制作用 ヒトの血小板凝集に対する式（１）の化合物の作用を次
の方法により測定した。

抗凝固剤として０．１容の８．１８％クエン酸ナトリウ
ム溶液を用いてヒト静脈血を採取した。血小板凝集はク
ロノログ全血凝集計を用いＣａｒｄｉｎａｌとＲｏｗｅ
ｒらのインピーダンス法（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ、ｔ　ａ、　１８５．１９８０　）によ
って３７℃で測定した。即ち、血液１−と試験化合物を
混和し。

キュベツトに入れて電極を装着し、８７℃で３分間加温
したのち、フラーゲンけん濁液（ホルム社製）を最終濃
度５〜／−になるように添加して凝集反応を惹起した。

又、対照の凝集反応として試験化合物を加えないで同様
に処理し、コラーゲン添加５分後のインピーダンス変化
を比較して、試験化合物の血小板凝集抑制率を算出した
。結果を表２に示した。

表２　ヒト血小板凝集抑制作用 表２に示すごとく式（Ｉ）の化合物は１０℃Ｍの濃度で
コラーゲン誘導によるヒト血小板凝集を抑制した◇血小
板凝集の亢進により血栓が形成され。

その血栓が虚血性心疾患の原因となり得ることが知られ
ている。従って２式（１）の化合物は抗血栓作用並びに
虚血性心疾患の予防及び治療効果が期待される。

実施例８ う、ト冠動脈結紮再潅流モデルに対する効果う、トの冠
動脈の結紮及び再潅流時における心電図異常及び血清中
へのＯＰＫ活性流出に対する式（１）の化合物の抑制効
果を次の方法により測定した。即ち１体重２２０〜ｓｏ
ａｇの５Ｄ−３ＬＣ系雄性ラツトを一夜絶食させたのち
、試験化合物を水に溶解して経口投与した。１時間後に
イナクチン麻酔（４０１１９／Ｊ１９．腹腔内投与）下
で開胸して心臓を露出し、直ちに、縫合絹糸で冠動脈を
結紮した。６０分間結紮を継続したのち、縫合絹糸を取
り除き冠動脈を再開通させ、この状態を２４０分間継続
した。実験期間中、第■誘導による心電図（ＥｅＧ）を
経時的に測定して、Ｓ波の変化を求めた。また、経時的
に頚静脈より０．２−の血液を採り、自然凝固させたの
ち遠心して血清°。

を得た。この血清につき市販のキット（ペーリンガーマ
ンハイム社製）を用いて、ＯＰＫ活性を測定した。対照
として、試験化合物の代りに水のみを投与し、同様に処
理した動物では、冠動脈結紮直後からＥｅＧ上でＳ波の
電位が上昇し、この上昇は再潅流によってさらに増大し
た。これらのＥＣＧ変化は心筋に虚血障害及び再潅流障
害が起きていることを示唆している。また、血清ＣＰＫ
活性は冠動脈結紮解除後急速に上昇した。この血中への
ＣＰＫ流出は再潅流によって心筋細胞の破壊が起こるこ
とを示唆している。上記の対照における結紮直後及び再
潅流直後のＳ波電位を基準として試験化合物のＳ波の電
位の抑制率を算出し、また、対照におけるＣＰＫ流出活
性を基準に試験化合物のＯＰＫ流出抑制作用を検討した
。結果を表３に示した。

表３　ラット冠動脈結紮再潅流モデルに対する改善作用
参考例の　投与量　Ｓ波の電位　　　　　　　　Ｐ化合
物　０Ｖζ）　結紮直後　再潅流直後　　（有・無）、
８４６２９無 １０４１８４有 ４３８８１３無 １０５０２１有 ５３１８３１無 １０２０８１無 ６８１９３４無 １０５８３１無 。。８−ＩＪＯ８０”　”　１２無 １０４０３Ｂ無 １ｏＫｖ−市」　　１０　　　☆６　　　　　　　　　
　　ｈｖａ表８から明らかなように式（Ｉ）の化合物は
８及び１０１１１９／１１９の投与量でＥＧＧ上のＳ波
の増高を結紮時及び再潅流時ともに抑制し、また１０′
ｍ９／に９の投与量で再潅流時の血中へのＣｔＰＫ流出
を抑制した。これらの成績は式（１）の化合物が冠動脈
結紮時の心筋虚血障害のみならず再潅流時の心筋障害を
も強く抑制することを示唆している〇本実施例の病態モ
デルは心筋梗塞に類似する。

又、心筋梗塞に対しては冠動脈内血栓溶解療法（Ｐｅｒ
ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ　ｃｏ
ｒｏｎａｒｙ　ｕｅｃａｒａｌｉｚｕｔｉｏｎ）及び経
皮的経管冠動脈形成術（Ｐｅｒｃｕｔａｎａｏｕｓ　Ｔ
ｒａｎａ−１ｕｍｉｎａｌ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ａｎｇ
ｉｏｐｌａｓｔｙ　）　　等が行なわれるが。

このときに心筋傷害が発生し、その傷害に本実施例の病
態モデルが類似することが知られている。

従って１式（１）の化合物は心筋梗塞並びに心筋傷害の
予防及び治療に有用である。

実施例４ ウサギの冠動脈結紮再潅流モデルに対する効果ウサギの
冠動脈の結紮及び再潅流時における血漿Ｔ　Ｘ　Ｂ２濃
度の上昇、心電図異常及び心筋からのＯＰＫの流出に対
する式（１）の化合物の抑制効果を次の方法により測定
した〇 即ち９体重２〜８７９のニュージランドホワイト系雄性
ウサギを一夜絶食させたのち９式（１）の化合物を水に
溶解し経口投与した。投与３０分後にペンドパルビター
ル麻酔（３０１１９／に９．静脈内投与）を施し、開胸
して心臓を露出し、さらに６０分経過後に縫合絹糸にて
左冠動脈回旋枝を結紮した。

６０分間結紮を継続したのち、縫合絹糸を取り除き、冠
動脈を再び開通させた。８０分間冠動脈を再潅流させた
のち心臓を摘出して、心筋ＣＰＫ活性の測定を行なった
。実験期間中、経時的に第１誘導による心電図測定を行
ない、Ｔ波の上昇（ΔＴ）及びＳＴ分節の上昇（ΔＳＴ
）を求めた。また、抗凝固剤として０．１容の５％エチ
レンジアミン四酢酸−１ｍＭインドメサシン混液を用い
て頚静脈血を採取し、冷却後遠心して血漿を得、ＴＸ島
とＰ　Ｇ　Ｉ２の安定分解物である６−ケドプロスタグ
ラン”ｊ４’ｙ、、　　（以下、　　６−　Ｋｅｔｏ　
Ｐ　Ｇ　Ｆｌ、）をラジオイムノア、セイ法により定量
した。さらに、経時的に股静脈より０．５艷の血液をと
り、自然凝固させたのち遠心して血清を得、上述のごと
く血清中のＣＰＫ活性を測定した。又、対照として試験
化合物の代りに水のみを投与し、同様に処理したＱこれ
らの結果を表４に示した。

＋ＩＰ＜０．５．秦剛Ｐ（０，０１（対照群に対する有
意差）表４に示すごとく、対照の動物群では冠動脈の結
紮により血漿中のＴ　Ｘ　Ｂ２の上昇、心電図上のＴ波
及びＳＴ分節の増高が観察され、心筋に虚血性変化を生
じていることが示された。一方、再潅流時には血漿中の
ＴＸＢ２濃度がさらに増加し、血清中ＣＰＫ活性も著し
く上昇して、心筋障害を生じていることが示された。ま
た、非虚面域である右心室の（ｊＰＫ活性を正常値とみ
なして、これから虚血域の左心室の残存ＣＰＫ活性を差
し引いて求めた指標即ち、ΔＣＰＫは虚血性変化によっ
て心臓から流出したＯＰＫ量に相当し、虚血性心筋障害
の強度を示すが、実験終了時点にこの値が上昇したこと
から心筋障害を生じていることが示された。式（１）の
化合物は１〜１０■／３９の投与量で。

本病態モデルにおける血漿中のＴＸＢ２濃度の上昇。

Ｔ波及びＳＴ分節の増高及び心筋からの（ｊＰＫ流出を
抑制し、虚血性心筋障害を阻止することが明かになった
。従って１式（Ｉ）の化合物は心筋梗塞及び狭心症など
の虚血性心疾患の予防及び治療に有用である。

実施例５ う、）のメタコリン誘発狭心ｉモデルに対する効果 メタコリンにより誘発したう、ト冠動脈彎縮モデルの虚
血性変化に対する式（１）の化合物の効果を酒井らの方
法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　５
　、８２５　。

１９８１）により測定した。即ち１体重８００〜４５０
ｇの５Ｄ−８ＬＣ系雄性う、トにベンドパルビタール麻
酔（４ｏｑ／ｋｉｎ腹腔内投与）下でまずメタコリンを
１０μ９７ｋｌ　冠動脈内留置カテーテルを用いて冠動
脈内に投与し、第■誘導によるＫＯＧ上の８？分節の上
昇−を測定した。次いで試験化合物又は生理食塩水を大
腿静脈より投与したあと１分、８分、５分、１０分、２
０分及び８０分の各経過時間にメタコリンを１０μｇ／
Ｊ９冠動脈内に投与してＩＣ０Ｇ上のＢＴ分節の上昇度
を測定した。試験化合物投与前のメタコリン投与による
上昇度を１００％とし、試験化合物投与後の各時間のメ
タコリン投与による上昇度の試験化合物投与前上昇度に
対する割合（％）を算出した。

結果を表５に示した。

表５　メタコリン誘発狭心症モデルに対する効果ｍ　Ｐ
＜０．０５．　ｍＷ　Ｐ＜０．０１　（生理食塩水投与
群に対する有意差） 表５に示すごとく、対照化合物投与群の動物ではメタコ
リンの冠動脈内投与により虚血性変化の指標であるＳＴ
分節の増高が観察された。式（Ｉ）の化合物はこの３７
分節の上昇を抑制し、狭心症に対し予防及び治療効果を
有することが判明した。

実施例６ 式（１）の化合物の経口投与による急性毒性値を表６に
示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはイミダゾリル基、チアゾリル基又はピリジ
   ル基を、ｎは１〜３の整数を、ｍは１〜４の整数を意味
   する。）で表わされる化合物又はその塩を含有する虚血
   性心疾患用剤