DD261155A5 - Verfahren zur herstellung von imidazo-isochinolinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo-Isochinolinen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die zur Behandlung von Coronarerkrankungen und zur Verbesserung der Gewebedurchblutung und Gewebesauerstoffversorgung, insbesondere im Bereich des zentralen Nervensystems, geeignet sind. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:A eine Gruppe, die zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen des Pyridylsystems, an welche sie gebunden ist, eine ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Thienogruppe bildet;R5eine C1-C4-Alkylgruppe;RCH,eine gesaettigte oder ungesaettigte, verzweigte oder unverzweigte C1-C5-Alkoxygruppe u. a.sowie deren Saeureadditionssalze. Formel I
Description
In der DE-OS 2821226 sind Verbindungen der allgemeinen Formel beschrieben
worin z.B.
R Wasserstoff oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl bedeutet,
Y Alkyl darstellt,
B ein einsames Elektronenpaar bedeutet und
A Nitril oder Carbamoyl ist.
Nach der Beschreibung der Offenlegungsschrift sind die Verbindungen als starke Bronchus erweiternde Mittel wirksam und können dadurch als Wirkstoff von antiasthmatischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Verbindungen, in welchen gleichzeitig Y Methyl, A Carbamoyl und B ein einsames Elektronenpaar bedeuten, sind nicht genannt.
Zur Verbesserung der Gewebdurchblutung und der Gewebsauerstoffversorgung wurden bisher die Präparate Diltiazem, Verapamil oder Nifedipine angewandt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eiganschaften, die insbesondere wirksam sind für die Verbesserung der Gewebdurchblutung und Gewebsauerstoffversorgung und die beispielsweise angewandt werden können zur Behandlung von Coronarerkrankungen und von Zuständen eingeschränkter cerebraler Leistungsfähigkeit.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
R-G
und ihre Säureadditionssalze hergestellt.
In der allgemeinen Formel I
A eine Gruppe bedeutet, die zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen des Pyridylsystems, an welche sie gebunden ist, eine ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Benzo- oder eine ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Thienogruppe bildet, wobei der oder die Substituenten eine C1-C3-AIkOXy, Hydroxy oder Methansulfonyloxy-Gruppe darstellen, R5 bedeutet eine C1-C4-AIlCyIgruppe, vorzugsweise Methyl,
R bedeutet
(ii) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C^-Cs-Alkoxygruppe; oder (iii) -NRiR2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für
a) Wasserstoff; wobei Ri und R2 nicht beide Wasserstoff sind, wenn A eine 8,9-disubstituierte Benzogruppe ist und die Substituenten Hydroxy oder Alkoxy sind;
b) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) (gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino, Anilino, Dimethylamino, Cr-C7-Cycloalkyl, Phenyl) (gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen oder Methoxy) oder einen heterocyclischen 5- bis 7-Ring, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome, aus der Gruppe N, S und 0, enthält, und gegebenenfalls durch (Ci-C3)-Alkyl substituiert ist);
c) eine C3-C7-Cycloalkylgruppe;
d) Phenyl, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen oder Methoxy substituiert;
e) einen heterocyclischen 5- bis 7-Ring, der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome, aus der Gruppe N, S oder 0 enthält;
f) Amino substituiert durch einen heterocyclischen 5- bis 7-Ring, der ein oderzwei gleiche oder verschiedene Heteroatome, aus der Gruppe N, S oder O, enthält, und der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen substituiert ist; oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom als Ringheteroatom enthält und der seinerseits durch einen 5- oder 6gliedrigen homo- oder heterocyclischen Ring, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome, aus der Gruppe N, S oder O, enthält, substituiert sein kann.
Der Ausdruck „Halogen" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Il;
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Methansulfonyloxy bedeuten und R die oben angegebene Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind die folgenden Kombinationen von R3 und R4 bevorzugt, R3 = R4 = Methoxy
R3 = Methoxy, R4 = Hydroxy oder umgekehrt,
R3 = Methoxy, R4 = Methansulfonyloxy oder umgekehrt,
R3 = Methoxy, R4 = Wasserstoff oder umgekehrt.
Hervorzuheben sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV
IV
und ihre Säureadditionssalze.
Falls R eine C-|-C5-Alkoxygruppe ist, so ist diese vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Falls R eine -NR1R2-GrUpPe ist, so sind die Substituenten R1 und R2 vorzugsweise wie folgt:
Ri = Wasserstoff, und
R2 = C1-C5-AIkYi, Qj-Cä-Alkenyl, C3-C5-AlkinyI, Qr-Ce-CycloalkyK^-CBi-alkyl oder Cä-Ce-CycloaikyKC-C^-alkyl Oder C3-C6-
Cycloalkyl,z.B.:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl,
Allyl Propinyi, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Cyclohexylmethyl; ist
oder R1 und R2 je für eine (^-C^-Alkylgruppe stehen; oder R1 = Wasserstoff
R2 = eine Ci-CB-Alkylgruppe substituiert durch
a) einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, enthaltend zumindest eine Doppelbindung und
mindestens ein Heteroatom, ausgewählt unter N, S, und 0, z. B. Thienyl, Imidazolyl, Furyl oder Pyridinyl: oder * b) einen gegebenenfalls N-Methyl substituierten heterocyclischen 5- oder 6-Ring ohne Doppelbindung, welche ein 0, Atom als weiteres Heteroatom enthalten kann, z. B. Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder
N-Methyl-pyrrolidin-2-yl, oder
R1 = Wasserstoff R2 = Phenyl oder Phenyl substituiert durch Halogen, z. B. 4-Fluorphenyl oder 3-Chlorphenyl, oder
R1 = Wasserstoff R2 = C1-C5-AIkYl substituiert durch C1-C2-AIkOXy, Halogen, Hydroxy, Ci-C2-Dialkylamino, oder Anilino, z. B.
Methoxy (C2 oder C3) Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy-n-propyl, 2-Chloroethyl, 3-Chloro-n-propyl, 2-Dimethylamino-ethyl, 2-Anilino-ethyl und
3-Dimethylamino-n-propyl. R1 = Wasserstoff R2 = einen heterocyclischen 5-oder 6-Ring, der mindestens eine Doppelbindung und eine oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, S oder O, enthält,
oder R-I und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperazingruppe bilden, welche durch einen heterocyclischen 6-Ring, der ein oder zwei N-Atome enthält, N-substituiert ist, z. B. 4-(2-Pyridinyl)-piperazinyl, 4-(2-Pyrazinyl)-piperazinyl oder 4-(2-Pyrimidinyl)-piperazinyl, oder
R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring ohne Doppelbindung, welcher gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein N- oder O-Atom enthält, z. B. Pyrrolidinyl oder Morpholinyl. Für die in der Anmeldung mit chemischen Namen benannten Verbindungen wird die Nomenklatur nach Chemical Abstracts verwendet;
5,6-Dihydro-imidazo[5,1-a]isochinoline
5,6-Dihydro-imidazo[5,1-a]thieno[3,2-c]pyridine
4,5-Dihydro-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-c]pyridine
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht daher aus Verbindungen der Formel:
VIII
und ihren Säureadditionssalzen, worin R3, und R4, unabhängig voneinander, Hydroxy oder Methoxy bedeuten, und ihrer Verwendung zur Behandlung der hierin erwähnten Indikationen sowie der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung solcher Indikationen und ihrer Verwendung zur Behandlung der hierin erwähnten Coronarerkrankung und zur Verbesserung der Gewebedurchblutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine deutliche cardioprotective Wirkung auf. Bekanntlich ist der myocardiale Ca2+-Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. die durch toxische Catecholamindosen hervorgerufene Herzschädigung (Higgins et. al. Mol. Cell. Cardiol. 10,427-438,1984; Nakanischi et. al. Am. J. Physiol. 242,437-439,1982, Fleckenstein A., Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder Isoprenalin bedingten myocardialen Calciumaufnahme ein Maß für die cardioprotektive Effektivität von Calciumantagonisten (Fleckenstein s.o.), von Calmoduleninhibitoren (Higgins s.o.) und anderen Pharmaka, z.B.
Betaadrenolytika (Arndts, Arzneimittelforschung 25,1 279-1 284,1975).
Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subcutaner oder peroraler Wirkstoffgabe anhand der von Arndts (s.o.) beschriebenen Methode hergestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als Hso-Wert angegeben; dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch eine Gabe von 30 mg/kg s.c, Isoprenalin bedingte myocardiale Radiocalciumaufnahmezu 50% hemmt.
Hier erwiesen sich die untersuchten neuen Verbindungen als bis zu fünfmal wirksamer als das bekannte Handelsprodukt Propranolol.
In-vitro-Untersuchungen an der glatten Muskulatur (Aortenstreifen) haben ergeben, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um einen Calciumantagonisten mit einem neuen Wirkungsmechanismus handelt.
Aufgrund der obigen Befundesollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoff für Arzneimittel gegen Coronarerkrankungen, insbesondere gegen Angina Pectoris oder zur Verbesserung der Ischämie-Toleranz im Myocard wirksam sein.
Daneben verbessern die erfindungsgemäßen Substanzen die Gewebsdurchblutung und die Gewebssauerstoffversorgung besonders im zentralen Nervensystem. In Versuchen mit Einschränkung des Kurzzeitgedächtnisses durch Gabe des muscarincholinergen Antagonisten Scopolamin (0,6mg/kg i. p.) (Psychopharmacology 78, s. 104111 [1982]) sind die Verbindungen in der Lage, dieser pharmakologisch induzierten cerebralen Insuffizienz entgegenzuwirken bzw. sie aufzuheben.
Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest), welche mit einem Gemisch, bestehend aus 96,5% Stickstoff und 3,5% Sauerstoff, durchströmt wurde, wiesen die mit den erfindungsgemäßen Substanzen vorbehandelten Tiere eine statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf, als Kontrolltiere bzw. mit Diltiazem, Verapamil oder Nifedepine vorbehandelte Tiere.
Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung der Substanzen war bereits bei einer Dosis vom 5 mg/kg p.o.
ausgeprägt. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl hinsichtlich der wirksamen Dosis als auch der tierexperimentell erzielten Leistungsverbesserung den genannten bekannten Substanzen deutlich überlegen.
Aufgrund dieser Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen cerebrale Stoffwechselstörungen bzw. das hirnorganische Psychosyndrom sowie postraumatische und alkoholische Hirnschädigungen Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, z. B. weiteren Cerebroaktivatoren zur Anwendung gelangen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Werkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstea rat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus merfreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die Verbindungen können sowohl enteral oder auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 0,1 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,2 bis 0,5 mg/kg Wirkstoff pro Dosis, für die parenterale Anwendung 0,01 bis 0,5 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 0,2 mg/kg pro Dosis vorgeschlagen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, wie unten beschrieben:
(zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R nicht-NH2 ist) eine Verbindung der allgemeinen Formel V(
IS
Ar-CH0CH0-NH-C-CH-C-R
2 2 I V
HN-C-R 5
worin Ar für eine unsubstituierte oder ein oder mehrfach substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach substituierte Thienogruppe steht, mit der Maßgabe, daß eine -CH=Gruppe der Phenyl- oder Thienogruppe, die dem Kohlenstoffatom benachbart ist, das die Seitenkette trägt, unsubstituiert ist, und wobei das oder die Substituenten aus der Gruppe C1-C3AIkOXy, Hydroxy oder Methylsulfonyloxy ausgewählt sind und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, wird in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels cyclisiert.
Als Kondensationsmittel eignen sich Lewis-Säuren, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren wie Polyphosphorsäure, Siloxan-Polyphosphorsäure-Gemische oder Lösungen von P2O5 in Methansulfonsäure. Sie werden im allgemeinen im Überschuß eingesetzt. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure und Methansulfonsäure /P2O5 Gemische mit einem P2O5-Anteil von ca. 10Gew.-%. Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole;Chloroform, Methylenerilorid und Acetonnitril. Wenn gewünscht kann man das Kondensationsmittel beispielsweise Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder ein Methansulfonsäure-/P2O5-Gemisch als Lösungsmittel verwenden.
Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
(zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-NRiR2 ist) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
Vl
11 IM
HO-C
oder ein Ci-C5-Alkylester oder ein aktiviertes Derivat davon, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HNR,R2 VII
umgesetzt.
Geeignete aktivierte Derivate der Verbindung der Formel Vl sind beispielsweise Säurehalogenide, Säureazide oder gemischte Säureanhydride (z. B. mit einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure, Alkylkohlensäure oder Dialkylphosphorsäure usw.), ferner Säureamide (beispielsweise mit Imidazol, 4-substituierten Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, oder
aktivierte Ester, ζ. B. Cyanomethyl, Methoxymethyl, Vinyl, Propargyl oder p-Nitrophenylester oder Ester mit z. B.
Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxysuccinimid, Dicyclohexylharnstoff. Bevorzugt werden die aktiven Imidazolide, sowie die C1-C5AIkYl Ester.
Die Amidbildung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder einem Gemisch eines oder mehrerer Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Säurefänger durchgeführt. Es ist aber auch möglich die Reaktion ohne Lösungsmittel mit dem Amin im Überschuß durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur kann, je nach eingesetzten Ausgangsstoffen, in weiteren Grenzen variieren und zwischen etwa 00C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo-[5,1--a]-isochinolin-1-carbonsäureethylester 50g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylaminocarbonyl-N-acetyl-glycinethylester werden unter Rühren in 100g eines auf 100°C vorgewärmten Methansulfonsäure/P2O5-Gemisches (100:10) eingetragen und ca. 30 Minuten bei ca. 1200C belassen. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend auf Eis gegossen, mit Sodalösung neutralisiert, mit CH2CI2 extrahiert, über Na2SO1I, getrocknet, auf ca. 50 ml eingeengt mit ethanolischer Salzsäure versetzt, und unter Zugabe von Diethylether wird das Hydrochlorid (Fp. 2140C) gefällt
Ausbeute: 38,2g (85% der Theorie)
5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo-[5,1 -a]-isochinolin-1 -carbonsäure 25,9g S^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-KI-aHsochinolin-i-carbonsäureethylester werden in einer Lösung von 5,0g KOH in Ethanol bei ca. 6O0C verseift. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit ethanolischen HCI neutralisiert, auf 00C abgekühlt, ausgefallenes KCI abgesaugt, das Filtrat eingeengt, das Hydrochlorid (Fp. 2140C) gebildet und aus Ethanol kristallisiert
Ausbeute: 22,6g (96% der Theorie)
Beispiel 3 S^-Dihydro-e^-dimethoxy-S-methyl-imidazo^B.I-al-isochinolin-i-fN-methyO-carboxyamid
Variante A
Ein Gemisch aus 10g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl-amino-carbonyl-N-acetyl-glycin-N-methylamid, 100g Acetonitril und 30ml Phosphoroxychlorid wird 1-2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit gesättigter Sodalösung alkalisiert, das Reaktionsprodukt in üblicherweise isoliert, an Kieselgel (CH2CI2:Me0H 100:5) gereinigt und als Hydrochlorid (Fp. 2080C Ethanol) kristallisiert. Ausbeute: 4,2g (40% der Theorie)
Variante B
Ein Gemisch aus 16g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl-aminocarbonyl-N-acetylglycin-N-methyl-amid und 60g Polyphosphorsäure wird ca. V2 Stunde auf 1300C erhitzt. Nach beendeter Reatkion laßt man Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, gießt auf Eis und stellt mit konzentrierter NH3-Lösung alkalisch. Das Umsetzungsprodukt wird durch Ausschütteln CH2CI2 isoliert, über Kieselgel gereinigt (Eluent: CH2CI2/IV1eOH, 100:5) und das Hydrochlorid (Fp.208-209°C) überführt.
Ausbeute: 7,2g (50% der Theorie)
Variante C
5g ö^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-ISJ-al-isochinolin-i-carbonsäure-hydrochlorid werden in 40ml wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur mit 3,1g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol 30 Minuten gerührt und darauf mit 10ml einer gesättigten Lösung von Methylamin in CHCI3 versetzt. Nach 1 Stunde Rühren, wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, das Produkt zwischen CH2CI2 und Wasser verteilt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Bildung des Hydrochlorids wird der Rückstand in wenig wasserfreiem Ethanol gelöst, mit ethanolischer Salzsäure versetzt und danach das Hydrochlorid (Fp. 2090C) durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 5,4g (93% der Theorie)
Variante D
10g S^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-^i-al-isochinolincarbonsäuremethylester werden in 200ml einer mit Methylamin gesättigten Chloroformlösung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und das Umsetzungsprodukt in das Hydrochlorid (Fp.2080C) überführt. Ausbeute: 8,0g (81 % der Theorie)
Analog der in den Beispielen 1 bis 3 angegebenen Arbeitsweisen wurden ferner die folgenden Endprodukte synthetisiert:
JJ ^n/CH3 . HCl
Ausbeute
% der Theorie
-OCH,
197-202
-IJH,
215
85
| D | -HHC0Hc- 2 5 | 180-183 ' (Umlagerung) ab 220 ° Zersetzung | 79 |
| 7 | -ra(0H2)2-CH3 | 219-222 | 68 |
| 8 | -NH(CHg)3-CH3 | 212-214 | 70 |
| 9 - | -HH(OH2J4OH3 | 204 | ' 71 |
| 10 | -ITH-CH(CH ) 2 | 257-258 | 66 |
| 11 | -NH-CH2-CH(CH3)2 | 228-229 | 64 |
| 12 | -ira(cH2)2-CH(CH3)2 | 208-220 | 71 |
13 -1IHGH2CH=CH2 216 67
14 -NHCHgC=CH 189 ' 57
15 -HH-CHg-^Λ 239-241 61
16 -MCH2-/""^ 228-230 72
17 -Mi-A 208-210 69
18 -lTH-/~~\ · . 237-233 61
19 · -ITH-(GHg)2OCH3 219-224 74
20 -ITH-(GHg)3OGH3 165-170 67
21 -NH(GHg)2-OH 155 68
22 -ITH(GHg)3-OH I64-I65 64
23 -ITH(GHg)2Cl 217 46
24 -TTH(CH2) 3C1 218 · 4.3
25 -HH(CH2) g-iT( GH3) g 215 68
26 -Tn-H(JJrU !„-iiii-y' vs 214 ' 63
27 -HH(CHJ9-N 0 239-240 70
28 -ITH-GH2- <0> 226 73
270-273 68
29 r ,
CH
-IJH
-ΝΗ-/Λ
244-246
155 (Zersetzung) 64
| 96 | 67 |
| 221 | 63 |
| 176-179 | 59 |
| 242-243 | 67 |
212 (Zersetzung) 70
244-246
ab.218 Zersetzung 53 262-263 55
| 40 | 2 3 3 2 | 239-241 | 67 |
| 41 | Ο-Ο | 175 | 63 |
| 42 | -G-O | 153-154 | 65 |
| 43 44' | -O-O . -NH-. 4 ^NH | 210-212 260 | 67 58 |
| 45 | -NH-NH-^V- Cl | 219-220 | 57 |
OCH,
ARa wir nn ca -// \ί πγή 11R—1P1
(Zersetzung)
-OC2H5
-KH-(CH,
IiH(CH
HCl
| Pp 0C | Ausbeute |
| % der' Theorie | |
| 238-239 | 62 |
| 252-254 | 59 |
| (Zersetzung) | |
| 266-268 | 61 |
| (Zersetzung) |
CH0 , HCl j
χ Beispiel 46: Freibase isoliert
49 -NH-(CH2J2OCH3
| Fp0C | Ausbeute |
| %derTheorie | |
| 198-199 | 56 |
H,CüoSO
R-C.
, . HCl D
R -OC2H6
FpX 210-211
Ausbeute %derTheorie 67
| Beispiel | R | Pp 0C | Ausbeute |
| % der Theorie | |||
| 51 | f\(~i TT ^•\J\j (-.ΧΙ*— | 201-203 | 87 |
| 52 | -1TH-(CH2)2-I^J) | 148-149 | 65 |
| 52Ca) | -MHCH2CHCCH3)2 | 184-186 | |
| 52(b) | -ITH-CH2-CH2-/^ | 186-187 | 68 |
| X=/ | CZersetzung) |
GH3 . HGl
-OC2H5
| Pp 0C | Ausbeute |
| % der Theorie | |
| 198-199 | 78 |
| 156-158 | 63 |
55
56 57
58 59 60
KH(CH2)2< IT.
1IH-CH2-GH=CH2
-NH-(CH0:
HGl
| Pp "C | Ausbeute |
| % der Theorie | |
| 208-210 | '67 |
| 208 | 62 |
| 272-273 | 61 |
| (Zersetzung) | |
| 245-250 | 58 |
| 215-217 | 73 |
| 226-229 | 75 |
| R-g | pro Tab fette | FpX | Ausbeute |
| 0 | 25 mg | % der Theorie | |
| Beispiel R | 140 mg | 253-256 | 47 |
| 240 mg | (Zersetzung) | ||
| 61 -NH-C2H5 | 15 mg | 212-216 | 53 |
| 5 mg | (Zersetzung) | ||
| 62 -NH-(CH2J4CH3 | 425 mg | ||
| Pharamzeutische Formulierungsbeispiele | |||
| a) Tabletten | |||
| Wirkstoff | |||
| Milchzucker | |||
| Maisstärke | |||
| Polyvinylpyrrolidon | |||
| Magnesiumstearat | |||
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzuckerund ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumsterat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
| Tabletten | pro Tablette |
| Wirkstoff | 15 mg |
| Maisstärke | 190 mg |
| Milchzucker | 55 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 35 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 15mg |
| Natrium-carboxymethylstärke | 23 mg |
| Magnesiumstearat | 3 mg |
| 335 mg |
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
c) Ampullen
Wirkstoff 10,0 mg
Natriumchlorid 10,0 mg
• bidestilliertes Wasser q.s. ad 1,0 ml
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
d) Tropfen
Wirkstoff 1,0 mg
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,1 mg
p-Hydroxybenzoesäurepropylester .0,1 mg
entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,0 ml
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100ml abgefüllt.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
R-G —' Έ
0 " ·
in der
A eine Gruppe bedeutet, die zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen des Pyridylsystems, an welche sie gebunden ist, eine ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Benzo- oder eine ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Thienogruppe bildet, wobei der oder die Substituenten eine C1-C3-AIkOXy, Hydroxy oder Methansulfonyloxygruppe darstellen:
R5 bedeutet eine C1-C4-AIkYlgruppe; und
R bedeutet
(i) -OH,
(ii) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Ci-C5-Alkoxygruppe; oder (iii) -NR1,R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für
a) Wasserstoff, wobei R1 und R2 nicht beide Wasserstoff sind, wenn A eine 8,9-disubstituierte Benzogruppe ist und die Substituenten Hydroxy oder Alkoxy sind;
b) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) (gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino, Anilino, Dimethylamino, C3-C7-CyCloaIkyI, Phenyl (gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen oder Methoxy) oder einen heterocyclischen 5- bis 7-Ring, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe N, S und O enthält, und gegebenenfalls durch (Ci-C3)-Alkyl substituiert ist);
c) eineCr-Cy-Cycloalkylgruppe;
d) Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Methoxy substituiert;
e) einen heterocyclischen 5-bis 7-Ring, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome, aus der Gruppe N, S oder O, enthält;
f) Amino substituiert durch einen heterocyclischen 5- bis 7-Ring, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, S oder O, enthält, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist;
oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom als Ringheteroatom enthält, und der seinerseits durch einen 5- oder 6gliedrigen homo- oder heterocyclischen Ring, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome, aus der Gruppe N, S und O, enthält, substituiert sein kann und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man
A) (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R nicht-NH2 ist), eine Verbindung der allgemeinen Formel V
O O
Ar-CH7-CH-NH-C-CH-C-R
I ν
HN -C-Rc
O
O
worin Ar für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach substituierte Thienogruppe steht, mit der Maßgabe, daß eine-CH=-Gruppe der Phenyl- oder Thienogruppe, die dem Kohlenstoffatom benachbart ist, das die Seitenkette trägt, unsubstituiert ist, und wobei das oder die Substituenten aus der Gruppe C1-C3-AIkOXy, Hydroxy oder Methansulfonyloxy ausgewählt sind und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels cycliniert,
B) (zur Herstellung von Verbindungen gemäß Punkt 1, worin R-NR1-R2 ist), eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
Vl
oder ein (Cr-C5)-Alkylester oder ein aktiviertes Derivat davon mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel VII
allgemeinen Formel VII
HBR1R2 VII
umsetzt,
gewünschtenfalls eine so erhaltene freie Base (von Verfahren A oder B) in ein physiologisch
unbedenkliches Säureadditionssalz überführt, beziehungsweise aus einem bei der Cyclisierung
erhaltenen Salz die Base freisetzt und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen gallenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen
Anwendungsverfahren verarbeitet.
Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Il
R.
hergestellt werden,
worin R3 und R4 unabhängig voneinanderWasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Methansulfonyloxy bedeuten, und R wie in Punkt 1 angegeben ist, und ihre Säureadditionssalze.
3. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R3 und R4 Methoxy sind.
4. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R3 Methoxy ist und R4 Hydroxy ist oder umgekehrt.
5. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R3 Methoxy und R4 Methansulfonyloxy ist oder umgekehrt.
6. Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R3 Methoxy und R4 Wasserstoff ist oder umgekehrt.
7. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III
oder Formel IV
IV
hergestellt werden, worin R wie in Punkt 1 angegeben ist, und ihre Säureadditionssalze.
8. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R für Methoxy oder Ethoxy steht.
9. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R die GrUpPe-NR1R2 bedeutet, wobei R1 für Wasserstoff und R2 für eine Ci-C5-AIkYl-, eine Cy-Cs-Alkenyl-, eine C3-C5-AIkJnYl-, eine C3-C6-Cycloalkyl(Ci-C5)-alkyl- oder eine C3-C7-Cycloalkylgruppe stehen, oder R1 und R2 je für eine Ci-C^Alkylgruppe stehen.
10. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R die Gruppe-NRiR2 bedeutet, wobei R1 für Wasserstoff und R2 für eine Ci-C5-Alkylgruppe steht, die substituiert ist durch
a) einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring, enthaltend zumindest eine Doppelbindung und mindestens ein N-, S- oder O-Heteroatom; oder
b). einen gegebenenfalls N-methylsubstituierten heterocyclischen 5- oder 6-Ring ohne Doppelbindung, welcher ein O-Atom als weiteres Heteroatom enthalten kann, und ihre
Säureadditionssalze.
11. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R die Gruppe-NRiR2 bedeutet, wobei R1 für Wasserstoff und R2 für eine Ci-C5-Alkylgruppe stehen, die substituiert ist durch Phenyl, Hydroxy, Chlor, Dimethylamino oder Anilino, und ihre Säureadditionssalze.
12. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 oder I1 gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R die Gruppe-NRiR2 bedeutet, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperazingruppe bilden, welche durch einen heterocyclischen 6-Ring, der ein oder zwei N-Atome enthält, N-substituiert ist.
13. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R die Gruppe-NRiR2 bedeutet, wobei Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring ohne Doppelbindung, welcher gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein N- oder O-Atom enthält, bilden.
14. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindungen S,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-S-methyl-imidazo-II^-al-isochinolin-i-IN-methylJ-carboxyamid; B^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-t^S-aHsochinolin-HN-ethyO-carboxyamid; B^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-t^B-al-isochinolin-HN-n-pentyn-carboxyamid; 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo-[1,5-a]-isochinolin-1-[N-(2-methoxy-ethyl)]-carboxyamid;
B^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-t^B-aHsochinolin-i-tN^-K-morpholinyOethyl]-carboxyamid;
ö^-Dihydro-S-methoxy-S-methyl-imidazo-IijS-al-isochinolin-i-tN-isobutyll-carboxyamid; B^-Dihydro-S-methoxy-S-methyl-imidazo-njB-aHsochinolin-i-carbonsäureethylester; B,6-Dihydro-3-methyl-imidazo[1,B-a]-thieno[3,2-c]-pyridin-1-[N-2-(methoxy-ethyl)]-carboxyamid, B^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazotBJ-aJisochinolin-i-iN-alkyD-carboxyamid; B^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazofBJ-al-isochinolin-i-tN-n-O-chlorj-propyl]-carboxyamid;
Bie-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-IBJ-al-isochinolin-i-iN^-chlorethyD-carboxyamid; B,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo-[B,1-a]-isochinolin-1-[N-2-pyridinyl)-methyl]-carboxyamid;
B^-Dihydro-S^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-tBJ-al-isochinolin-i-iN-isobutyO-carboxyamid; B^-Dihydro-e^-dimethoxy-S-methyl-imidazo-lBJ-al-isochinolin-i-carbonsäureethylester; oder diese Säureadditionssalze hergestellt werden.
1B. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, worin R5 Methyl und A eine Gruppe bedeuten, die zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen des
Pyridylsystems, an welche sie gebunden ist, eine ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Benzo- oder eine ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Thienogruppe bildet, wobei der oder die Substituenten eine Ci-C3-Alkoxy, Hydroxygruppe darstellen. -
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo-Isochinolinen und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Coronarerkrankungen, Angina pectoris, zur Verbesserung der Ischämie-Toleranz im Myocard, zur Verbesserung der Gewebsdurchblutung, zur Verbesserung der Gewebesauerstoffversorgung, insbesondere im zentralen Nervensystem, und zur Behandlung derZustandsformen eingeschränkter cerebraler Leistungsfähigkeit.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853510044 DE3510044A1 (de) | 1985-03-20 | 1985-03-20 | Neue 4-dihydroisochinolinyl- bzw. 4-thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD261155A5 true DD261155A5 (de) | 1988-10-19 |
Family
ID=6265786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86288039A DD261155A5 (de) | 1985-03-20 | 1986-03-19 | Verfahren zur herstellung von imidazo-isochinolinen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61257984A (de) |
| DD (1) | DD261155A5 (de) |
| DE (1) | DE3510044A1 (de) |
| ZA (1) | ZA862024B (de) |
-
1985
- 1985-03-20 DE DE19853510044 patent/DE3510044A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-19 ZA ZA862024A patent/ZA862024B/xx unknown
- 1986-03-19 DD DD86288039A patent/DD261155A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-20 JP JP61063825A patent/JPS61257984A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61257984A (ja) | 1986-11-15 |
| DE3510044A1 (de) | 1986-09-25 |
| ZA862024B (en) | 1987-11-25 |
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