JPS6377879A - １−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−プロパノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬として優れ次作用を有する化合物を製造
するのに有用な中間体である１−（イミダゾ（１，２−
ａ）−ピリジン−６−イル）−２−プロパノン誘導体に
関する。

従来技術 うつ血性心不全の原因の大きなものとして心筋収縮性の
低下があげられる。これに対する治療・薬としては従来
よりジギタリス製剤が使用されており、すでに２００年
の歴史を有し、強心剤の代名詞となっているほどである
。しかしながらジギタリス製剤は、薬効量と中毒量の幅
が狭いという大きな欠点を有しており、効果も十分では
ない。

また、イソプロテノール、ドーパミン、ドプタミンなど
の交感神経作動性強心剤もかなり使用されているが、心
拍数の増加、偏不整脈作用の如き副作用を有しているの
みならず、点滴静注にのみ効果を有するので慢性心不全
の治療には使用できない、　゛ そこで、現在経口投与可能で、かつ適尚な持続性を有す
る強心剤の開発が注目され、その出現が渇望されている
。

このような見地から、本発明者等は長年に亘シ鋭意研究
の結果、下記一般式（Ｉ） ｓ （式中Ｘは水素原子オたはメチル基を意味し、Ｙはシア
ノ基、カルボキサミド基、水素原子、アミノ基またはハ
ロゲン原子を意味し、２は、水素原子または低級アルキ
ル基を意味し、Ｗは水素原子、低級アルキル基を意味す
る。

Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、式−〇Ｈ，Ｒ’Ｒ
８、Ｒ＠は水素原子または低級アルキル基を意味する）
、またはフェニル基を意味するｍ　Ｒ”は水素原子また
はハロゲン原子を意味し、Ｒ１は水素原子、低級アルキ
ル基またはハロゲン原子を意味する。）で表わされる５
−（６−イミダゾ（ｘ、ｚ−ａｌｌピリジル）ピリジン
銹導体が所期の目的を達成することを見出した。

上記化合物ＣＩ）において、Ｙ、　Ｚ　、　Ｗ、　Ｒ’
、　Ｒ５，Ｒ’　オよびＲ３の定義にみられる低級アル
キル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブ
チル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシ
ルなどのアルキル基を意味する。まｆｃＲ’の定義にみ
られる低級アルキシ基とは、上記の低級アルキル基に対
応する低級アルコキシ基を意味する。またＹ、Ｒ”およ
びＲ３の定義にみられるノ１０ゲン原子とは、具体的に
はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

一般式（υにおいて、Ｘが水素原子のときは、次の一構
造式（ト）で表わされる互変異性体があるが、この互変
異性体が上記の範囲に包含されることはいうまでもない
、更に平衡混合物として共存していてもよい。

また上記化合物α）の薬理的に許容できる塩とは、慣用
の無毒性塩であり、具体的には、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリ
メチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ。

Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩
、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、アルギニン
塩、オルニチン塩などのアミノ酸との塩などをあげるこ
とができ、それらは常法によシ製造することができる。

更に、化合物の種類によっては、水和物となることもあ
る。

前記化合物（Ｉ）は、上記の主要な作用のほかに、心拍
数の増加が極めて少ない、血管拡張作用を有する、安全
域が広い、および血小板凝集抑制作用をも有するなどの
特徴を有している。

本発明は、上記優れた狭心作用を有する最終物質を製造
する際の有用な中間体に関するものである。このものは
、下記の一般式回で表わされる１−（イミダゾ（１，２
−ａ）ピリジン−６−イル）−２−プロパノン誘導体で
ある。

この式で、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、式−ＣＨ
，Ｒ’　　（式中Ｒ′は低級アルキル基を表わす）、つ
て、水素原子ま九は低級アルキル基を表わす）で示され
る基またはフェニル基を意味し％　Ｒ”は水素原子また
はハロゲン原子を意味し、Ｒ”は水素原子、低級アルキ
ル基またはハロゲン原子を意味しセしてＷは水素原子ま
たは低級アルキル基を意味する。

したがって、本発明の目的は、優れた強心作用を有する
５−（６−イミダゾ（１，ｚ−ａｌｌピリジル）ピリジ
ン誘導体およびその薬理的に許容できる塩を製造するの
に有用な中間体を提供すること、及びその製造方法を提
供するにある。

本発明の中間体の製造方法を例示すると次のとおシであ
る。

製造方法１ 〔第一工程〕 （式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、Ｒ１は前記の意
味を有し、Ｒ３はフッ素原子、低級アルキル基を意味す
る。Ｒ２は水素原子を意味する）＋ ＣＨ。

Ｈｎｌ　　ＣＨｔ　　ＣＷ　　　　　　　　　（Ｖ）（
式中Ｈａｌおよびｗｈ前記の意味を有するン（式中Ｒ１
、Ｒ３およびＷは前記の意味を有する。Ｒ２は水素原子
を意味する） 〔第二工程〕 （式中Ｒ１，ｎＭおよびＷは前記の意味を有する。Ｒ８
は水素原子を意味する） 製造方法１について更に詳細に述べれば次のとおりであ
る。

第一工程 一般式（、！Ｊ）で示される６−ハロゲンイミダゾ〔１
，２−ａ）ピリジン誘導体と、一般式Ｍで示されるβ−
アルキルアリルハライドとの反応によシ、一般式（資）
を製造する工程であるが、通常のグリニヤール反応と同
様、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジブチル
エーテル、ジグライム等のエーテル系溶媒、）ルエン、
キシレン、テトラリン等の炭化水素系溶媒中、まず、一
般式（ＩＶ）で表わされる化合物と、マグネシウムによ
りグリニヤール試薬を生成させ、これをβ−アルキルア
リルハライド（Ｖ）を作用させておこなわれる。具体的
に好ましい例をあげれば、ジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロ７ラン中、一般式Ｎ）で示される化合物を、４
等量のマグネシウムに加えて、３等量のエチルブロマイ
ドを用いてグリニヤール試薬を生成させ、次いで４当址
のβ−アルキルアリルハライド（Ｖ）のジエチルエーテ
ルあるいはテトラヒドロフラン溶液を作用させて反応を
おこなう０反応は室温から還流下におこなわれる。

第二工程 第一工程で得られ次化合物（ＶＩ）を酸化して一般式（
ＩＩ）で表わされる化合物を得る工程である。

酸化の代表的な方法を掲げれば、メタノール−水、メタ
ノール−希塩酸あるいは酢酸−水などの混合溶媒中か、
メタノール、酢酸、塩化メチレン、クロロホルムなどの
溶媒中、１０℃以下でオゾンを導通することによりおこ
なうか、ジオキサン、ピリジン、テトラヒドロフラン、
アルコール類等の溶媒中で、四酸化オスミウムと過ヨウ
素酸塩、または四酸化オスミウムと過酸化水素等で酸化
する方法などがあるが、最も好ましい方法の一つは、前
者のメタノール−希塩酸または酢酸−水の混合溶媒中、
または希塩酸中でオゾンを５℃前後で導通する方法であ
る。

（製造方法２） （Ｒ＠は水素または低級アルキル基を意味し、Ｒ１、Ｒ
χおよびＲ８は前記の意味を有する）＋ ０ｚＮＣＨｔＷ　　　　　　　　　　　（ＩＸ）（式中
Ｗは水素原子または低級アルキル基を意味（式中Ｗは前
記のＸ味を有するン （Ｒ１，Ｒ１，ｆｔａおよびＷは前記の意味を有する）
製造方法２について更に詳細に述べれば次のとおシであ
る。

第一工程 公知の方法によシ製造された出発物質である一般式（■
）で表わされる化合物を還元して、一般式（■）で表わ
されるホルミル体を製造する工程である。この反応は、
通常還元剤としてリチウムアルミニウムハイドライド、
ビドライド、ジインブチルアルミニウムハイドライドな
どを用い、この際溶媒としては、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメ
タンなどを用い、反応温度としては一４０℃以下でおこ
なわれる。

第二工程 一般式（■）で表わされるホルミル体を、ニトロアルカ
ン（ＩＸ）と縮合反応をおこない、一般式（Ｘ）で表わ
される化合物を得る工程である。

ニトロアルカン（ＩＸ）は、具体的にはニトロメタン、
ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロブタンなどのニ
トロ低級アルカンを意味する。

本給合反応は、通常例えばアルキルアミン、酢酸アンモ
ニウム、β−７ラニンなどの存在下でおこなわれる。

第三工程 本反応は、一般式（Ｘ）で表わされる化合物を、還元・
加水分解して、一般式（ｎ）で表わされる化合物を得る
反応である。常法によるが、好ましい結果を与える一例
をあげれば、含水低級アルコール溶媒中、鉄、塩化第−
鉄水和物の存在下に、加熱下で濃塩酸で処理するか、ま
たは酢酸中皿鉛末で処理することによシおこなわれる。

なお、第二工程で出発物質として用いられる式（■）で
表わされるホルミル体のうち、Ｒ２が水素原子で、Ｒ”
が水素原子、低級アルキル基、またはフッ素原子である
化合物については、前述した化合物（ＩＶ）をジエチル
エーテル、テトラヒドロ７ラン、ジブチルエーテル、ジ
グライムなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレン、
テトラリン等の炭化水素系溶媒中、マグネシウムとの反
応により、グリニヤール試薬を住成させ、これをオルト
蟻酸アルキル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、＠酸マ
グネシウムブロマイドを作用させることによっても得る
ことができる。この際の好ましい具体例としては、ジエ
チルエーテル、またはテトラヒドロフラン溶媒中、化合
物（ＩＶ）と等量のマグネシウムに加えて、３等量のエ
チルブロマイドを用いてグリニヤール試薬を生成させ、
次いで４当量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、オルト
蟻酸アルキル、または蟻酸マグネシウムブロマイドを作
用させて製造される。

本発明の中間体から、最終物質ＣＩ）に至る経路を例示
すると次のとおりである。

次の一般式（ｎ）で表わされる化合物 （式中Ｒ１，Ｒ１，ＲＪおよびＷに前記の意味を有する
）を、次の一般式（ＸＩ）で表わされる化合物（式中２
は前記の意味を有し、Ｒ？およびＲ６は低級アルキル基
を意味する） で表わされる化合物と反応させて、次の一般式（■）ハ Ｈａ　　Ｒ？ （式中Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｗ　
オ！びＺ　ｎ　前記ｆ）　意味を有する）で表わされる
化合物を得る（第一工程）。

次いで、得られた化合物（■）を、塩基性条件下にα−
シアノアセトアミドと反応させて一般式（式中Ｒ’、　
Ｒ”、　Ｒ”、Ｗ、および２は前記の意味を有する）で
表わされる化合物＜ＩＩＩ’）を得る（第二工程）。

第一工程の反応は、溶媒の存在下若しくは非存在下にお
いて、室温〜１２０℃の温度で常法によつ【おこなわれ
る。溶媒としては例えばアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン
、ヘキサメチルホスホルアミド、エーテルなどをあげる
ことができる。

また無溶媒のときは、化合物（Ｘｌ）を過剰に用いるこ
とが好ましい結果を与える。

第二工程の反応は、溶媒中で塩基性縮合剤の存すなわち
、一般式（■′）で示される１、２−ジヒドロ−５−（
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オ
キソ−ピリジンカルボニトリル訪導体を、濃硫酸中９０
〜１００℃にて３０分〜６０分加熱することによシ目的
物質の一つである一般式（■′）で表わされる化合物を
得る。更に得られた（ＩＩＩ’）に、アルカリ性下に、
次亜ハロゲン酸塩と反応させ、目的物質の一つである一
般式（■′）で表わされる化合物を得る１次亜ハロゲン
酸塩とは好ましくは次亜臭素酸または次亜塩素酸塩など
を用いる６寸た反応温度は約４０〜１００℃、好ましく
は７０〜１００℃である。

製造方法３ 式（Ｉ）においてＹが水素原子である場合は、例えば次
の方法により製造される。

ｊ （式中Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｗ、および２は前記の
意味を有すすなわち、一般式（■′）で表わされる１、
２−ジヒドロ−５−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン
−６−イル）−２−オキソ−ピリジンカルボニトリル訪
導体を、鉱酸水溶液中８０〜２００℃に加熱することに
より、目的物質の一つである化合物（１１１”　）を得
ることができる。好ましい方法としては、８０％リン酸
水溶液中あるいは８５％硫酸水浴液中、１００〜１８０
℃で、約１５〜３０時間加熱する。

製造方法４ 式（Ｉ）においてＸ＝−の場合は、例えば次の方法によ
って製造される。

すなわち、次のいずれかの方法で製造することが可能で
ある。

（１）　　−Ｉｔ式（ｍ）で表わされる化合物を、オキ
シ塩化リンまたはオキシ臭化リンとともに加熱し、一般
式（ＸＩＩ［）で表わされるクロル体またはブロム体と
し、次いでアルコール類、アセトン、塩酸メチレン、ク
ロロフォルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、メタノールのアルカリ金
属塩、好ましくはナトリウムメトキサイドとともに加熱
することにより目的物質の一つである化合物（Ｉ′）を
得る。

（２）一般式（ｍ）で表わされる化合物を、炭酸ソーダ
、炭酸カリ、ナトリウムメトキサイド、炭酸銀などのア
ルカリ存在下に、アルコール類、アセトン、塩化メチレ
ン、クロロフォルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩化メチル、臭化
メチルなどのハロゲン化メチルまたはジメチル硫酸と処
理することにより目的物質の一つである化合物（Ｉ′）
を得る。

式（Ｉ）において、Ｒ２＝＝ハロゲンの場合は、次の方
法によっても得ることができる。

（式中Ｒ’、　Ｒ”、　Ｘ、　Ｙ、　ＺおよびＷは前記
の意味を有（式中Ｈｓｌはハロゲン原子を意味する）す
なわち、式（Ｉ′）で表わされる化合物を、酢酸、塩化
メチレン、クロロホルムなどの溶媒中室温から１００℃
で塩素または臭素を作用させるか、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、ク
ロロホルムなどの溶媒中、Ｎ−クロロコハク酸イミドあ
るいはＮ−ブロモコハク酸イミドを４０〜１００℃で作
用させることによって、目的物質の一つである（ト）を
得ることができる。

最終物質のうち代表的な化合物を例示すると次のような
ものがあげられる。但しこれらのみに限定されるもので
はない。

１．１．２−ジヒドロ−６−メチル−５−（２−メチル
イミダゾ（１，２−ＩＬ）ピリジン−６−イル）−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル２．１．２−ジヒ
ドロ−５−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イ
ル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニ
トリル ３．１．２−ジヒドロ−６−ニチルー５−（イミダゾ（
１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−
ピリジンカルボニトリル ４．１．２−ジヒドロ−６−ニチルー５−（２−メチル
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オ
キソ−３−ピリジンカルボニトリル５．１．２−ジヒド
ロ−６−メチル−５−（２−メトキシメチルイミダゾ（
１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−
ピリジンカルボニトリル ６．１．２−ジヒドロ−６−メチル−５−（７−メチル
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オ
キソ−３−ピリジンカルボニトリル７．１．２−ジヒド
ロ−５−（７−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン
−６−イル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリ
ル ８．５−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル
）−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジンカルボニ
トリル ９．５−（３−ブロモイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン
−６−イル）　−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル１０．５−（３−
りｏｏイミダゾＣＩ、２−ａ）ピリジン−６−イル）　
−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカルボニトリル１１、　１．２−ジヒドロ−６−
メチル−５−（２−フェニルイミダゾ（１，２−ａ〕ビ
リジノン６−イル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボ
ニトリル １２．５−（３−ブロモー２−メチルイミダゾ〔１゜２
−＆〕ピリジン−６−イル）　−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル １３、　１．２−ジヒドロ−５−（イミダゾ（１，２−
ａ）ピリジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−
３−ピリジンカルボキサアミド １４、　１．２−ジヒドロ−５−（イミダゾ（１，２−
ａ〕ビリジノン６−イル）−６−メチル−２（ＩＨ）−
ビリジノン １５、　１．２−ジヒドロ−５−（５−フルオロイミダ
ゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−６−メチル−
２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル １６．３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（イミダゾ
（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−６−メチル−２
（ＩＨ）ビリジノン １７、　１．２−ジヒドロ−５−（２−エチルイミダゾ
（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−６−メチル−２
−オキノー３−ピリジンカルボニトリル１８、　１．２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（２−ｎ−
プロピルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）
−３−ピリジンカルボニトリル １９．５−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａｌｌピリ
ジン−６−イル）　　１．２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル２０、　１．
２−ジヒドロ−５−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン
−６−イルツー２−オキンー３−ピリジンカルボニトリ
ル ２１、　１．２−ジヒドロ−５−（５−メチルイミダゾ
（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル ２２、　１．２−ジヒドロ−６−メチル−５−（５−メ
チルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２
−オキノー３−ピリジンカルボニトリル２３、　１．２
−ジヒド”−５−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）−イミダゾ［：１．２−’ａ）ピリジン−６−イル
）−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニト
リル ２４、　１．２−ジヒドロ−５−（３−フルオロイミダ
ゾ［１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−６−メチル−
２−オキノー３−ピリジンカルボニトリル ２５、　１．２−ジヒドロ−５−（５−フルオロ−２−
メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−
６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル ２６、　１．２−ジヒド０−５−（２−エチル−５−フ
ルオロイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−
６−メチル−２−オキノー３−ピリジンカルボニトリル ２７、　１．２−ジヒドロ−５−（８−フルオロイミダ
ゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−６−メチル−
２−オキノー３−ピリジンカルボニトリル ２８、　１．２−ジヒドロ−５−（イミダゾ（１，２−
ａ）ピリジン−６−イル）−４−メチル−２−オキノー
３−ピリジンカルボニトリル ２９、　１．２−ジヒドロ−５−（７−メチルイミダゾ
（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３
−ピリジンカルボニトリル ３０、　１．２−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノ
メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−
２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 次に、最終化合物の優れた効果を薬理実験例によって詳
細に述べる。

実験例１ 体重３００〜５００ｆの雄性モルモットを撲殺後、すば
やく心臓を摘出し、混合ガス（９５％０．および５％Ｃ
０３）を飽和した栄養液中にて右心室乳頭筋を切り出し
、マグヌス管中に懸垂した。

栄養液は、クレブスーヘンゼライト液ヲ用い、約３Ｔｒ
Ｌｔ／ｍｉｎの速度で潅流した。マグヌス管中の温度は
３６℃に保ち混合ガスを通気した。

右心室乳頭筋は、ＩＨｚ　、　３ｍｓ　（刺激時間入閣
値×１２０％（Ｖ）の条件で電気刺激をおこない、得ら
れた収縮１ｊＦＤピツクアツプを介し記録した。摘出し
た右心室乳頭筋には、最大収縮が得られるような負荷を
かけ実験をおこなった。試験化合物は希塩酸に溶解して
マグヌス槽に加え、投与後の収縮力を投与前のそれと比
較した。

試験化合物は、後記の製造例で製造され念化合物を示す
。

結果を表１に示す。

表　　１ 実験例　２ 麻酔犬での心収縮力 人工呼吸およびハロセン吸入麻酔した雌雄の雑棟成犬に
おいて強心作用を検討した。股動脈から胸部大動脈へ挿
入したカテーテルによシ大動脈圧を、頚動脈から左心室
内へ挿入したマイクロチップ圧カドランスジューサー（
Ｍｉ　１１ａｒ　）によシ左心室内圧をそれぞれ記録し
た。心拍数は左心屋内圧波形ヲタコメーターによりカウ
ントし、心収縮力の指標として、左心室内圧の一次微分
（ＬＶｄｐＡｔｍａｘ　）を記録した。試験化合物は生
理食塩水または希塩酸またはポリエチレングライコール
に溶解し、股静脈に挿入したカテーテルより静脈内に投
与した。

以下にこの方法を用いておこなった試験化合物の心筋収
縮の増大およびこのときの心拍数、血圧の変化を、投与
前と比較した変化率を表２に示す。

表２において、試験化合物は、後記の製造例で製造され
た化合物を示す。

表　　２ 実験例３ 人工呼吸およびハロセン吸入麻酔下、左第４肋間にて開
胸した雌雄の雑種成犬において冠動脈および股動脈血流
に対する作用を動脈内投与により検討した。左冠動脈回
施枝ならびに股動脈の主幹部に電磁流計のプローブを装
着して両動脈の血流を測定した。血流測定部の遠位の動
脈枝に細いカテーテルを挿入固定し、このカテーテルを
通して動脈内投与を行った。この場合、血圧、心拍数、
心収縮力も同時に記録し、これらの変動を伴わない用量
を、試験化合物を生理食塩水または希塩酸またはポリエ
チレングライコールに溶解して用いた。

結果を表３に示す。

表３ 実験例４ 血小板凝集抑制作用 健常人から得られた血小板を用、い、コラーゲン（１μ
ｆ／−）によって惹起される血小板凝集に対する作用を
検討した。

その結果、製造例１の化合物は３×１０″″７Ｍで１４
（％）、ｌＸ１０”’Ｍで４１Ｃ％）、３Ｘ１０−’Ｍ
で９０（％）の抑制率を示した。

以上の製造例１〜４から、これらの化合物は、優れた強
心作用を有し、更に血管拡張作用、および血小板凝集抑
制作用をも有していることが明らかとなった。

次にこれらの化合物の代表化合物についての急性毒性試
験の結果を示す。

ラット、マウスを用いて経口投与による急性毒性試験を
おこなったところ、これらの化合物は、極めて毒性が低
いことが示された。具体的に述べれば、製造例１の化合
物は、ラット、マウスともに３２Ａの投与で金側（各４
例）死亡をみなかった。

したがって、これらの化合物は、優れた強心作用を持ち
、かつ毒性が極めて低く安全性が高いという特徴を有し
ている。この毒性が極めて低いという点はこの種の心不
全治療薬、強心剤がその疾患の性質上、長期連用を余儀
な（される点を考慮すると極めて重要な点であり、これ
らの価値は極めて高いといえる。

更に、これらの化合物について正常覚醒犬での経口投与
の実験で、心拍数にあまシ影響を与えずに心収縮の増大
が認められ、その作用は持続的であった。この強心作用
が持続的であるということも心不全治療薬、強心剤とし
て極めて重要な点である。

以上によりこれらの化合物は、極めて安全性が高く、し
かも持続性を有する優れた心不全治療薬といえる。

これらの化合物は、具体的には次の疾患の治療剤として
有用である。

すなわち、例えば陣旧性心筋梗塞、心弁膜症、拡張製心
筋症、高血圧性心疾患などに伴う慢性うつ血性心不全の
治療剤として有用である。

これらの化合物を、心不全治療剤として前述した挟恵の
患者に投与する際の投与量は、疾患の種類、症状の程度
、化合物の種類、患者の年令などにより異なり特に限定
されないが、成人１日あたり約１０ｙ　〜１，０００１
？、好ましくは約１０′ｑ〜１００ｗｑを経口、若しく
は非経口的に１日１〜４回投与する。

投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、平列、注射剤などがあげ　４られる。製
剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法によシ製造す
る。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤
、矯味矯臭剤などを加え′ｆｉ：、後、常法により錠剤
、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール
、ポリビニールエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤
としては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セ
ルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤
としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、メルク、
ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着
色剤としては医薬品に添加することが許可されているも
のが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香
酸、ハツカ油、電脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ′Ａ
整剤、緩衡剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法
によシ皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に本発明の中間体化合物（ＩＩ）の製造方法を実・施
例によって具体的に説明する。ただし本発明はこれらの
実施例のみに限定されるものでないことはいうまでもな
い。

実施例１ （１）　　２１　（Ｄ　４　類コルベン中のマグネシウ
ム２４．５２に、窒素気流下にテトラヒドロフラン１４
−に溶かしたエチルブロマイド８．２５　Ｆを滴下する
。

滴下後、この混合物中に、６−ブロモイミダゾ（１，２
−ａ）ピリジン４９．２５ｔとエチルブロマイド７４．
２５Ｆのテトラヒドロフラン３０〇−溶液を内温５０−
６０℃に維持しながら４０分で滴下する。

滴下後反応混合物を１時間攪拌還流し、グリニヤール試
薬の生成を完結させる。

次に反応液を冷却し、内温０〜ｌＯ℃で２−クロロメチ
ル−１−プロペン９７．５ｆをテトラヒドロフラン２０
０ｄＫとかして、攪拌下に滴下する６滴下後２時間攪拌
還流する。今後（３０〜４０℃）、塩化アンモニウム５
０２を水５００艷にとかして滴下し、今後、トルエン２
５０　ｍｌ、　ｎ−ヘキサン２００−１水２０〇−を加
え【、有機層を分数する。これを飽和食塩水で２回洗っ
て、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
て得られる残渣４４９を減圧蒸留に″Ｃｎ製すると、ｂ
、ｐ、１１８〜１２２℃（０５ｍｍＨｇ　）の６−（２
−メチル−２−プロペニル）イミダゾ（１，２−ａ）ピ
リジンが３０．５Ｆ（７０，９％）得られる。

０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ５　）　’７
．９４　（ＩＨ，ｍ）、　７．７２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝ＩＨｚ　）、　７．５６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ　）、　７．５２　（１）Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝
ＩＨｚ　）、　７．０２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２゜９
Ｈｚ　）、　４．９０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−ＩＩ（ｚ　
）、　４ＢＯ（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　）　。

３．２８（２Ｈ，ｓ　）、　１．７０（３Ｈ，ｓ　）（
２）上記６−イツブテニルイミダゾ（１，２−ａ）ピリ
ジン２０９を濃塩酸１２．３Ｆ、水４５−、メタノール
４５ｓｄの溶液にとかし、−５℃に冷却する。この溶液
にオゾンを４時間−５〜θ℃で導通した０反応の終点は
薄層クロマトで確認した０反応後、冷却下に２０℃を起
えない速度で、亜硫酸ナトリウム３０．６ｆを水１６０
ｓｔにとかし【滴下する０次に重曹２２９と食塩適当量
を固体のまま加えて、クロロフォルムで抽出する。クロ
ロフォルム抽出液を飽和食塩水で２回洗う、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下にクロロフォルムを留去して得
られる残渣を減圧蒸留にて精製すると、ｂ、　ｐ。

１５５〜１５９℃（０，４ｍｍＨｇ　）の１−（イミダ
ゾ〔１゜２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−プロパノ
ンが１４．２Ｆ（７０，５％）得られる。

０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　：８
．０３（ＩＨ，ｍ　）、　７．６４　（ＩＨ−ｓ　）、
　７．６０　（ＩＬ　ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）。

７．５６（ＩＨ，ｓン、６．９５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
，９Ｈｚ　）、３．７０（２Ｈ，ｓ　）。

２．２４　（３Ｈ，ｓ　） 実施例２ （１）６−イミダゾ（１，２−ａ：］ピリジンカルバル
デヒド６．９ｆをエタノール４０ｄ中、ニトロエタン１
０．６Ｆと３０滴のｎ−ブチルアミンと共に１４時間攪
拌還流する０次にエチルアミンを少量加えて、さらに１
８時間攪拌還流する。熱時不溶物をｒ去後さらにエタノ
ール５０＃！／、エーテル１５０ｄｔ−加、ｔて不溶物
をｒ去する。減圧下に溶媒を留去し残渣をエタノールよ
り２回再結晶すると、ｍ、　ｐ、　１９０〜１９２（ｄ
ｅｃ、　）の６−（２−＝）Ｉ：ｌ−１−プロペニル）
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジンが１．１４Ｆ得られる
。

０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣ１５）　’８３
０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、　８．０４　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　）、　７．７３　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　）、　７．７０（ＩＫ　ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ　）ｅ　７．６６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　）
ｔ　７．２６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ　）、　
２．５２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　）（２）上記、
６−（２−ニトロ−１−プロペニル）イミダゾ（１，２
−ａｌピリジン１．１４　ｆを還元鉄２．３５ｆ、塩化
第一鉄１００函とともに、水２５−１ＥｔＯＨ２５ｗｔ
中、８０℃に加熱し、攪拌下に濃塩酸２．５ｃｃを還流
する速度で加え、１時間攪拌する。熱時不溶物を１去し
、不溶物をよくエタノールで洗った後、減圧下に溶媒を
留去し、残渣に重曹水を加えてクロロフォルム抽出する
。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にクロロフ
ォルムを溜去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精
製すると、５ｏｏｑの１−（イミダゾ（１，２−ａ）ピ
リジン−６−イル）−２−プロパノンが得られる。

核磁気共鳴スペクトルは実施例１で得たものと一致した
。

実施例３ 実施例１の６−ブロモイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン
の代わりに６−ブロモー２−メチルイミダゾ（１，２−
ａ）ピリジン、６−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン、６−ブロモー２−メトキシメチル
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン、６−プロモーフ−メ
チルイミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン、または６−ブロ
モー５−メチルイミダゾ（１，２−ａ　）ピリジンを用
い、まｆｃ２−クロロメチル−１−プロペンの代ｂ　ｔ
）　Ｋ　２−　／　ロＣｌメチルー１−ブテンを用い、
実施例１と同様に反応させると、それぞれに対応した以
下のプロペン、ブテン誘導体、プロパン、ブタノン誘導
体が得られる。以下に得られた化合物とその核磁気共鳴
スペクトルを列挙するが、下記の■〜■の化合物は実施
例１における（１）に対応し、■〜０の化合物は実施例
１における（２）Ｋ対応する。

０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ５　）　”７
．８４　（ＩＨ，ｍ）、　７．４４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ　）、７．２８　（ＩＨ，ｓ　）、６．９７（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ　）、　４．８７（ＩＨ，
ｓ）、　４．７８（ＩＨ。

ｓ　）、　３．２５（２Ｈ，ｓ　）、　２．４４（３Ｈ
，ｓ　）、　１．７０（３Ｈ，ｓ　）０融点：　１２２
〜１２５℃ ０核磁気共鳴スペクトルＣ１ｎＣＤＣら）ニア、９６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．９８〜７．７８（２Ｈ
，ｍ）、　７．７７（ＩＨ，ｇン、７．５３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ　）、７．５２〜７．２０（３Ｈ，ｍ）。

７．０１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，７Ｈｚ　）、　４．
８７　（ＩＨ，ｓ　）ｅ　４．７８　（ＩＨ，ａ）。

３．２７　（２Ｈ，ｓ　）、　１．７０　（３Ｈ，ｓ　
）０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　ニ
ア、８６（ＩＨ，ｍ）、　７．４８（ＩＨ，ｓ　）、　
７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）。

６．９９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ　）、　４．
８６（ＩＨ，ｓ　）、　４．７６（ＩＨ，ｓ）。

４．６１（２Ｈ，ｓ）、　３．４８（３Ｈ，ｓ）、　３
２６（２Ｈ，ｓ）、　１．７０（３ａ　５）ｏｖ２ｉ気
共鳴スペクトル（ｉｎｃＤｃら）ニア、８２（ＩＨ，ｓ
　）、　７．５０（ＩＨ，ｓ　）、　７．４２（ＩＨ，
ｓ　）、　７．３４（ＬＨ。

ｓ）、４８５（ＩＨ，ｓ）、４５４（ＬＨ，ｓ）、　　
３．２０（２Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、　１．
７６（３Ｌ　ｓ）０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤ
Ｃｌ５）　ニア、９０（ＩＨ，ｍ）、　７．５６（ＩＨ
，ｓ　）、　７．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

？、５０　（１）ｉ、　ｓ　）、　６．９８（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ　）、　４．８８（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　）、　４．７６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
ＩＨｚ　）、　３．２９（２Ｉ（、ｓ　）。

２．００　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　１．０４　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）■　６−（２−エチル−２
−プロペニル）−２−〇核磁気共鳴スペクトル（ｘｎ　
ＣＤＣｌ５　）　ニア、８０　（ＩＨ，ｍ　）、　７．
３９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）、　７．２４　（Ｉ
Ｈ，ｓ　）。

６．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ　）、　４．８
６（ＩＨ，ｓ　）、　４．７４（ＩＨ，ｓ）。

３．２５　（２Ｈ，ｓ　）、　２．３８　（３Ｈ，ｓ　
）　、　１．９９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

１．０２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　） ０核磁気共鳴スペクト／’　（ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　
ニア、６６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　）、　７．５０
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ　）、　７．４６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　）、　７．０２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝２Ｈｚ　）、　４．８２（ＩＩ（、ｓ　）。

４．５６　（ＩＨ，ｓ　）、　３．３４（２Ｈ，ｓ　）
、　２．５０　（３Ｈ，ｓ　）、　１．７４　（３Ｈ，
ａ　）０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ５　）
　ニア、９３（ＩＨ，ｍ）、　７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ　）、　７．３０（ＬＨ，ｓ）。

６．９４　（ＬＨ，ａｄ、　Ｊ−”２．９Ｈｚ　）、　
３．６６　（２Ｈ，ｓ　）、　２．４４（３）（、ｓ　
）。

２．２２（３）Ｌ　ｓ） ■　１−（２−フェニルイミダゾ（１，２−ａ）ビ０融
点：　１４４〜１４７℃ ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　：８
．１０〜７．８２（４Ｈ，ｒｎ）、　７．８０（ＩＨ，
ｓ　）、　７．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　７
．５５〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、　６．９６（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝２゜１０Ｈｚ　）、　３．６８（ＩＨ，ｓ　）
、　２．２４（３Ｈ，ｓ　）０核磁気共鳴スペクトル（
ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　ニア、９０（ＩＨ，ｍ）、　７
．５０（ＩＨ，ｓ　）、　７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　
）、　６．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−”２．９Ｈｚ　）、
　４．６０（２Ｈ，ｓ　）、　３．６８（２）Ｌｓ　）
。

３．４８（３Ｈ，ｓ）、　２．２４（３Ｈ，ｓ）０融点
：　１２３〜１２５℃ ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　ニア
、９０（１）１．　ｓ　）、　７．５３（ＩＨ，ｓ　）
、　７．４５（ＬＨ，ｓ　）。

７．３８（ＩＨ，ｓ　）、　３．６８（２Ｈ，ｓ　）、
　２．２４（６Ｈ，ｓ　）０核磁気共鳴スペクトル（ｉ
ｎ　ＣＤＣｌ、　）　ニア、９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ　）、　７．５６（ＩＨ，ｓ　）ｔ　７．５３（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５０（ＬＨ，ｓ）、　６．９４（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）。

３．６４　（２Ｈ，ｓ　）、　２．５２　（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　１．０６　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ　） ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）　ニア
、７６　（ＩＨ，ｍ　）、　７．３０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ　）、　７．１２　（ＬＨ，ａ　）。

６．７６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ　）、　３．
４８（２Ｈ，ｓ　）、　２．４０（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　２．３０　（３Ｆｉ、　ｓ　
）、　０．９４　（３Ｈ，ｔｏ　Ｊ＝７Ｈｚ　）ジン−
６−イル）−２−プロパノン ０融点　７０〜７３℃ ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ、）　ニア、
６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、　７．４６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

７．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　）、　６．９２（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ　）。

３．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ
，ｓ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）。

２．１２　（３Ｈ，ｓ　） 実施例４ ２−オン １−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−
２−プロパン３３．１７　ｆをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２００−中、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノホルムアミ
ドジメチルアセタール４５．４９と８０℃にて１時間攪
拌する。今後、減圧下に溶媒を溜去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロフォルム−メタノール＝
９７−３でｉ出）にて精製すると、融点１７６〜１７８
℃の４−ジメチルアミノ−３−（イミダゾ（１，２−ａ
）ピリジン−６−イル）−３−ブテン−２−オンが３２
．４６ｆ（７４，５％）得られる。

０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣＡ’ｓ　）　ニ
ア、９４（ＩＨ，ｍ）、　７．６３（２Ｈ，ｓ　）、　
７．５７（ＬＨ，ａＪ＝９Ｈｚ　）。

７．５５　（ＩＨ，ｓ　）、　７．０２（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝２．９Ｈｚ　）　２ｇＯ（６Ｈ，ｓ　）。

２．０４（３Ｈ，ｓ） 実施例５ 実施例４の反応操作に準じて、次の■〜■のジメチルア
ミノエチニル誘導体を製造した。

０核磁気共鳴スペクトル（１ｎＣＤＣＩｓ　）　’７．
８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ”２Ｈｚ　）、　７．６６　（Ｈ
（、ｓ　）、　７．４８　（１）ｆ、　ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
　）、　７．３２（ＩＨ，ｓ　）、　６．９８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ　）−２，７８（６Ｈ，ｓ　）、
　２．４６（３Ｈ，ｓ　）、　２．０２（３Ｈ，ｓ　）
０融点＝　２５３℃以上（分解） ０核出気共鳴スペクトル（ｉｎ　Ｃｆ：Ｘ２１ｓ　）　
’８．２８（Ｈ（、ｓ　）、　８．１８（Ｈ（、ｓ　）
、　８．０１〜７．７８＜２Ｈ，ｍ、）。

７．７６　（ＩＨ，ｓ　）、　７．５５〜７．２０　（
４Ｈ，ｍ　）６．９７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１、９Ｈｚ
　）、　２．７６（６Ｈ，ｓ　）、　２．０５（３Ｈ，
ｓ　）■　４−ジメチルアミノ−３−（７−メチシイミ
ーブテン−２−オン ０融点：　１９３〜１９８℃（分解） ｏ核磁気共鳴スペクト”　（ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　ニ
ア、８８（ＩＨ，ｓ　）、　７．６６（ＬＨ，ｓ　）、
　７．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）。

７．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ　）、　７．４１　
（ＬＨ，ｓ　）、　２．７６（６Ｈ，ｓ　）。

２．２１（３Ｈ，ｓ　）、　１．９６（３Ｈ，ｓ　）０
融点＝　１６３〜１６５℃ ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣＡ’ｓ　）　’
７．８６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、　７．６０
　（ＩＨ，ａ　）、　７．５０　（ＩＨ，ｓ　）。

７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　６．９８（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）。

４．６（２Ｈ，ｓ　）、　３．４８　（３Ｈ，ｓ　）−
２，７８（６Ｈ，ｓ　）、　２．０　（３Ｈ，ｓ　）−
３−オン ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣ１５）　ニア、
９２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、　７．６４（ＬＨ
，ｓ　）、　７．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、７．
６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７！５２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝ＩＨｚ）。

７．００（ＩＬｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、　２．７７（
６Ｈ，ａ）、　２．２８（２Ｈ。

ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　１．０１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ　）０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ
５）　ニア、８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝？■ｚ　）、　７
．５６　（ＩＨ，ｓ　）、　７．３６　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝９）Ｌｚ）、　７．２４（ＩＨ，ｓ）、　６．９０
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、　２．７０（６Ｈ，
ａ）、　２．３６（３Ｈ，ｓ）　２２１（２Ｋ　ｑ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．９２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ） ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤＣＪｓ　）　”７
．６８　（２１１，ｓ　）、　７．５２　（ＩＬ　ｄ、
　Ｊ＝１０Ｈｚ　）、　７．４７　（ＩＨ，ｓ　）。

７．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　２．７４（６
Ｈ，ｓ）、　２．４８（３Ｈ，ｓ）。

１．９５　（３Ｈ，ｓ　） 次に代表的な最終化合物（Ｉ）について、それらの製法
を製造例として例示する。

製造例１ ４−ジメチルアミノ−３−（イミダゾ（１，２−ａ〕ピ
リジン−６−イル）−３−ブテン−２−オン２３．５Ｐ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２３０−に溶解し、α
−シアノアセトアミド９．４８Ｆとナトリウムメトキサ
イド１２．２ｆと共に８０〜９０℃で１２時間攪拌する
。今後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に水５０〇−加え
て溶解し、クロロフォルム６００ｄで洗う１次に水層に
酢酸約５−を加えてｐＨを６．５に調整し、冷時析出し
た結晶をｆ取する。この結晶を水、アセトニトリル、エ
ーテルで洗った後、２．５％の苛性ソーダー水溶液２０
０−に溶解し。

活性炭処理をする。Ｐ液を再度酢酸約７−でｐｉｔ　６
．５に調節し、冷時析出する結晶をｒ取する。水、アセ
トニトリル、エーテルで洗い、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１００ゴから再結晶すると、融点３００℃以上の
１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（イ
ミダゾＣ１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−３−ピリ
ジンカルボニトリルが１３２得られる。

（δ値、　ｐｐｍ、　ＴＭＳ内部基準ｒ　ｘｎ　ＤＭＳ
Ｏｄｅ　）０核磁気共鳴スペクトル（ｔｎ　ＤＩｖＩＳ
Ｏ−ｄ、　）　’１２．７７　（ｂ、　ｓ　）、　８．
５８　（ＩＨ，ｍ）、　８．１５　（ＩＨ，ｓ　）、　
７．９２　（ＬＨ。

ｓ）、７．６１（ＩＨ，ｓ）、７．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）。

７．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ　）、　２．２
９（３）Ｌ　ｓ　）史に、常法によシ、上記化合物の塩
酸塩とすることもできる。その物性値を次に示す。

０融点　　　　〉３１０℃ ０元素分析［直　：　Ｃ１４ＨＩ。Ｎ、０・Ｈ（Ｊ−Ｈ
２Ｏとして理論値　　５！１１６　　４．３０　　１８
．３９実測値　　５５．１２　　４．３７　　１８．３
８０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯｄａ　）　
’１２．９６（ｂ、　ｓ　）、　９．０３（ＩＨ，ｓ　
）、　８．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

８．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　　）、８．２０　（
ＩＨ，ｓ　）、８．１６〜７．８８（２Ｌ　ｄｖ　ｄｔ
　Ｊ　＝１１Ｈｚ　）　＊　４．０〜３．０　（３Ｌ　
ｂｒｏａｄ　８１　ｇｎａｌ　）　＋２．３６（３Ｈ，
Ｓ） 製造例２〜８ 製造例１とほぼ同様の反応操作を行い、以下に示すイミ
ダゾ（１，２−ａ〕ピリジニルピリドン誘導体を得た。

製造例２ Ｑ融点＝　２７４〜２７８℃（分解） ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＩＭＳＯ−ｄａ　）　
：１２．６８（ｂ、　ｓ　）、　８．４４（ＩＨ，ｍ）
、　８．１０（ＩＨ，ｓ　）。

７．６５（ＩＨ，ｓ　）、　７．４５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）−７，０８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ　
）−２，５２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７七）、　２．３３　
（３Ｈ，ｓ　）。

１．０９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７出）。

製造例３ ０融点：　　）３００℃（分解） ｏｌｅ、磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯｄｓ　）
　’１２．８０（ｂ、ｓ　）、　８．５５（ＬＨ，ｓ　
）、　８．３７　（ＩＨ，ｓ　）、８．１７　（ＩＨ，
ｓ　）。

８．０８〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、　７．６２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ　）。

７．５８〜７２０（３）ｉ、　ｍ）、　７．２３（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝２．１０）（ｚ）。

２．３２　（３Ｈ，ｓル 製造例４ ０融点：　　）２７０℃（分解） ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄａ　）　
：１２．７０　（ｂ、ｓ　）、　８．５６　（ＩＨ，ｍ
）、　８．１４　（ＩＨ，ｓ　）、　７．８２（ＩＨ，
ａ　）。

７．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７１８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）。

４．４９（２Ｈ，ｓ　）、３３２（３Ｈ，ｓ　）、２２
Ｂ（３Ｈ，ｓ　）。

製造例５ ０融点：　　）３００℃ ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎＤＭｓＯｄａ　）　：１
２．７４（ｂ、ｓ　）、　８．３６（ＩＨ，ｓ　）、　
８．０３（ＩＨ，ｓ　）、　７．８０（ＩＨ，ｓ）、　
７．５０（ＩＨ，ｓ）、　７．４４（ＩＨ，ｓ）、２．
０８（６Ｈ，ｓ）−製造例６ ０融点：　２５０〜２５２℃（分解） ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄｏ　）　
”１２．７２（ｂ、　ｓ　）、　８．５８（ＩＨ，ｍ）
、　８．１２（ＩＨ，ｓ　）、　７．９６（ＩＨ，ｓ　
）。

７．６４（ＩＨ，ｓ）、　７．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、　７．２０（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．９Ｈｚ　）、　２．４９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
７Ｈｚ　）、　１．１０　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）。

製造例７ ０融点：　　）２６０℃（分解） Ｑ核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯｄａ　）　：
１２．８０（ｂ、　ｓ　）、　ｓ、ｓｏ（ＬＨ，ｍ）、
　８．１５（ＩＨ，ｓ　）、　７．６８　（ＩＨ，ｓ　
）。

７．４９（１）Ｌ　ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）、　？、１７（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）。

２．３４（３Ｌｓ）、　２．２８（３Ｈ，ｓ）。

製造例８ ０融点：　　＞３３０℃ ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯｄａ　）　：
１２．６８（ＬＨ，ｂ、ｓ　）、　８．０２（ＬＨ，ｓ
　）、　７．８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ　）。

７．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１）１ｚ　）、　７．５０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

７．０８（１）Ｌｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ　）、　２．４２（
３）Ｌ　ｓ　）、　２１０（３Ｈ，ｓ　）。

製造例９ １．２−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ（１，
２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル３２と濃硫酸１５ｍ１中９０℃で４
０分間撹拌し、今後、氷の中にあげ、濃アンモニア水で
アルカリ性とし、析出してい、る結晶をｆ取する。水洗
いし、乾燥後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドより再結
晶すると、融点３００℃以上の１．２−ジヒドロ−６−
メチル−５−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−
イル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキサアミドが
２．５２得られる。

０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
１２．５８（ｂ、ｓ）、　９．０（ｂ、　ｄ、　ＩＨ）
、　８．６（ｂ、ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）。

８．２（ＬＨ，ａ　）、　７．９２（ＩＨ，ｓ　）、　
７．７〜７．４（３Ｈ１ｂｕｓ　）。

７．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝２．１０Ｈｚ　）、　２
３２（３Ｈ，ｓ　）。

製造例１０ ソピリジン １．２−ジヒドロ−６−メチル−５−（イミダゾ（１，
２−ａ）ピリジン−６−イル）−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル１ｔを８５％リン酸１〇−中１８時
間攪拌還流する。今後、水を加えてから濃アンモニア水
でアルカリ性とし、クロロフォルム抽出する。水洗、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にクロロフォルムを溜
去し、残渣をエタノール−エーテルで再結晶すると融点
２９０〜２９２℃の１．２−ジヒドロ−６−メチル−５
−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−イル）−２
−オキソピリジンが０．４２得られる。

０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＣＤ（Ｊ、）　：１２
．６２　（ＬＨ，ｂ、　ｓ　）、　ｓ、ｏ　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝　ＩＨｚ　）、　７．５２〜７．７０（３Ｈ，
を様）、　７．４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、　
７．０６（ｌ）（、ｄｄ。

Ｊ＝２．１０）１ｚ　ン、６．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
．２Ｈｚ　）、２．３８（３Ｈ，ｓ）。

製造例１１ 索酸塩 １．２−ジヒドロ−５−（イミダゾ（：１．２−ａ）ピ
リジン−６−イル）−６−メチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカルボニトリル０．３２を酢１！１２１０−にと
かし、臭素０．２ノを加えて３０℃に加温する。今後、
析出する白色結晶をＰ取し、エーテルで洗った後、メタ
ノールより再結晶すると融点３００℃以上の５−（３−
ブロモイミダゾ［１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）　
−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカルボニトリルの臭化水素酸塩が０，４？得られ
る。

０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯｄｏ　）　：
１２．９０（ｂ、　ａ　）、　８．６８（ＩＨ，ｓ　）
、　８．３２（ＩＨ，ｓ　）、　８．２４（ＩＨｊｓ　
）。

７．９９（ＩＫ　ｄ、Ｊ＝９Ｉ（ｚ　）、　７．８１（
ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ　）。

２．３０（３Ｈ，ｓ） 製造？１Ｊ１２ １．２−ジヒドロ−５−（２−メチルイミダゾ（１，２
−ａ〕ピリジン−６−イル）　−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリルを
実施例１１と同様の反応操作を行い、５−（３−ブロモ
ー２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ）ピリジン−６−イ
ル）　−１，２−ジヒドロー６−メチル−２−オキソ−
３−ピリジンカルボニトリルの臭化水素酸塩を得る。

０融点：　　ｍ、ｐ、）３００℃ ０核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ　ＤＭＳＯｄｏ　）　”
１２．８５（ｂ、ｓ　）、　８．６５　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝２ＢＩｚ　）、　８．２４　（ＩＨ，ｓ　）。

７．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．８２（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）。

２．４８（３Ｈ，ｓ）ｐ　２．２８（３Ｈ，ｓ）製造例
１３ １．２−ジヒドロ−５−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリ
ジン−６−イル）−６−メチル−２−オキノー３−ピリ
ジンカルボニトリル０．３２をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１〇−中、Ｎ−クロロスクシンイミド０．１９Ｆ
と６０〜８０℃にて２時間攪拌する。

今後、溶媒を減圧下に溜去し、残渣に水を加えて固形物
をｆ取し、多量のメタノールより再結晶すると融点３０
０℃以上の５−（３−クロロイミダゾ（Ｘ、２−ａ）ピ
リジン−６−イル）１．２−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリルが０．１１得ら
れる。

０核磁気共鳴スペクトｋ　（ｉｎ　ＤＭＳＯｄ、　）　
：１２．８２　（ｂ、　ｓ　Ｌ　８．４２（ＩＨ，ｓ　
）、　８．２２（ＩＨ，ａ　）、　７．７７　（１工Ｌ
　ｓ　）。

７．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）、　７．３７　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ　）　。

２．２８（３Ｈ，ｓ）− 製造例１４ ボニトリル １．２−ジヒドロ−５−（イミダゾ（１，２−ａｌｌピ
リジン−６−イルツー６−メチル−２−オキンー３−ピ
リジンカルボニトリル３．１り、オキシ塩化リン３０−
、ジメチルホルムアミド５滴の混合物を２時間攪拌還流
する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に溜去し、残渣に
冷時、クロロフォルム、２０％ＮａＯＨ溶液、続いて炭
酸ンーダー水溶液を加えてアルカリ性とし、有４４層を
分取する。クロロフォルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、クロロフォルムを溜去し、残渣をカラムクロマトに
て精製する。融点１８５−６℃の２−クロロ−５−（イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−メチ
ル−３−ピリジンカルボニトリルが１．９２得られる。

０核磁気共鳴スペクトルＣｔｎｃＤｃら）：８．１６（
１）Ｌ　ｍ）、　７．８６（ＩＨ，ｓ　）　、　７．７
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ　）　−７，７２（ＩＨ，
ｓ　）、７．６８　（ＩＨ，ｓ　）、７．０８　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ　）。

２．６　（３Ｈ，ｓ　） 上記、２−クロロ−５−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリ
ジン−６−イル）−６−メチル−３−ピリジンカルボニ
トリル１．１Ｆ、ナトリウムメトキサイド０．５９５’
を塩化メチレン３０−、メタノール３０ｄの混合溶媒中
、３時間攪拌還流する。今後、溶媒を溜去した残渣にク
ロロフォルム−水を加えて、クロロフォルム層を分取す
る。水洗、硫酸マグネシウム乾燥後、クロロフォルムを
減圧下に溜去し、残’ｆ、”ｉ　ｋベンゼン−ｎ−へキ
サンより再結晶すると似点１９５〜１９６℃の５−（イ
ミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン−６−イル）−２−メト
キシ−６−、ｌ’チ＃−３−ピリジンカルボニトリルが
０．７５ｆ得られる。

０核磁気共鳴スペクト／ｌ／　（ｉｎ　ＣＤＣｌ５　）
　：８．０４（１）ｆ、ｍ）、７．７４（ＩＨ，ｓ　）
、７．７（ＩＨ，ｓ　）、７．６８（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ’Ｊ、　７．６２（ＩＲｓ　）、　
７Ｄ６（ＨＬ　ｄｄ、　Ｊ＝２．１０Ｈｚ　）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、式−ＣＨ＿
   ２Ｒ＾４（式中Ｒ＾４は低級アルキル基を表わす）、式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾５及びＲ
   ＾６は同一または相異つて、水素原子または低級アルキ
   ル基を表わす）で示される基またはフェニル基を意味し
   、Ｒ＾２は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ＾
   ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子を意
   味し、そしてＷは水素原子または低級アルキル基を意味
   する。〕 で表わされる１−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−
   ６−イル）−２−プロパノン誘導体。