CN112194657A - 一种杂环化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种杂环化合物、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种杂环化合物、其制备方法及其应用。本发明提供了一种如式I所示的杂环化合物或其盐；该杂环化合物为盐酸奥普力农的中间体工艺杂质，可作为对照品对盐酸奥普力农合成中间体进行质量控制。
Figure DDA0002727664330000011

Description

一种杂环化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
盐酸奥普力农是典型的选择性磷酸二酯酶III抑制剂，通过心脏上游机制的作用，改善血流动力学参数和运动耐量，用于充血性心力衰竭的治疗。其具有增强心肌收缩力、扩张血管和对心功能不全病态的改善等作用，对减少心脏发病率和死亡率都具有明显的疗效。另外，盐酸奥普力农还用于中风的治疗，具有保护肝脾，舒张支气管平滑肌的作用。盐酸奥普力农的结构如下：
Figure BDA0002727664310000011
文献Chem.Pharm.Bull.,39(6),1556-1567(1991)中公开了盐酸奥普力农的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002727664310000012
目前现有技术中仅报道了盐酸奥普力农原料药的水解杂质，未见其中间体工艺杂质的研究报道。事实上，某些工艺杂质可能通过合成路线向下游传递，或通过参与后续反应，而影响原料药成品的质量。盐酸奥普力农在临床上是以静脉输注方式给药，原料药的纯度和质量更是直接关系到该产品的用药安全性和有效性，因此，不仅要关注原料药本身的降解杂质(如水解、氧化、异构化、聚合等)，也有必要研究特定合成路线中的中间体工艺杂质及其可能给原料药质量带来的不良影响。通常，为了完善原料药的控制标准、提升原料药质量，需要开发简便高效的杂质制备方法以获得足量、高纯度的杂质对照品，确保每一批次原料药质量分析和检测工作的顺利进行。
发明内容
现有技术中仅报道了盐酸奥普力农原料药的水解杂质，未见其中间体工艺杂质的研究报道，而工艺杂质的控制对原料药的质量控制至关重要。为此，本发明提供了一种全新结构的杂环化合物、其制备方法及其应用。该杂环化合物为盐酸奥普力农的中间体工艺杂质，可作为对照品对盐酸奥普力农合成中间体进行质量控制。
发明人在按照文献Chem.Pharm.Bull.,39(6),1556-1567(1991)中公开的合成方法来制备盐酸奥普力农时，注意到中间体2
Figure BDA0002727664310000021
的制备步骤中产生了一个含量约为2％～3％的杂质(即下述的化合物I)，通过尝试优化多种反应条件(包括反应试剂配比、溶剂、反应温度、加料方式、后处理等)仍然难以控制其含量。此杂质会包夹于中间体2中参与后续每一步反应，最终的衍生杂质与盐酸奥普力农的结构相近，极性及溶解度相似，导致在原料药中难以去除，影响产品质量。因此，对该杂质进行分离和鉴定并将其作为标准品研究来源和机理，以期找到有效去除的方法、提升原料药乃至制剂的质量，是十分必要的。
本发明提供了一种如式I所示的杂环化合物或其盐：
Figure BDA0002727664310000031
本发明还提供了一种如式I所示的杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：将含有如式I所示的杂环化合物
Figure BDA0002727664310000032
的物质采用高效液相色谱法进行梯度洗脱，得到如式I所示的杂环化合物即可；所述的高效液相色谱法的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；所述的高效液相色谱法的流动相为水和乙腈；所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质为含有如式I所示的杂环化合物的
Figure BDA0002727664310000033
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，上柱前，所述的含有如式I所示的杂环化合物
Figure BDA0002727664310000034
的物质可使用四氢呋喃、水和乙腈溶解。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，当所述的含有如式I所示的杂环化合物
Figure BDA0002727664310000035
的物质使用四氢呋喃、水和乙腈溶解时，所述的四氢呋喃、水和乙腈的比例可为2:1:1。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，当所述的含有如式I所示的杂环化合物
Figure BDA0002727664310000036
的物质使用四氢呋喃、水和乙腈溶解时，所形成的溶液中，所述的含有如式I所示的杂环化合物
Figure BDA0002727664310000041
的物质的浓度可为20mg/ml。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的流动相可按照如下方式进行所述的梯度洗脱：
时间(min) 水 乙腈
0 100％ 0％
2 100％ 0％
20 20％ 80％
25 5％ 95％
30 5％ 95％
31 100％ 0％
34 100％ 0％
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的梯度洗脱的次数可为一次或多次。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，当所述的梯度洗脱的次数为多次时，所述的多次可为2次或3次。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法可为制备级高效液相色谱法。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的色谱柱可为YMC-Triart C18 10μm 250*21.5mm。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的检测波长可为本领域常规的检测波长，例如220nm和/或254nm。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的进样量可为本领域常规的进样量，例如30mg。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的柱温可为本领域常规的柱温，例如室温。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的流动相的流速可为30ml/min。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的如式I所示的杂环化合物的保留时间可为20.7min。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的梯度洗脱得到的洗脱液可进行冷冻干燥，得到所述的如式I所示的杂环化合物。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，当所述的梯度洗脱得到的洗脱液进行冷冻干燥时，所述的冷冻干燥的工艺可为本领域常规的工艺，例如：预冷冻温度为-50℃，保温4小时，抽真空，升温至-25℃，保温3小时，再升温至-5℃，保温6小时，最后升温至25℃，保温8小时；升温速度10℃/min，以及真空控制在30Pa以下。
所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法可进一步包含下述步骤：在醚类溶剂中，将化合物1
Figure BDA0002727664310000051
依次与格氏试剂C2H5-Mg-X2、化合物3
Figure BDA0002727664310000052
进行反应，得到所述的含有如式I所示的杂环化合物
Figure BDA0002727664310000053
的物质；
其中，X1为氯、溴或碘；X2为氯、溴或碘；X3为氯、溴或碘。
所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的反应可以在保护气体存在的条件下进行。当所述的反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体可为氮气或惰性气体。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，例如四氢呋喃。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的化合物1可为
Figure BDA0002727664310000061
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2可为EtMgBr。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的C2H5-Mg-X2的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的C2H5-Mg-X2与所述的化合物1的摩尔比可为3：1。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的化合物3可为3-氯-2-甲基丙烯。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的化合物3的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的化合物3与所述的化合物1的摩尔比可为4：1。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2、化合物3
Figure BDA0002727664310000062
可依次加入到化合物1
Figure BDA0002727664310000063
与醚类溶剂的混合物中。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2的加入温度可为本领域常规的温度，例如10℃～20℃，又例如15℃。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2的反应温度可为本领域常规的温度，例如60℃～65℃。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2的反应时间可为1.5h～2h。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的化合物3的加入温度可为本领域常规的温度，例如10℃～40℃，又例如15℃。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的化合物3的反应温度可为本领域常规的温度，例如60℃～65℃。
在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的化合物3的反应时间可为2h。
本发明还提供了一种如式I所示的杂环化合物或其盐在
Figure BDA0002727664310000071
的质量控制中的应用；
Figure BDA0002727664310000072
在所述的应用中，所述的如式I所示的杂环化合物或其盐可作为对照品。
在所述的应用中，
Figure BDA0002727664310000073
可含有或不含有所述的如式I所示的杂环化合物或其盐。
在所述的应用中，所述的质量控制可采用高效液相色谱法进行质量控制。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制时，所述的高效液相色谱法的参数可如下所示：固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为磷酸氢二钾水溶液和乙腈。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制、所述的流动相为磷酸氢二钾水溶液和乙腈时，流动相可以分为流动相A和流动相B，洗脱方式为梯度洗脱；所述的流动相A为10mmol/L磷酸氢二钾水溶液-乙腈(95:5)，所述的磷酸氢二钾水溶液用磷酸调节pH值至7.5；所述的流动相B为10mmol/L磷酸氢二钾水溶液-乙腈(25:75)，所述的磷酸氢二钾水溶液用磷酸调节pH值至7.5。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制时，上柱前，所述的
Figure BDA0002727664310000074
可使用甲醇溶解。
在所述的应用中，当所述的
Figure BDA0002727664310000075
使用甲醇溶解时，所形成的溶液中，所述的
Figure BDA0002727664310000081
的浓度可为1mg/ml。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制时，所述的高效液相色谱法的色谱柱为YMC-Triart C18，4.6×250mm，5μm。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制、所述的流动相为磷酸氢二钾水溶液和乙腈、并且所述的流动相分为流动相A和流动相B，所述的流动相A为10mmol/L磷酸氢二钾水溶液-乙腈(95:5)，所述的磷酸氢二钾水溶液用磷酸调节pH值至7.5；所述的流动相B为10mmol/L磷酸氢二钾水溶液-乙腈(25:75)，所述的磷酸氢二钾水溶液用磷酸调节pH值至7.5时，所述的梯度洗脱的参数可为：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 90 10
20.0 90 10
55.0 7 93
65.0 7 93
66.0 90 10
75.0 90 10
。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制时，所述的高效液相色谱法的检测波长可为本领域常规的检测波长，例如220nm。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制时，所述的高效液相色谱法的进样量可为本领域常规的进样量，例如10μl。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制时，所述的高效液相色谱法的柱温可为本领域常规的柱温，例如30℃。
在所述的应用中，当所述的质量控制采用高效液相色谱法进行质量控制时，所述的高效液相色谱法中流动相的流速可为1ml/min。
在所述的应用中，所述的如式I所示的杂环化合物的保留时间可约为50min。
在所述的应用中，所述的
Figure BDA0002727664310000091
的保留时间可约为44min。
在所述的应用中，所述的
Figure BDA0002727664310000092
可用于制备奥普力农或其药学上可接受的盐。
在所述的应用中，所述的
Figure BDA0002727664310000093
可按照下述方法制得：在醚类溶剂中，将化合物1
Figure BDA0002727664310000094
依次与格氏试剂C2H5-Mg-X2、化合物3
Figure BDA0002727664310000095
进行反应，得到
Figure BDA0002727664310000096
即可；
其中，X1为氯、溴或碘；X2为氯、溴或碘；X3为氯、溴或碘。
在所述的应用中，所述的
Figure BDA0002727664310000097
可以在保护气体存在的条件下制得。
在所述的应用中，当所述的
Figure BDA0002727664310000098
在保护气体存在的条件下制得时，所述的保护气体可为氮气或惰性气体。
在所述的应用中，所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，例如四氢呋喃。
在所述的应用中，所述的化合物1可为
Figure BDA0002727664310000099
在所述的应用中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2可为EtMgBr。
在所述的应用中，所述的C2H5-Mg-X2的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的C2H5-Mg-X2与所述的化合物1的摩尔比可为3：1。
在所述的应用中，所述的化合物3可为3-氯-2-甲基丙烯。
在所述的应用中，所述的化合物3的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的化合物3与所述的化合物1的摩尔比可为4：1。
在所述的应用中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2、化合物3
Figure BDA0002727664310000101
可依次加入到化合物1
Figure BDA0002727664310000102
与醚类溶剂的混合物中。
在所述的应用中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2的加入温度可为本领域常规的温度，例如10℃～20℃，又例如15℃。
在所述的应用中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2的反应温度可为本领域常规的温度，例如60℃～65℃。
在所述的应用中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2的反应时间可为1.5h～2h。
在所述的应用中，所述的化合物3的加入温度可为本领域常规的温度，例如10℃～40℃，又例如15℃。
在所述的应用中，所述的化合物3的反应温度可为本领域常规的温度，例如60℃～65℃。
在所述的应用中，所述的化合物3的反应时间可为2h。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：发现了一种结构全新的如式I所示的盐酸奥普力农中间体工艺杂质，其产生及含量无法通过工艺条件的优化而得到有效控制，因此，确证该杂质的化学结构、开发该杂质简便高效的制备方法和检测方法以便将其作为标准对照品对盐酸奥普力农合成中间体进行质量控制，对于提高盐酸奥普力农原料药乃至制剂成品的质量、确保临床给药的安全性和有效性，是十分必要的。
附图说明
图1为中间体2粗品在酸性条件下的HPLC图。
图2为中间体2粗品在中性条件下的HPLC图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：制备含有化合物I的粗品：
Figure BDA0002727664310000111
取5L四口瓶、氮气流鼓入5分钟后，将化合物1(0.76mol，150.00g)加入到反应瓶中，加入THF(0.75L)，开启氮气保护，开启搅拌，待内温降至10～15℃时，开始滴加EtMgBr溶液(2.28mol，1.14L)，滴加过程保持内温小于20℃，滴加完毕后，开始加热，内温控制在60～65℃，反应1.5～2.0小时，开启冷却，待内温降到10～15℃时，开始滴加3-氯-2-甲基丙烯(3.04mol，275g)，滴加时保持内温低于40℃，20～30分钟内滴加完毕，滴加完毕后，开启加热装置，维持在60～65℃反应2小时。反应完毕后，关闭加热装置，开启冷凝循环，滴加配制好的10％NH4Cl水溶液1.5kg淬灭反应。滴加过程保持内温低于40℃，淬灭后加入饱和盐水1.0L、乙酸乙酯1.5L，搅拌30分钟，静置分液30～60分钟，分出下层水相，在水相中加入乙酸乙酯1.5L，搅拌30分钟，静置分液30～60分钟，分出下层水相，将两次有机相合并，加入饱和食盐水2.0L，搅拌30分钟，静置分液30～60分钟，分出下层水相，有机相减压蒸馏，除去有机溶剂，得到黑色油状物150.20g，为中间体2的粗品。
实施例2：化合物I的制备分离纯化方法
步骤一：中间体2粗品的溶液配制
取实施例1的中间体2的粗品加四氢呋喃、去离子水和乙腈(约2:1:1比例)溶解至20mg/ml，使用针头式过滤器(尼龙NY 0.45μm-25mm)过滤后备用。
步骤二：中间体2粗品的溶液分离纯化方法优化
分别考察了中间体2粗品的溶液在中性、酸性及碱性条件下的分离度，其中：中性条件下，流动相A为纯化水；酸性条件下，流动相A为含有0.1％三氟乙酸的纯化水；碱性条件下，流动相A为含有0.1％氨水10mM碳酸氢铵的纯化水；
其它分析条件如下：
仪器信息：制备级高效液相色谱仪(厂家：北京澳诺，型号：LC2000)，色谱柱：YMC-Triart C18 10μm 250*21.5mm，流动相B：纯乙腈，检测波长：220nm、254nm，进样量：30mg每针(此处的30mg指的是中间体2粗品的质量)，柱温：室温，流速：30ml/min，梯度洗脱方法如下：
时间(min) 流动相A 流动相B
0 100％ 0％
2 100％ 0％
20 20％ 80％
25 5％ 95％
30 5％ 95％
31 100％ 0％
34 100％ 0％
在酸性条件下，目标峰与其他峰混合多，峰宽较大且分离效率低，详见图1。在碱性体系条件下，未发现目标峰，且95％流动相B冲洗60分钟后没有检测到目标峰，不适合分离纯化使用。而中性条件下的分离度好且分离效率高，详见图2。因此，采用中性体系来进行分离纯化。
步骤三：制备纯化化合物I
按照步骤一配制中间体2粗品的溶液，并按照步骤二中的中性条件对中间体2粗品的溶液进行第一遍分离纯化，富集化合物I(保留时间为20.7min)，后在40℃下进行真空旋蒸浓缩得到化合物I的粗品。将此化合物I的粗品按照前述步骤进行第二次分离纯化，后在40℃下进行真空旋蒸浓缩，将浓缩液真空冷冻干燥(冷冻干燥具体工艺：预冷冻温度为-50℃，保温4小时，抽真空，升温至-25℃，保温3小时，再升温至-5℃，保温6小时，最后升温至25℃，保温8小时。升温速度10℃/min，以及真空控制在30Pa以下)，得到化合物I，为浅棕色油状物。
按照下述方法检测，化合物I的HPLC纯度为96.3％，其保留时间为49.805min：
仪器设备：高效液相色谱仪(厂家：Agilent，型号：1260)，色谱柱：YMC-Triart C18(4.6×250mm,5μm,12nm)，色谱条件：流动相A：10mmol/L磷酸氢二钾(用磷酸调节pH＝7.5)水溶液-乙腈(95:5)，流动相B：10mmol/L磷酸氢二钾(用磷酸调节pH＝7.5)水溶液-乙腈(25:75)，检测波长：220nm，柱温：30℃，流速：1.0ml/min，运行时间：75min，进样量：10μl，洗针溶剂：ACN-H2O(50:50)，梯度洗脱，洗脱详细程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 90 10
20.0 90 10
55.0 7 93
65.0 7 93
66.0 90 10
75.0 90 10
经检测，化合物I的表征数据如下：
MS：m/z 201.14(M+H)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δ＝1.19ppm(t,3H),1.72ppm(s,3H),3.15ppm(q,2H),3.49ppm(s,2H),4.56ppm(s,2H),4.85ppm(s,2H),7.69ppm(d,1H),7.82ppm(d,1H),8.22ppm(d,1H),8.34ppm(d,1H)。
13C-NMR(400Hz,DMSO-d6):δ＝10.85ppm,21.21ppm，22.27ppm，38.36ppm,109.98ppm，112.46ppm，113.09ppm,124.00ppm,124.58ppm，135.63ppm，139.61ppm，140.66ppm，143.74ppm。
化合物I的核磁共振氢谱、其二维谱图数据及解析结果如表1所示：
Figure BDA0002727664310000141
表1
Figure BDA0002727664310000142
说明：以“14(3.15)”为例，“14”是指原子序号，“3.15”为例是指位移值。
因此，化合物I的结构为
Figure BDA0002727664310000151
实施例3：化合物I用于中间体2的质量控制检测
取实施例1制得的中间体2粗品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取实施例2制得的化合物I对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含2μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Triart C18，4.6×250mm，5μm，或效能相当的其他色谱柱)；以10mmol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至7.5)水溶液-乙腈(95:5)为流动相A，以10mmol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至7.5)水溶液-乙腈(25:75)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为220nm；柱温为30℃。精密量取供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，化合物I的保留时间为50.167min，中间体2的保留时间为44.382min，按照面积归一化法计算化合物I的含量。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 90 10
20.0 90 10
55.0 7 93
65.0 7 93
66.0 90 10
75.0 90 10
因此，按照本发明制备的化合物I可作为杂质标准对照品用于奥普力农原料药生产工艺中的质量检测及控制，从而保证奥普力农原料药的质量。

Claims (19)

1.一种如式I所示的杂环化合物或其盐：
Figure FDA0002727664300000011
2.一种如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将含有如式I所示的杂环化合物的物质采用高效液相色谱法进行梯度洗脱，得到如式I所示的杂环化合物即可；所述的高效液相色谱法的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；所述的高效液相色谱法的流动相为水和乙腈；所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质为含有如式I所示的杂环化合物的
Figure FDA0002727664300000012
3.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法的流动相按照如下方式进行所述的梯度洗脱：
时间(min) 水 乙腈 0 100％ 0％ 2 100％ 0％ 20 20％ 80％ 25 5％ 95％ 30 5％ 95％ 31 100％ 0％ 34 100％ 0％
。
4.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法的检测波长为220nm和/或254nm，所述的流动相的流速为30ml/min，所述的高效液相色谱法的进样量为30mg。
5.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法为制备级高效液相色谱法。
6.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法的色谱柱为YMC-Triart C18 10μm 250*21.5mm。
7.如权利要求2～6中任一项所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包含下述步骤：在醚类溶剂中，将化合物1
Figure FDA0002727664300000021
依次与格氏试剂C2H5-Mg-X2、化合物3
Figure FDA0002727664300000022
进行反应，得到所述的含有如式I所示的杂环化合物
Figure FDA0002727664300000023
的物质；
其中，X1为氯、溴或碘；X2为氯、溴或碘；X3为氯、溴或碘。
8.如权利要求7所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应在保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体为氮气或惰性气体。
9.如权利要求7所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
10.如权利要求7所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物1为
Figure FDA0002727664300000024
所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2为EtMgBr，所述的化合物3为3-氯-2-甲基丙烯。
11.如权利要求7所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2与所述的化合物1的摩尔比为3：1，所述的化合物3与所述的化合物1的摩尔比为4：1。
12.一种如式I所示的杂环化合物或其盐在的质量控制中的应用：
Figure FDA0002727664300000031
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的如式I所示的杂环化合物或其盐作为对照品。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的质量控制采用高效液相色谱法，所述的高效液相色谱法的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为磷酸氢二钾水溶液和乙腈，检测波长为220nm，进样量为10μl，流动相的流速为1ml/min，所述的
Figure FDA0002727664300000032
在上柱溶液中的浓度为1mg/ml。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的高效液相色谱法的参数为：色谱柱为YMC-Triart C18，4.6×250mm，5μm；流动相为流动相A和流动相B，洗脱方式为梯度洗脱；所述的流动相A为10mmol/L磷酸氢二钾水溶液-乙腈(95:5)，所述的磷酸氢二钾水溶液用磷酸调节pH值至7.5；所述的流动相B为10mmol/L磷酸氢二钾水溶液-乙腈(25:75)，所述的磷酸氢二钾水溶液用磷酸调节pH值至7.5；所述的梯度洗脱的参数为：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0.0 90 10 20.0 90 10 55.0 7 93 65.0 7 93 66.0 90 10 75.0 90 10
。
16.如权利要求12所述的应用，其特征在于，在所述的应用中，
Figure FDA0002727664300000033
含有或不含有所述的如式I所示的杂环化合物或其盐。
17.如权利要求12～16中任一项所述的应用，其特征在于，所述的
Figure FDA0002727664300000041
按照下述方法制得：在醚类溶剂中，将化合物1
Figure FDA0002727664300000042
依次与格氏试剂C2H5-Mg-X2、化合物3
Figure FDA0002727664300000043
进行反应，得到
Figure FDA0002727664300000044
即可；其中，X1为氯、溴或碘；X2为氯、溴或碘；X3为氯、溴或碘。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，在所述的应用中，所述的
Figure FDA0002727664300000045
在保护气体存在的条件下制得，所述的保护气体为氮气或惰性气体；
在所述的应用中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
在所述的应用中，所述的化合物1为
Figure FDA0002727664300000046
所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2为EtMgBr，所述的化合物3为3-氯-2-甲基丙烯。
19.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2与所述的化合物1的摩尔比为3：1，所述的化合物3与所述的化合物1的摩尔比为4：1。
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