DE3510044A1 - Neue 4-dihydroisochinolinyl- bzw. 4-thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung - Google Patents

Neue 4-dihydroisochinolinyl- bzw. 4-thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

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DE3510044A1 DE19853510044 DE3510044A DE3510044A1 DE 3510044 A1 DE3510044 A1 DE 3510044A1 DE 19853510044 DE19853510044 DE 19853510044 DE 3510044 A DE3510044 A DE 3510044A DE 3510044 A1 DE3510044 A1 DE 3510044A1
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Dieter Prof. Dr. 6501 Zornheim Hinzen
Franz-Josef Dr. 6535 Gau-Algesheim Kuhn
Erich Dr. 6531 Waldalgesheim Lehr
Walter Dipl.-Chem. Dr. 6535 Gau-Algesheim Lösel
Richard Dr. 6535 Gau-Algesheim Reichl
Otto Dipl.-Chem. Dr. 6501 Schwabenheim Roos
Gerd Dipl.-Chem. Dr. 6535 Gau-Algesheim Schnorrenberg
Georg Dipl.-Chem. Dr. 6507 Ingelheim Speck
Ilse Dr. 6534 Stromberg Streller
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Description

  • Neue 4-Dihydroisochinolinyl- bzw. 4-Thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft neue 4-Dihydroisochinolinyl- bzw.
  • 4-Thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole der allgemeinen Formel sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  • In dieser Formel bedeuten: R1 einen unsubstituierten oder ein- bis zweifach substituierten 3,4-Dihydroisochinolinyl- oder einen unsubstituierten oder ein- bis zweifach substituierten Thieno-3,4-dihydropyridinylrest; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom, die Hydroxy-oder Methoxygruppe oder eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, oder R2 Wasserstoff und R3 einen im Ring substituierten oder unsubstituierten Phenyl- bzw. Phenylalkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, einen Cycloalkylrest mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der über das Stickstoffatom an den Oxazolring gebunden ist und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält.
  • Die Erfindung umfaßt ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen unsubstituierten oder durch Methoxy und/oder Hydroxy in 6- und/oder 7-Stellung ein- bis zweifach substituierten 3,4-Dihydroisochinolinylrest, R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, einen Phenyl- bzw. Phenylalkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, der im Ring ein- bis zweifach durch ein Halogenatom oder die Methoxygruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkylring mit 3 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridinylalkylrest, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom an den Oxazolring gebunden ist; oder R1 einen unsubstituierten oder ein- bis zweifach durch Methyl, Chlor oder Brom in 2- und/oder 3-Stellung substituierten Thieno-3,4-dihydropyridinylrest, R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, einen Pyridinylalkylrest oder einen Thienylalkylrest bedeutet.
  • Insbesondere hervorgehoben seien solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy in 6- und/oder 7-Stellung substituierten Dihydroisochinolinylrest, R2 Wasserstoff und R3 einen gegebenenfalls durch Methoxy substituierten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder den Pyridinyl-2-ethyl-Rest, oder R1 einen Thieno-3,4-dihydropyridinylrest, R2 Wasserstoff und R3 einen gegebenenfalls durch Methoxy substituierten Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, den Allyl- oder den Pyridinylethylrest bedeutet.
  • Zur Herstellung der neuen Verbindungen wird das Amid einer N-Acylaminomalonsäure der allgemeinen Formel worin die Reste R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels cyclisiert und gewünschtenfalls eine so erhaltene freie Base in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt beziehungsweise aus einem bei der Cyclisierung erhaltenen Salz die Base in üblicher Weise freigesetzt.
  • Als Kondensationsmittel eignen sich Lewis-Säuren wie z.B.
  • Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren wie Polyphosphorsäure oder Siloxan-Polyphosphorsäure-Gemische. Sie werden im allgemeinen im Überschuß eingesetzt. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Phosphoroxychlorid und Polyphosphorsäuren.
  • Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril und dgl.. Eine Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid, selbst als Lösungsmittel zu verwenden Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
  • Bei der beschriebenen Cyclisierungsreaktion schließt sich zunächst der Oxazolring, im weiteren Verlauf der Reaktion dann der Isochinolin- bzw. Thienopyridinring. Da bei manchen Verbindungen sich der Isochinolin- bzw.Thienopyridinring nur sehr schwer schließt, kann man, falls erforderlich oder erwünscht, das während der Cyclisierungsreaktion sich bildende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel worin die Reste R2, R3 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, isolieren, aus dem erhaltenen Salz die Base freisetzen und diese der zweiten Cyclisierungsreaktion unterwerfen.
  • In diesem Fall arbeitet man in der ersten Stufe bevorzugt mit Phosphoroxychlorid in der Kälte oder unter gelindem Erwärmen; in der zweiten Stufe schließt man den Ring mit Polyphosphorsäure oder einem Gemisch aus Methansulfonsäure und Phosphorpentoxyd.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil neu. Sie werden hergestellt durch Umsetzung eines geeigneten reaktionsfähigen Derivates einer N-Acylaminomalonsäure mit einem entsprechenden Amin, oder aber es wird zunächst ein Monoamidderivat der entsprechenden N-Acylaminomalonsäure hergestellt und dieses als solches, oder indem man es nochmals in eine aktive Form überführt, mit einem weiteren Amin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt.
  • Als geeignete reaktionsfähige N-Acylaminomalonsäurederivate seien beispielsweise genannt Säurehalogenide, Säureazide oder gemischte Säureanhydride (z.B. mit einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure, Alkylkohlensäure oder Dialkylphosphorsäure usw.); ferner Säureamide (beispielsweise mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol usw.) oder aktive Ester (z.B. Cyanmethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl- oder p-Nitrophenylester usw.) oder Ester mit Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxysuccinimid, Dicyclohexylharnstoff usw.); bevorzugt werden die aktiven Imidazolide.
  • Die Amidbildung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder einem Gemisch eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Säurefänger, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel mit dem Amin im Überschuß durchzuführen.
  • Die Reaktionstemperatur kann, je nach eingesetzten Ausgangsstoffen, in weiten Grenzen variieren und zwischen etwa 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.
  • Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden erhalten durch Cyclisierung eines Halbesteramids einer entsprechenden N-Acylaminomalonsäure der allgemeinen Formel worin die Reste R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R4 eine reaktionsfähige Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines geeigneten wasserentziehenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd/Methansulfonsäure-Gemische, Polyphosphorsäure usw.. Man erhält den Oxazolcarbonsäureester der allgemeinen Formel worin die Reste R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, den man mit einem entsprechenden Amin nach an sich bekannten Verfahren zu Verbindungen der Formel III umsetzt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind hervorragend geeignet, um über die durch Umsetzung mit entsprechenden Arylalkylaminen erhaltenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III auch solche Endprodukte der allgemeinen Formel I herzustellen, bei denen der Ringschluß zum 3,4-Dihydroisochinolin bzw. Thieno-3,4-dihydropyridin nach dem zuerst angegebenen Verfahren nur unter Schwierigkeiten zu bewerkstelligen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Endprodukte der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in beliebige physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze überführt werden.
  • Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dgl..
  • Nach dem oben beschriebenen Verfahren können zum Beispiel die folgenden Endprodukte erhalten werden: 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-methylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-ethylamino-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-n-propylamino-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-n-butylamino-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-n-pentylamino-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-isopropylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-isobutylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-allylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-propargylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(2-methoxyethylamino)-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(3-methoxypropylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-(3-hydroxypropylamino)-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinol in-l-yl) -2-methyl-5-(2-chlorethylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(3-chlorpropylamino)-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(2-dimethylaminoethylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(3-dimethylaminopropylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-dimethylamino-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-cyclohexylmethylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-benzylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5- (3, 4-dimethoxyphenyl-2-ethylamino) -oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(2-pyridinyl-(2)-ethylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-(2-pyridinyl-(4)-ethylamino)-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-phenylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(p-fluorphenylamino)-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(m-chlorphenylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-cyclopropylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-pyrrolidino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-piperidino-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-pyrazino-oxazol, 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-morpholino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6-methoxy-7-hydroxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-(2-methoxyethylamino)-oxazol, 4- (3, 4-Dihydro-6-methoxy-7-hydroxy-isochinolin-l-yl) -2-methyl-5- (2-pyridinyl- (2) -ethylamino) -oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-hydroxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-(2-methoxyethylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-hydroxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-ethylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5- (2-pyridinyl- (2)-ethylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6-methoxy-7-hydroxy-isochinolin-2-yl)-5-(2-phenylethylamino)-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6-methoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-methylamino-oxazol, 4-(3,4-Dihydro-6-methoxy-7-hydroxy-isochinolin-2-yl)-5-(2-methoxyethylamino)-oxazol, 4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-c]pyridin-7-yl)-2-methyl-5-(2-methoxyethylamino)-oxazol, 4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-c]pyridin-7-yl)-2-methyl-5-allylamino-oxazol, 4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-c]pyridin-7-yl)-2-methyl-5-(2-pyridinyl-(2)-ethylamino)-oxazol, 4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-c]pyridin-7-yl)-2-methyl-5-(2-pyridinyl-(4)-ethylamino)-oxazol, 4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-clpyridin-7-yl)-2-methyl-5-(2-thienyl-(3)-ethylamino)-oxazol, 4-(6,7-Dihydro-thieno3,2-c]pyridin-4-yl)-2-methyl-5-(2-methoxyethylamino)-oxazol, 4- (6,7-Dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-2-methyl-5-(2-pyridinyl-(2)-ethylamino)-oxazol, 4-(6,7-Dihydro-2-chlor-thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-2-methyl-5-(2-methoxyethylamino)-oxazol.
  • Die neuen 4-Dihydroisochinolinyl- bzw. 4-Thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole der allgemeinen Formel I besitzen sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze im Tierversuch wertvolle therapeutische Eigenschaften.
  • Sie verbessern die Gewebsdurchblutung und die Gewebssauerstoffversorgung besonders im zentralen Nervensystem.
  • In Versuchen mit Einschränkung des Kurzzeitgedächtnisses bzw. Behinderung des Überganges von Inhalten des Kurzzeitin das Langzeitgedächtnis durch Gabe des muskarin-cholinergen Antagonisten Scopolamin (0,6 mg/kg i.p.); (Psychopharmacology 78, S. 104 - 111 (1982))sind die Verbindungen in der Lage, dieser pharmakologisch induzierten cerebralen Insuffizienz entgegenzuwirken bzw. sie aufzuheben.
  • Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer geschlossenen Kammer ( Hypoxietoleranztest), welche mit einem Gasgemisch, bestehend aus 96,5 % Stickstoff und 3,5 % Sauerstoff,durchströmt wurde, wiesen die mit den neuen Substanzen vorbehandelten Tiere eine statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf als Kontrolltiere bzw. mit Dilthiazem, Verapamil oder Nifedipin vorbehandelte Tiere.
  • Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung der Substanzen war bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg p.o.
  • ausgeprägt. Damit sind die neuenVerbindungen sowohl hinsichtlich der wirksamen Dosis als auch der tierexperimentell erzielten Leistungsverbesserung den genannten bekannten Substanzen deutlich überlegen.
  • Daneben weisen die neuen Substanzen eine deutliche cardioprotektive Wirkung auf, die wie folgt bestimmt wurde: Bekanntlich ist der myocardiale Ca -Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. die durch toxische Catecholamindosen hervorgerufene Herzschädigung (HIGGINS et al., MOL. CELL.
  • CARDIOL. 10: 427-438, 1984; NAKANISHI et al., AM. J.
  • PHYSIOL. 242: 437-449, 1982; FLECKENSTEIN A., Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. KEIDEL, Springer Verl.
  • Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder Isoprenalin-bedingten myocardialen Calciumaufnahme ein Maß für die cardioprotektive Effektivität von Calciumantagonisten (FLECKEN-STEIN s.o.), von Calmodulinhibitoren (HIGGINS) und anderen Pharmaka, z.B. Betaadrenolytika (ARNDTS, ARZNEIMITTEL FORSCH. 25: 1279-1284, 1975).
  • Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subcutaner oder peroraler Wirkstoffgabe anhand der von ARNDTS (s.o.) beschriebenen Methode festgestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als H50-Wert angegeben; dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch eine Gabe von 30 mg/kg s.c. Isoprenalin bedingte myocardiale Radiocalciumaufnahme zu 50 % hemmt.
  • Hier erwiesen sich die untersuchten neuen Verbindungen als bis zu fünfmal wirksamer als das bekannte Handelsprodukt Propanolol. In vitro-Untersuchungen an der glatten Muskulatur (Aortenstreifen) haben ergeben, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Calciumantagonisten mit einem neuen Wirkungsmechanismus handelt.
  • Aufgrund dieser Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen cerebrale Stoffwechselstörungen bzw. hirnorganische Psychodrome sowie posttraumatische und alkoholische Hirnschädigungen Verwendung finden.
  • Die neuen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, z.B. weiteren Cerebroaktivatoren zur Anwendung erlangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten1 Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kolljdon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
  • Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Beispiel 1 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-methylamino-oxazol-hydrochlorid Ein Gemisch aus 16 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylaminocarbonyl-N-acetylglycin-N-methyl-amid und 60 g Polyphosphorsäure wird ca. 1 1/2 Stunden auf ca. 1300C erhitzt.
  • Nach beendeter Reaktion läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, stellt mit konzentrierter NH3-Lösung alkalisch, isoliert das Umsetzungsprodukt durch Ausschütteln mit CH2C12, reinigt über Kieselgel (Eluent: CH2C12/MeOH, 100:5) und bildet das Hydrochlorid.
  • Ausbeute: 8,3 g (49 % d.Th.); Fp. 224 - 228°C (Ethanol) Beispiel 2 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-5-methylamino-2-methyl-oxazol-hydrochlorid Ein Gemisch aus 10 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl-aminocarbonyl-N-acetylglycin-N-ethylamid, 100 ml Acetonitril und 30 ml Phosphoroxychlorid wird 1 - 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand unter Eiskühlung mit Eiswasser versetzt, mit gesättigter Sodalösung alkalisiert, das Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert, gereinigt und das Hydrochlorid gebildet.
  • Ausbeute: 4,2 g (40 % d.Th.); Fp. 208°C Beispiel 3 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-5-ethylamino-2-methyl-oxazol-hydrochlorid 10 g 5-Aminoethyl-4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-aminocarbonyl-2-methyl-oxazol werden in 20 ml eines Methansulfonsäure/P205-Gemisches 1 1/2 Stunden auf 1300C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die erkaltete Lösung auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, das Reaktionsprodukt mit 300 ml CH2C12 extrahiert, in der üblichen Weise gereinigt und in das Hydrochlorid überführt.
  • Ausbeute: 3,9 g (37 % d.Th.); Fp. 207 - 209"C Das Ausgangsprodukt wurde wie folgt erhalten: a) 5-Aminoethyl-2-methyl-oxazol-4-carborlsäureethylester 10 g Ethyloxycarbonyl-N-acetylglycin-N-ethylamid werden in einem Gemisch aus je 50 ml POS13 und Acetonitril 1 - 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach beendeter Reaktion werden Lösungsmittel und überschüssiges POCl3 3 im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen, zuerst mit verdünnter Sodalösung, dann mit Wasser mehrmals gewaschen. Die organische Phase wird über Na2 SO4 getrocknet und nach dem Filtrieren über Aktivkohle im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert.
  • Ausbeute: 6,3 g; Fp. 98 - 105"C b) 5-Aminoethyl-4-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-aminocarbonyl-2-methyl-oxazol Durch Umsetzung von 5-Aminoethyl-2-methyl-oxazol-4-carbonsäureethylester mit 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamin in Ethanol bei Rückflußtemperatur.
  • Ausbeute: 93 % d.Th.; Fp. 132°C (Ethanol) Beispiel 4 4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-cpyridin-7-yl)-5-(2-methOxyethyl)-amino-2-methyl-oxazol-hydrochlori Ein Gemisch aus 8 g 2-Methoxyethylaminocarbonyl-N-acetylqlycin-N-2- (3-thienyl)-ethyl-amid, 50 ml Acetonitril und 10 ml Phosphoroxychlorid werden ca. 1 1/2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird in üblicher preise aufgearheitet und das Umsetzungsprodukt in das Hydrochlorid überführt.
  • Ausbeute: 4,36 g (58 % d.Th.); Fp. 208°C (Methanol/Ether) Analog der in den Beispielen 1 - 4 angegebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Endprodukte synthetisiert: Bei- R2 R3 R4 Salz- Fp.°C Ausspiel form beute Nr. % d-Th.
  • 5 H CH3-CH2-CH2- CH3 HC1 219-222 53 6 H CH3-CH2-CH2-CH2- CH3 HCl 212-214 47 7 H CH3-CH2-CH2-CH2-CH2 CH3 HC1 204-205 56 8 H (CH3)2CH- CH3 HC1 > 250 61 9 H (CH3)2CH-CH2- CH3 HC1 241-245 43 10 H (CH3)2CH-CH2-CH2-CH2- CH3 HC1 208-220 52 11 H CH2=CH-CH2- CH3 HC1 216 46 12 H HC=C-CH2- CH3 HC1 189 53 13 H H3CO-CH2-CH2- CH3 HC1 219-224 51 14 H H3CO-CH2-CH2-CH2- CH3 HC1 165-170 57 15 H HO-CH2-CH2-CH2- CH3 HC1 164-165 37 16 H Cl-CH2-CH2- CH3 HCl 218 46 17 H Cl-CH2-CH2-CH2- CH3 HC1 218 43
    ei- R R R Salz- Fp.0O Aus-
    piel 2 3 R, form beute
    r. % d.Th.
    18 H (CH3) 2N-CH2-CH2- CH3 HC1 215 38
    19 H (CH3)2N-CH2-CH2-CH2 CH3 HCl 239-241 41
    20 H O -CH2- CH3 HC1 228-230 50
    21 H CH2 - CH3 HC1 239-242 49
    22 H H3CO S -CH2-CH2- CH3 Base 138-138,5 45
    3
    23 H < -CH2-CH2 CH3 HC1 270-273 41
    24 H NC CH2 -C112 - CH3 HC1 244-246 42
    R
    25 H \==/ CH3 HC1 176-177 56
    26 H FX - CH3 HC1 228-230 42
    27 H ß - CH3 HC1 212-214 40
    C1
    28 H ~~~~~~~ A CH3OH3 HC1 208-210 46
    29 CH3- CH3 CH3 HC1 244-246 38
    30 -OH2-CH2-O-CH2-OH2- CH3 HC1 262-263 45
    31 -OH2-CH2-CH2-CH2 - OH3 HC1 106-107 52
    Bei- Aus-
    R R R Salz- Fp.0C
    spiel R2 R3 R4 Salz-
    form
    32 H CH30-CH2-CH CH3 HC1 > 250 46
    33 H Q -CH2-CH2- CH3 HC1 > 250 42
    Bei- R R Salz- Fp. °C Ausspiel 2 3 R4 form beute Nr. %d.Th.
  • 34 H CH3O-CH2-CH2- CH3 HC1 189-199 46
    Bei- R R3 R4 Salz- Fp. °C Aus-
    spiel 2 3 4 form Fp. OC beute
    Nr. % d.Th.
    35 H e CH2 OH3 HC1 > 250 42
    36 H N-CH2-CH2 - CH3 HC1 245-250 46
    37 H <
    CH2-CH2- CH3 HC1 226-229 51
    38 H H2C=CH-CH2- CH3 HC1 215-217 36
    Bei- R2 R3 R4 Salz- Fp.°C Ausspiel form Nr. %d.Th.
  • 39 H CH3O-CH2-CH2- CH3 HC1 156-158 46
    Bei- R R3 form % d.Th.
    40 HH,-CH,- CH3 HC1 184-186 40
    Pharmazeutische Formulierungsbeispiele a) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 25 mg Milchzucker (pulverisiert) 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg 425 mg Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
  • b) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 15 mg Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyv:nylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 335 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
  • c) Ampullen Wirkstoff 10,0 mg Natriumchlorid 10,0 mg bidestilliertes Wasser q.s. ad 1,0 ml Herstellung Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
  • d) Tropfen Wirkstoff 1, C mq p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,1 mg p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,1 mg entmineralisiertes Wasser .s. ad 100,0 mi Herstellunq: Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.

Claims (12)

  1. Patentansprüche Neue 4-Dihydroisochinolinyl- bzw. 4-Thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole der allgemeinen Formel worin R1 einen unsubstituierten oder ein- bis zweifach substituierten 3,4-Dihydroisochinolinyl- oder einen unsubstituierten oder ein- bis zweifach substituierten Thieno-3,4-dihydropyridinylrest; R2 und R31 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Methoxy oder eine Amino-, Methylamino-oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, oder R2 Wasserstoff und R3 einen im Ring substituierten oder unsubstituierten Phenyl- bzw. Phenylalkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, einen Cycloalkylrest mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der über das Stickstoffatom an den Oxazolring gebunden ist und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Neue 4-Dihydroisochinolinyl- bzw. 4-Thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 einen unsubstituierten oder durch Methoxy und/oder Hydroxy in 6- und/oder 7-Stellung ein- bis zweifach substituierten 3,4-Dihydroisochinolinylrest, R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, einen Phenyl- bzw. Phenylalkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, der im Ring ein- bis zweifach durch ein Halogenatom oder die Methoxygruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkylring mit 3 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridinylalkylrest, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom an den Oxazolring gebunden ist; oder R1 einen unsubstituierten oder ein- bis zweifach durch Methyl, Chlor oder Brom in 2- und/oder 3-Stellung substituierten Thieno-3,4-dihydropyridinylrest, R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, einen Pyridinylalkylrest oder einen Thienylalkylrest bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  3. 3. Neue 4-Dihydroisochinolinyl- bzw. 4-Thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy in 6- und/oder 7-Stellung substituierten Dihydroisochinol inyl rest, R2 Wasserstoff und R3 einen gegebenenfalls durch Methoxy substituierten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder den Pyridinyl-2-ethyl-Rest, oder R1 einen Thieno-3,4-dihydropyridinylrest, R2 Wasserstoff und R3 einen gegebenenfalls durch Methoxy substituierten Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, den Allyl-oder den Pyridinylethylrest bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  4. 4. 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-methylamino-oxazol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  5. 5. 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-5-ethylamino-2-methyl-oxazol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  6. 6. 4- (3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-allylamino-oxazol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  7. 7. 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-n-pentylamino-oxazol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  8. 8. 4-(3,4 Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-yl)-2-methyl-5-(2-methoxy-ethylamino)-oxazol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  9. 9. 4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-l-yl)-2-methyl-5-(2-pyridinyl-(2)-ethylamino)-oxazol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Dihydroisochinolinyl-bzw. 4-Thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole der allgemeinen Formel worin R1 einen unsubstituierten oder ein- bis zweifach substituierten 3,4-Dihydroisochinolinyl- oder einen unsubstituierten oder ein- bis zweifach substituierten Thieno-3,4-dihydropyridinylrest; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Methoxy-oder eine Amin, Methylamino-oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, oder R2 Wasserstoff und R3 einen im Ring substituierten oder unsubstituierten Phenyl- bzw. Phenylalkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, einen Cycloalkylrest mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der über das Stickstoffatom an den Oxazolring gebunden ist und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein N-Acylaminomalonsäureamid der allgemeinen Formel worin die Reste R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels cyclisiert und gewünschtenfalls eine so erhaltene freie Base in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt beziehungsweise aus einem bei der Cyclisierung erhaltenen Salz die Base in üblicher Weise freisetzt, oder daß man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Reste R2, R3 und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise cyclisiert, und daß man gewünschtenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  11. 11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet. 1-3. Mcßhodc zur Vcrbecscrurt dnr &^ç^W>u~>hblu'nn insbesondere im zentralen Nervensystem, um um Behandlung der Zustandsformen einge unter cere- braler Leistungsfähigkeit mi 5 pharmazeutischer Zusammensetzungen gemä aspruch 11. 14. Methode z erbesserung der Ischämie-Toleranz im » mittels pharmazeutischer Zusammensetzungen «/ gemiß Anspruch 14 ~
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