DE3546244A1 - Imidazo-isochinoline und imidazo-thienopyridin-verbindungen, arzneimittel enthaltend diese verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazo-isochinoline und imidazo-thienopyridin-verbindungen, arzneimittel enthaltend diese verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3546244A1 DE19853546244 DE3546244A DE3546244A1 DE 3546244 A1 DE3546244 A1 DE 3546244A1 DE 19853546244 DE19853546244 DE 19853546244 DE 3546244 A DE3546244 A DE 3546244A DE 3546244 A1 DE3546244 A1 DE 3546244A1
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Walter Dipl Chem Dr Loesel
Otto Dipl Chem Dr Roos
Gerd Dipl Chem D Schnorrenberg
Dietrich Dr Arndts
Dieter Prof Dr Hinzen
Franz-Josef Dr Kuhn
Erich Dr Lehr
Richard Dr Reichl
Ilse Dr Streller
Georg Dipl Chem Dr Speck
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze,
in der
A bedeutet eine Gruppe, die zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen des Pyridylsystems an welche sie gebunden ist, eine ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder eine ein- oder mehrfach substituierte Thienogruppe bildet, wobei der oder die Substituenten aus der Gruppe C1-C3Alkoxy, Hydroxy und Methansulfonyl ausgewählt sind; und
R bedeutet
  • (i) -OH,
  • (ii) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-C5Alkoxygruppe;
  • (iii) -NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für
    • a) Wasserstoff
    • b) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) (gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino, Anilino, Dimethylamino, C3-C7 Cycloalkyl, Phenyl (gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen oder Methoxy) oder einen heterocyclischen 5- bis 7- Ring der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S und O enthält und gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist),
    • c) eine C3-C7 Cycloalkylgruppe,
    • d) Phenyl, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen oder Methoxy substituiert,
    • e) ein heterocyclischer 5- bis 7-Ring, der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S oder O enthält;
    • f) Amino substituiert durch einen heterocyclischen 5- bis 7- Ring, der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S oder O enthält, und der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen substituiert ist;
      oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- Ring bilden der gegebenenfalls ein Sauerstoff oder ein weiteres Stickstoffatom als Ringheteroatom enthält und der seinerseits durch einen 5- oder 6- gliedrigen homo- oder heterocyclischen Ring, der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S oder O, enthält, substituiert sein kann.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Methansulfonyl bedeuten und R die oben angegebene Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die folgenden Kombinationen von R3 und R4 bevorzugt,
R3 = R4 = Methoxy
R3 = Methoxy, R4 = Hydroxy oder umgekehrt,
R3 = Methoxy, R4 = Methansulfonyl oder umgekehrt,
R3 = Methoxy, R4 = Wasserstoff oder umgekehrt.
Hervorzuheben sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV und ihre Säureadditionssalze.
Ist R eine C1-C5-Alkoxygruppe, so ist diese vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder eine -NR1R2-Gruppe, und
R1 = Wasserstoff, und
R2 = C1-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl, C3-C5- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl (C1-C5)-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, z. B.: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Allyl Propinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Cyclohexylmethyl;
oder
R1 = Wasserstoff
R2 = eine C1-C5Alkylgruppe substituiert durch
  • a) einen heterocyclischen 5- oder 6- Ring mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthaltend zumindest eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom ausgewählt unter N, S, und O, z. B. Imidazolyl, Furyl oder Pyridinyl,
  • b) einen heterocyclischen 5- oder 6- Ring ohne Doppelbindung, welche ein N-Atom oder ein N oder O Atom enthält, und welche durch Methyl N- substituiert sein kann, z. B. Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder N-Methyl-pyrrolidin-2-yl.
oder
R1 = Wasserstoff
R2 = Phenyl oder Phenyl substituiert durch Halogen, z. B. 4-Fluorphenyl oder 3-Chlorphenyl,
oder
R1 = Wasserstoff
R2 = C1-C5Alkyl substituiert durch C1-C2-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, C1-C2-Dialkylamino, oder Anilino, z. B. Methoxy (C2 oder C3) Alkyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy-n-propyl, 2-Chloroethyl, 3-Chloro-n-propyl, 2-Dimethylamino-ethyl, 2-Anilino-ethyl und 3-Dimethylamino-n-propyl.
R1 = Wasserstoff
R2 = einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring, der mindestens eine Doppelbindung und eine oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S oder O enthält
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperazingruppe bilden, welche durch einen heterocyclischen 6-Ring der ein oder zwei N-Atome enthält N-substituiert ist, z. B.
4-(2-Pyridinyl)-piperazinyl,
4-(2-Pyrazinyl)-piperazinyl oder
4-(2-Pyrimidinyl)-piperazinyl,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring ohne Doppelbindung, welche ein N- oder ein N und O-Atom enthält, z. B. Pyrrolidinyl oder Morpholinyl.
In der DE-OS 28 21 226 sind Verbindungen der allgemeinen Formel beschrieben worin z. B. R Wasserstoff oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl bedeutet,
Y Alkyl darstellt,
B ein einsames Elektronenpaar bedeutet und
A Nitril oder Carbamoyl ist.
Nach der Beschreibung der Offenlegungsschrift sind die Verbindungen als starke Bronchus erweiternde Mittel wirksam und können dadurch als Wirkstoff von antiasthmatischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Verbindungen in welchen gleichzeitig Y Methyl, A Carbamoyl und B ein einsames Elektronenpaar bedeuten, sind nicht genannt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht daher aus Verbindungen der Formel: worin R3′ und R4′ unabhängig voneinander Hydroxy oder Methoxy bedeuten und ihre Verwendung zur Behandlung der hierin erwähnten Indikationen sowie der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung solcher Indikationen und ihre Verwendung zur Behandlung der hierin erwähnten Coronarerkrankungen und zur Verbesserung der Gewebedurchblutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine deutliche cardioprotective Wirkung auf. Bekanntlich ist der myocardiale Ca2+ Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. die durch toxische Catecholaminodosen hervorgerufene Herzschädigung (Higgins et. al Mol. Cell. Cardiol. 10, 427-438, 1984; Nakanischi et. al. Am. J. Physiol. 242, 437-439, 1982, Fleckenstein A., Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder Isoprenalin-bedingten myocardialen Calciumaufnahme ein Maß für die cardioprotektive Effektivität von Calciumantagonisten (Fleckenstein s. o.) von Calmoduleninhibitoren (Higgins s. o.) und anderen Pharmaka, z. B. Betaadrenolytika (Andt, Arzneimittelforschung 25, 1279-1284, 1975).
Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subcutaner oder peroraler Wirkstoffgabe anhand der von Andts (s. o.) beschriebenen Methode hergestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als H50-Wert angegeben; dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch eine Gabe von 30 mg/kg s. c., Isoprenalin bedingte myocaridale Radiocalciumaufnahme zu 50% hemmt.
Hier erwiesen sich die untersuchten neuen Verbindungen als bis zu fünfmal wirksamer als das bekannte Handelsprodukt Propranolol.
In-vitro Untersuchungen an der glatten Mukulatur (Aortenstreifen) haben ergeben, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um einen Calciumantagonisten mit einem neuen Wirkungsmechanismus handelt.
Aufgrund der obigen Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoff für Arzneimittel gegen Coronarerkrankungen, insbesondere gegen Angina Pectoris oder zur Verbesserung der Ischamie-Toleranz im Myocard wirksam sein.
Daneben verbessern die erfindungsgemäßen Substanzen die Gewebedurchblutung und die Gewebesauerstoffversorgung besonders im Zentralen Nevensystem. In Versuchen mit Einschränkung des Kurzzeitgedächtnisses durch Gabe des Muscarin -cholinergen Antagonisten Scopolamin (0,6 mg/kg i. p.) (Psychopharmacology 78, s. 104-111 (1982)) sind die Verbindungen in der Lage, dieser pharmakologisch induzierten cerebralen Insuffizienz entgegenzuwirken bzw. sie aufzuheben.
Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest), welche mit einem Gemisch bestehend aus 96,5% Stickstoff und 3,5% Sauerstoff, durchströmt wurde, wiesen die mit den erfindungsgemäßen Substanzen vorbehandelten Tiere eine statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf, als Kontrolltiere bzw. mit Dilthiazem, Verapamil oder Nifedipine vorbehandelte Tiere.
Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung der Substanzen war bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg p. o. ausgeprägt. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl hinsichtlich der wirksamen Dosis als der tierexperimentell erzielten Leistungsverbesserung der genannten bekannten Substanzen deutlich überlegen.
Aufgrund dieser Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen cerebrale Stoffwechselstörungen bzw. hirnorganische Psychosyndrome sowie postraumatische und alkoholische Hirnschädigungen Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, z. B. weiteren Cerebroaktivatoren zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Drag´es durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drag´eüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drag´ehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, wie unten beschrieben:
Verfahren A
(zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R nicht -NH2 ist) eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin Ar für eine unsubstituierte oder ein oder mehrfach substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach substituierte Thienogruppe steht, mit der Maßgabe, daß eine -CH=Gruppe der Phenyl- oder Thienogruppe, die dem Kohlenstoffatom benachbart ist, das die Seitenkette trägt, unsubstituiert ist, und wobei das oder die Substituenten aus der Gruppe C1-C3Alkoxy, Hydroxy oder Methylsulfonyl ausgewählt sind und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, wird in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels cyclisiert.
Als Kondensationsmittel eignen sich Lewis-Säuren, wie z. B. Phosphenoxychlorid, Phosphorpentachlorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren wie Polyphosphorsäure, Siloxan-Polyphosphorsäure-Gemische oder Lösungen von P2O2 in Methansulfonsäure. Sie werden im allgemeinen im Überschuß eingesetzt. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure und Methansulfonsäure /P2O5 Gemische mit einem P2O5-Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole, Chloroform, Methylenchlorid und Acetonnitril.
Wenn gewünscht kann man das Kondensationsmittel beispielsweise Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder ein Methansulfonsäure-/P2O5-Gemisch als Lösungsmittel verwenden.
Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Verfahren B
(zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R -NR1R2 ist)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder ein C1-C5-Alkylester oder ein aktiviertes Derivat davon, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HNR1R2 (V)
umgesetzt
Als geeignete aktivierte Derivate der Verbindung der Formel IV sind beispielsweise aktivierte Derivate, z. B. Säurehalogenide, Säureazide oder gemischte Säureanhydride (z. B. mit einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure, Alkylkohlsäure oder Dialkylphosphorsäure usw.), ferner Säureamide (beispielsweise mit Imidazol, 4-substituierten Imidazol, Dimethylpyrazol, Trizol oder Tetrazol, oder aktivierte Ester, z. B. Cyanomethyl, Methoxymethyl, Vinyl, Propargyl oder p-Nitrophenylester oder Ester mit z. B. Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxysuccinimid, Dicyclohexylharnstoff. Bevorzugt werden die aktiven Imidazolide, sowie die C1-C5Alkyl Ester.
Die Amidbildung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder einem Gemisch eines oder mehrerer Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Säurefänger durchgeführt. Es ist aber auch möglich die Reaktion ohne Lösungsmittel mit dem Amin im Überschuß durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur kann, je nach eingesetzten Ausgangsstoffen, in weiteren Grenzen variieren und zwischen etwa 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.
Die Endprodukte der oben beschriebenen Reaktionen sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in beliebige physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure usw.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V sind zum Teil neu. Sie werden hergestellt durch Umsetzung eines geeigneten reaktionsfähigen Derivats einer N-Acylaminomalonsäure mit einem entsprechenden Amin oder aber es wird zuerst ein Monoamid der entsprechenden N-Acylaminomalonsäure hergestellt und diese als solche, oder indem man es nochmals in eine aktive Form überführt, mit einem weiteren Amin zu einem Diamin der allgemeinen Formel (V) umsetzt.
Für die Herstellung der N-Acylmalonsäurederivate der allgemeinen Formel V lassen sich die gleichen Methoden anwenden, wie sie oben für die Darstellung der Carboxamide der allgemeinen Formel I beschrieben wurden.
Bevorzugt wird auch hier die Methode der aktiven Imidazolide.
Beispiel 1 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo-[5,1-a]- isochinolin-1-carbonsäureethylester
50 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylaminocarbonyl-N- acetyl-glycinethylester werden unter Rühren in 100 g eines auf 100°C vorgewärmten Methansulfonsäure/ P2-O5-Gemisches (100 : 10) eingetragen und ca. 30 Minuten bei ca. 120°C belassen. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend auf Eis gegossen, mit Salzlösung neutralisiert, mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet über Na2SO4, auf ca. 50 ml eingeengt und mit ethanolischer Salzsäure versetzt. Unter Zugabe von Diethylether der versetzten Lösung wird das Hydrochlorid (Fp. 214°C) erhalten.
Beispiel 2 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo,[5,1-a]- isochinolin-1-carbonsäure
25,9 g 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo [5,1-a]-isochinolin-1-carbonsäureethylester werden in einer Lösung von 5,0 g KOH in Ethanol bei ca. 60°C verseift. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend mit ethanolischem HCl neutralisiert, auf 0°C gekühlt, ausgefallenes KCl abgesaugt und das Filtrat eingeengt, das Hydrochlorid (Fp. 214°C) gebildet und aus Ethanol kristallisiert.
Ausbeute: 22,6 g (96% der Theorie)
Beispiel 3 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo-[5,1-a]- isochinolin-1-(N-methyl)-carboxyamid
Variante A
Ein Gemisch aus 10 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl- amino-carbamyl-N-acetyl-glycin-N-methylamid, 100 g Acetonitril und 30 ml Phosphoroxychlorid wird 1-2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit gesättigter Sodalösung alkalisiert, das Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert, an Kieselgel (CH2Cl2 : MeOH 100 : 5) gereinigt und als Hydrochlorid (Fp. 208°C Ethanol) kristallisiert.
Variante B
Ein Gemisch aus 16 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl- aminocarbonyl-N-acetylglycin-N-methyl-amid und 60 g Polyphosphorsäure wird ca. 1/2 Stunde auf 130°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung aufeinanderfolgend auf Raumtemperatur abkühlen lassen, auf Eis gegossen und mit konzentrierter NH3-Lösung alkalich gestellt. Das Umsetzungsprodukt wird durch Ausschütteln der resultierenden Lösung mit CH2Cl2 isoliert, gereinigt über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/MeOH, 100 : 5) und das Hydrochlorid (Fp. 208-209°C) gebildet.
Ausbeute: 7,2 gr (50% der Theorie)
Variante C
5 g 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo- [5,1-a]-isochinolin-1-carbonsäure-hydrochlorid werden in 40 ml wasserfreiem Dimethylfomamid bei Raumtemperatur mit 3,1 g N,N′-Carbonyldiimidazol 30 Minuten gerührt und darauf mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Methylamin in CHCl3 versetzt. Die resultierende Lösung wird 1 Stunde gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, das Produkt zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Bildung des Hydrochlorids wird der Rückstand in wenig wasserfreiem Ethanol gelöst, mit ethanolischer Salzsäure versetzt und danach das Hydrochlorid (Fp. 209°C) durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute 5,4 g (93% der Theorie)
Variante D
10 g 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo [5,1-a]-isochinolincarbonsäuremethylester werden in 200 ml mit einer Methylamin gesättigten Chloroformlösung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und das Umsetzungsprodukt in das Hydrochlorid (Fp 208°C) überführt.
Ausbeute: 8,0 g (81% der Theorie).
Analog der in den Beispielen 1 bis 3 angegebenen Arbeitsweisen wurden ferner die folgenden Endprodukte sythetisiert:
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Tabelle 7
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
Herstellung
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.

Claims (19)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
A bedeutet eine Gruppe, die zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen des Pyridylsystems an welche sie gebunden ist, eine ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder eine ein- oder mehrfach substituierte Thienogruppe bildet, wobei der oder die Substituenten aus der Gruppe von C1-C3Alkoxy, Hydroxy und Methansulfonyl ausgewählt sind; und
R bedeutet
  • (i) -OH,
  • (II) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-C5 Alkoxygruppe;
  • (iii)-NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander stehen für
    • a) Wasserstoff
    • b) eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) (gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino, Anilino, Dimethylamino, C3-C7 Cycloalkyl, Phenyl (gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen oder Methoxy) oder einen heterocyclischen 5- bis 7- Ring der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S und O enthält und gegebenenfalls durch (C1-C3)alkyl substituiert ist),
    • c) eine C3-C7 Cycloalkylgruppe,
    • d) Phenyl, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen oder Methoxy substituiert,
    • e) ein heterocyclischer 5- bis 7-Ring der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S oder O enthält.
    • f) Amino substituiert durch einen heterocyclischen 5- bis 7-Ring, der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S oder O enthält und der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert durch Halogen substituiert ist,
      • oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- Ring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoff oder ein weiteres Stickstoffatom als Ringheteroatom enthält und der seinerseits durch einen 5- oder 6- gliedrigen homo- oder heterocyclischen Ring der ein oder zwei gleich oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, S und O enthält, substituiert sein kann.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, der allgemeinen Formel II worin R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Methansulfonyl bedeuten, und R wie in Anspruch 1 angegeben ist, und ihre Säureadditionssalze.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R3 und R4 Methoxy sind.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R3 Methoxy ist und R4 Hydroxy ist oder umgekehrt.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R3 Methoxy und R4 Methansulfonyl ist oder umgekehrt.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R3 Methoxy und R4 Wasserstoff ist oder umgekehrt.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel III worin R wie in Anspruch 1 angegeben ist, oder Formel IV und ihre Säureadditionssalze.
8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R für Methoxy oder Ethoxy steht.
9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R die Gruppe -NR1R2 bedeutet, wobei
R1 für Wasserstoff und R2 für eine C1-C5-Alkyl-, eine C3-C5-Alkenyl-, eine C3-C5-Alkinyl-, eine C3-C6-Cycloalkyl (C1-C5)-alkyl oder eine C3-C7-Cycloalkylgruppe stehen, oder R1 und R2 je für eine C1-C2-Alkylgruppe stehen.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R die Gruppe -NR1R2 bedeutet, wobei R1 für Wasserstoff und R2 für eine C1-C5-Alkylgruppe steht; substituiert durch,
  • a) einen heterocylischen 5- oder 6- Ring zumindest eine Doppelbindung enthaltend mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ein Heteroatom ausgewählt unter N, S, und O; oder
  • b) einen hetereocyclischen 5- oder 6-Ring ohne Doppelbindung, welcher ein N oder ein N und O Atom enthält, und welcher durch Methyl N-substituiert sein kann und ihre Säureadditionssalze.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R die Gruppe -NR1R2 bedeutet, wobei R1 für Wasserstoff und R2 für eine C1-C5-Alkylgruppe steht; substituiert durch, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Chlor, Dimethylamino oder Anilino und ihre Säureadditionssalze.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 7, worin R die Gruppe -NR1R2 bedeutet, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperazingruppe bilden, welche durch einen heterocyclischen 6-Ring der ein oder zwei N-Atome enthält, N-substituiert ist.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R die Gruppe -NR1R2 bedeutet, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring ohne Doppelbindung, welche ein N-Atom oder ein N und O-Atom enthält, bilden.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) (zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher R nicht -NH2 ist) eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin Ar für eine unsubstituierte oder ein oder mehrfach substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach substituierte Thienogruppe steht, mit der Maßgabe, daß eine -CH=Gruppe der Phenyl- oder Thienogruppe, die dem Kohlenstoffatom benachbart ist, das die Seitenkette trägt, unsubstituiert ist, und wobei das oder die Substituenten aus der Gruppe C1-C3Alkoxy, Hydroxy oder Methansulfonyl ausgewählt sind und R die oben angegebenen Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels cyclisiert,
  • B (zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R -NR1R2) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder ein (C1-C5)Alkylester oder ein aktiviertes Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V HNR1R2 (V)umsetzt,
    und gewünschtenfalls eine so erhaltene freie Base (von Verfahren A oder B) in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt, beziehungsweise einem bei der Cyclisierung erhaltene Salz die Base freisetzt.
15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, zur Behandlung von Coronarerkrankungen.
16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von Angina pectoris.
17. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verbesserung der Ischämie-Toleranz im Myocard.
18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verbesserung der Gewebsdurchblutung, insbesondere im zentralen Nervensystem, und zur Behandlung der Zustandsformen eingeschränkter cerebraler Leistungsfähigkeit.
19. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine der mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
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