DE2343291B2 - 2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2J-benzopyrano[43-g] -(^-benzopyrane und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2J-benzopyrano[43-g] -(^-benzopyrane und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

R4 >-/* JL >
0		 O
Il
vl/ ^O S Il
-C-OH
f\
R2/		 R. T
R5
Ri
(D
in der
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Nitro- oder Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder die Acetoxy-
oder ß-Hydroxyäthoxygruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom oder die
Methoxygruppe und
R5 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Nitro-, Hydroxy- oder Methoxygruppe
bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Carboxy-4-OXO-4H, 10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l )-benzopyranen gemäß Anspruch 1 und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
worin
die Reste Ri bis R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem nicht wäßrigen basischen Medium mit Oxalsäurediäthylester umsetzt, oder
b) einen 6H-Dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther der allgemeinen Formel
0-C=CH-COOH
COOH
(IU)
worin
die Reste Ri bis R5 die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzen, mit einer starken Mineralsäure behandelt und gegebenenfalls die nach a) oder b) Die Erfindung betrifft 2-Carboxy-4-oxo-4 H1IO H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrane der allgemeinen Formel
C-OH
in der
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Nitro- oder Alkoxygruppe mit 1 —3 Kohlenstoffatomen oder die Acetoxy- oder /?-Hy-
droxyäthoxygruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom oder die Methoxygruppe und
R5 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Nitro-, Hydroxy- oder Methoxygruppe
bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere das 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,l 0H-[4,3-g]-(l)-benzopyran besitzen hervorragende antiallergische Eigenschaften und sind hierbei dem aus der DE-OS 15 43 579 bekannten l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan eindeutig überlegen. Insbesondere tritt die Hemmwirkung auf allergische Reaktionen . bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein als bei der bekannten Verbindung.
Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-Test) gemessen. Hierbei wird die Rattenhaut mittels intradermaler Injektionen verschiedener Verdünnungen (unverdünnt und in Verdünnungen 1 :3, 1 :9,1 :27 usw.) von Eialbumin-Antiserum sensibilisiert. Einen Tag später erhlaten die Tiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i. v. Durch Messung der Größe der Blaufärbung wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen Konzentratio-
fao nen i. v. zusammen mit der Eva.nsblau-Lösung gegeben. Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml einer Lösung von 0,25% Evansblau in steriler Salzlösung. 25 bis 30 Minuten nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz werden die Tiere getötet und die
hs Blaufärbung der inneren Oberfläche der Haut in mm2 ausgemessen.
Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung, bei der eine Blaufärbung mit einem
Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist Die Reduktion des PCA-Titers ist ein Maß für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vorliegenden Fall gegen Albuirjin.
Tabelle I
Die folgende Tabelle zeigt die überlegene Wirkung einiger erindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan:
Verbindung
RC
(Freie Säure)		 Salz1) % Reduktion
des PCA-Titers
bei 1 mg/kg
Lv.+SAM5)
309-311 Na 64,3 ±7,2
247-250 EA 70,3 ±3,7
304-306 Na 60,0±0
297-300 EA 60,0 ±12,3
305-308 Na 77,8 ±6,7
230-274 Na 66,7 ±9,6
340 Na 73,4+7,7
294-295
(Zers.)		 Na 67,7 ±0
293-300 EA 50,0+16,7
26,7 ±14,1
2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 1)
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H (2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 2)
2-Carboxy-4-oxo-8-chlor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(I)-benzopyran (Beispiel 4)
2-Carboxy-4-oxo-8-fluor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 7)
2-Carboxy-4-oxo-8-hydroxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 8)
2-Carboxy-4-oxo-8-methoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 3)
2-Carboxy-4-oxo-8-acetoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 8)
2-Carboxy-4-oxo-7,8-dimethoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 6)
2-Carboxy-4-oxo-8-nitro-10,10-dimethyMH,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran (Beispiel 2)
Cromoglycinsäure, Dinatriumsalz (bekannt)
: Äthanolaminsalz.
) SAM = Standardabweichung vom Mittelwert.
Die Verbindung 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran wurde außerdem, ebenfalls im Vergleich mit dem Dinatriumsalz der Cromoglycinsäure, am sogenannten Affen-Asthma-Modell untersucht:
Es werden nur solche Rhesus-Affen (Maccaca Mulatta) verwendet, die empfindlich gegen intradermal injiziertes Schweineaskarisantiger. sind.
Der Asthmatest beginnt mit der Gabe einer Aerosolkonzentration von 10 μg N/ml. Die Dosis wird in zwei wöchentlichen Intervallen bis zu einer maximalen Konzentration von 316 μg N/ml erhöht. Affen, die bei dieser Konzentration nicht mit einer Bronchokonstriktion reagieren, werden aus dem Test genommen. (Nur ca. 30% der hautreaktiven Affen reagieren mit einer Bronchokonstriktion auf eine Askaris-Aerosolbelastung.) Die einmal festgestellte Dosis für die Empfindlichkeit wird bei dem entsprechenden Affen in jedem folgenden Experiment verwendet.
Versuchsdurchführung
Die Affen werden narkotisiert und die entsprechenden Katheter in den Bronchialbaum bzw. den Oesophagus eingeführt. Sodann werden die Affen in aufrechte Haltung gebracht und die Katheter mit den Registrier
50
to geräten verbunden. Während einer lOminütigen Kontrollperiode wird der Atemwegswiderstand alle 2 Minuten geprüft und das Mittel berechnet. Danach erfolgt die Gabe eines Kochsalzaerosols (3 Minuten direkt durch den Endotrachealtubus). Nach dem Absaugen der Luftwege wird der Widerstand 10 Minuten bestimmt. Anschließend wird die zu testende Substanz entweder i. v. oder mittels Aerosol appliziert. Nach 10 Minuten wird der Atemwegswiderstand überprüft um sicherzugehen, daß keine Veränderungen gegenüber der Kontrollperiode eingetreten sind.
Bei oraler Gabe der Testsubstanz vergeht einige Zeit bis zu ihrer Resorption. Aus diesem Grund wird die Substanz bereits kurz nach Einleitung der Anästhesie gegeben, das heißt, ca. 60 Minuten vor Prüfung auf Substanzwirkung.
Prüfung der Substanzwirkung
Die vorgewählten Konzentrationen an Askaris in isotonischer Kochsalzlösung werden mit einem Vernebler 3 Minuten lang in die Luftwege appliziert. Der Atemwegswiderstand wird unmittelbar danach und während der folgenden 10 Minuten noch mehrmals überprüft. 30 Minuten nach Askarisgabe ist der Test beendet.
Auswertung
Der Atemwegswiderstand wird errechnet aus dem Anstieg der Geraden auf dem Oszilloskop nach folgender Formel:
I Druckkunulcmplindlichkcil
Alemwcgswiderstand in cm ΗτΟ/1/ScK. = - : -—„ ,-χ ,. ... .. . ... ,. .
r - Anstieg der Geraden Diirchlliiltempfmdlichkeit
wobei die Druck- und Durchflußempfindlichkeit die Empfindlichkeiten des Oszilloskops darstellen. Die Resultate werden ausgedrückt als prozentuale Änderung im Atemwegswiderstand zwischen Behandlungs- und Kontrollperiode.
Tabelle II
AITen-Asthma-Modell Dosis
mg/kg		 Appli
kationsart		 Atemwegswider
stand % Änderung
±SAM		 Atemwegsge
schwindigkeit
% Änderung
±SAM
(an 4 Afien)
Gruppe
Anzahl der Versuche		 _ — + 49,4 ±8,0 145±19
Kontrolle (18) 20 i.v. + 15±5,8 82±14
PR-D 92-EA*) (10) 5% Aerosol + 21,7 + 6,3 60,5 ±19
PR-D 92-EA*) (10) 50 p.o. + 10,2 + 8,1 93 ±2!
PR-D 92-EA*) (4) 100 p.o. + 5,2 ±10,4 138±52
PR-D 92-EA*) (4) 200 p.o. + 6,0 ±5,1 94,2 ±27,7
PR-D 92-EA*) (8) 20 i.V. + 25,0+24 116 + 23
Chromoglycinsäure di-Na-Salz (10) 5% Aerosol + 15,3±1O,1 70,6 ±27
Cromoglycinsäure di-Na-Salz (8) 50 p.o. + 31,7+17 95,6±21
Cromoglycinsäure di-Na-Salz (4) 200 p.o. + 10,2±7,7 81,8±28
Cromoglycinsäure di-Na-Salz (8)
*) PR-D 92-EA = 2-Carboxy-4-oxo-10,l0-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g|-(l)-benzopyran. Äthanolaminsalz.
Aus der Tabelle geht hervor, daß der Atemwegswiderstand der mit Schweineaskarisantigen vorbehandelten Tiere nach Gabe des Äthanolaninsalzes von 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4 H,10 H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran deutlich geringer ist als nach Gabe des bekannten Dinatriumsalzes der Cromoglycinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitiden und anderen allergischen Krankheiten.
Für die Anwendung in der Therapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenteral Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B. Tabletten, Drag6es, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen oder Aerosole infrage, wobei außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zum Beispiel noch Konservierungsoder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen zugefügt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im
allgemeinen 5—50 mg des Wirkstoffs pro Dosis für parenteral Anwendung und zur Inhalation oder 50—500 mg an dem betreffenden Wirkstoff pro Dosis für die orale Anwendung betragen.
Die 2-Carboxy-4-oxo-4 H,10 H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrane der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
(Π)
worin
die Reste Ri bis Rs die oben angeführte Bedeutung besitzen, in einem nicht wäßrigen basischen Medium mit Oxalsäurediäthylester umsetzt, oder
b) einen 6-H-Dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther der allgemeinen Formel
>—O- C=CH-COOH
COOH
(111)
die Reste Ri bis R5 die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einer starken Mineralsäure behandelt und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
Bei der Methode a) werden zum Beispiel die Reaktionskomponenten in einem nicht wäßrigen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und bei Zimmertemperatur oder unter gelindem Erwärmen in das basische Medium, beispielsweise Natriumalkoholat, eingebracht.
Das Reaktionsgemisch wird sodann einige Zeit unter 2r>
OH ICH1Cj2O R3 Rückfluß erhitzt und das entstandene rohe Kondensationsprodukt nach dem Abkühlen in Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure, unter Rückfluß erhitzt.
Bei der Methode b) wird der Pyranylfumarsäureäther (III) in einer starken Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet.
Zur Überführung in die entsprechenden Salze wird die erhaltene Säure in Wasser gelöst beziehungsweise suspendiert und die betreffende Base so lange zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Die resultierende Lösung des Salzes wird vorzugsweise gefriergetrocknet.da sich beim Eindampfen das Endprodukt unter Umständen zersetzt.
Die zu verwendenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise herstellen
a) durch Friessche Verschiebung des aus dem Phenol (1) durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid erhaltenen Esters (2) in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder
b) durch direkte Acetylierung des Phenols (1) mit Essigsäure/Bortrifluorid gemäß folgendem Schema
H-
CH3CO2H- BF3- ChH„
wobei in den Formeln die Reste Ri bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Phenole (1) ihrerseits erhält man für Ri = Wasserstoff durch Reduktion mittels Diboran-Bortrifluorid oder für Ri = Methyl durch Grignardierung der entsprechenden Lactone der allgemeinen Formel
OH
(3)
45
50
die wiederum nach dem von W. R. H. H u r 11 e y in Journal of Chemical Society 1929, S. 1870 beschriebenen Verfahren aus der entsprechend substituierten o-Brombenzoesäure mit einem geeigneten Resorcin-Derivat hergestellt werden können.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung des Phenols (1) mit Dimethylacetylendicarbonsäure im basischen Medium.
Beispiel 1
2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1 )-benzopyran
Eine Suspension von 3,8 g ( = 0,016 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom F. 128-13O0C in
55
60
b5 einem Gemisch aus 4,3 g (0,029 Mol) Diäthyloxalat und 60 ml Äthanol wird auf einmal in eine Lösung von 3,3 g (0,145 Mol) Natrium in 60 ml Äthanol bei einer Temperatur von 55° C eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und auf 15° C abgekühlt. Das feste rohe Kondensationsprodukt wird filtriert, getrocknet und in einem Gemisch aus 53 ml Essigsäure und 20 ml Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert.
Das Rohprodukt wird durch Lösen in gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Ausfällen mit 2-n wäßriger Salzsäure gereinigt und anschließend noch zweimal aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd kristallisiert. Man erhält 2,6 g = 56% d.Th. der Titelverbindung vom F.309-3irC.
Beispiel 2
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethy 1-
4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
Methode a)
In eine Lösung von 6,4 g (0,278 Mol) Natrium in 250 ml Äthanol wird bei einer Temperatur von 500C eine Suspension, bestehend aus 8,3 g (0,031 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom F. 108—1090C in einer Mischung von 8,3 g (0,057 Mol) Diäthyloxalat und 150 ml Äthanol eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 250C abgekühlt.
10
Das feste rohe Kondensationsprodukt wird abfiltriert, getrocknet und in einer Mischung von 110 ml Essigsäure und 40 ml konzentrierter Salzsäure 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die unlösliche gelbe feste Masse von der Lösung befreit. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd erhält man 4,6 g=46% d. Th. der Titelverbindung vom F. 247 - 250° C (Zers.).
Methode b)
1,6 g 6,6-Dimethyl-6H-dibenzö-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther (durch Ansäuern des Diäthanolaminsalzes erhalten), wird in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 300 g Eis gegossen und filtriert. Das unlösliche Rohprodukt wird in 2 n-Natriumcarbonatlösung gelöst, die Lösung mit 2 n-Phosphorsäure auf pH 8 eingestellt und mit: Chloroform extrahiert. Sodann wird die wäßrige Lösung mit 2 n-Phosphorsäure auf pH 4,5 gebracht und dreimal mit 50 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 9 :1 extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 247—250°C (Zers.) in einer Ausbeute von 748 mg=51% d.Th.
Die bei dieser Methode verwendete Ausgangsverbindung ist wie folgt hergestellt worden: jo
Ein Gemisch aus 2,2 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran und 1,4 g (0,01 Mol) Acetylemdicarbonsäuredimethylester werden unter Erwärmen auf einem Dampfbad mit 4 Tropfen Benzyltrimethylarnmoniumhydroxyd (Triton B) behandelt. Das J5 sich bildende rotbraune Ol wird weitere 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und danach mit einer Lösung von 1,1 g (0,027 Mol) Natriumhydroxyd in 6 ml Wasser und 3,2 rnl Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 40 Minuten auf 8O0C erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 2 n-Phosphorsäure auf pH 7,5 gebracht und zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Der wäßrige Anteil wird auf pH 4 angesäuert und viermal mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden in üblicher Weise über das Diäthanolaminsalz gereinigt.
Ausbeute an dem Diäthanolaminsalz von 6,6-Dime-
thyl-6 H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther
2,2 g=48% d. Th. vom F. 170 -175° C.
1 Mol der rohen, nach a) oder b) erhaltenen Titelverbindung wird in der vierfachen Menge Dirnethylformamid gelöst und bei Zimmertemperatur im Verlauf einer Stunde mit 1 Mol Äthanolamin versetzt. Nach Zugabe von Äther wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Danach wird das Salz abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält das Äthanolaminsalz vomF.199-204°C.
Das Natriumsalz wird in der Weise hergestellt, daß man die Titelverbindung in Wasser suspendiert und langsam mit 0,1 n-Natriumhydroxydlösung versetzt, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Wünscht man ein festes Produkt, so kann die resultierende Lösung zur Vermeidung von Zersetzungen gefriergetrocknet werden.
Eine Suspension von 5 g-0,0155 Mol des oben erhaltenen 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4 H1IO H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrans in lOOml Eisessig werden über 1 Stunde tropfenweise mit 20 ml rauchender Salpetersäure (Dichte 1,60) versetzt; die Temperatur wird dabei unter plus 30°C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur auf plus 40° C erhöht und 24 Stunden beibehalten. Die abgeschiedenen gelben Kristalle werden mit heißem Äthanol gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 2,6g=45% d.Th. 2-Carboxy-4-oxo-8-nitro-10,10-dimethyl-4 H,10 H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran vomF.293-300°C.
Beispiel 3
2-Carboxy-4-oxo-8-methoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
Eine Lösung von 300 mg (0,001 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-methoxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran (öl) und 0,27 g (0,018 Mol) Diäthyloxalat in 4 ml Äthanol wird auf einmal zu einer gerührten Lösung von 0,21 g (0,009MoI) Natrium in 6 ml Äthanol bei 50° C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 10° C abgekühlt. Das feste Kondensationsprodukt wird isoliert, getrocknet und in einem Gemisch aus 2,3 ml Essigsäure und 0,83 ml konzentrierter Salzsäure 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die unlöslichen gelben Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 170 mg = 48% d.Th. mit einem Schmelzintervall von 230 bis 274° C.
Gewichtsanalyse in % für: C20Hi6O6;
Berechnet: C 68,18 gefunden: C 67,96
H 4,58
H 4,74
Beispiel 4
2-Carboxy-4-oxo-8-chlor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l )-benzopyran
In eine Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 55 ml Äthanol wird bei 45° C eine Suspension aus 3,3 g (0,011 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom F. 204-205°C in einer Mischung von 3,0 g (0,0205 Mol) Diäthyloxalat und 45 ml Äthanol auf einmal eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und sodann auf 8° C abgekühlt.
Das rohe feste Kondensationsprodukt wird isoliert, getrocknet und anschließend 45 Minuten in einem Gemisch aus 32 ml Essigsäure und 11,5 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 250C abgekühlt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd erhält man die Titclverbindung vom F. 304—306° C in einer Ausbeute von 2,Ig = 54% d. Th.
Beispiel 5
^^ 10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
In eine Lösung von 550 mg (0,024 Mol) Natrium in Äthanol wird bei 450C eine Suspension, bestehend aus 730 mg (0,024 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-9-chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom F. 172-1750C in einer Mischung aus 670 mg (0,0046 Mol) Diäthyloxalat und 8 ml Äthanol, auf einmal eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und sodann auf 10cC abgekühlt. Das rohe feste Kondensa-
tionsprodukt wird isoliert und anschließend in einem Gemisch aus 8 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die unlöslichen hellbraunen Kristalle isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd erhält man die Titelverbindung vom F. 290—292°C in einer Ausbeute von 390 mg = 46% d. Th.
Beispiel 6
2-Carboxy-4-oxo-7,8-dimethoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
In eine Lösung von 200 mg (8,7 mMol) Natrium in 4 ml Äthanol wird bei einer Temperatur von 400C eine Suspension, bestehend aus 270 mg (0,82 mMol) 2-Ace-
yyy.y^y
[b,d]-pyran und einer Mischung aus 8 ml Äthanol und 238 mg (1,63 mMol) Diäthyloxalat, eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 40 Minuten lang erhitzt und dann auf 100C abgekühlt. Das rohe unlösliche Kondensationsprodukt (400 mg) wird isoliert, getrocknet und sodann unter Rückfluß 1 Stunde in einer Mischung von 2,2 ml Essigsäure und 0,9 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das unlösliche Rohprodukt isoliert und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 180 mg (=58% d. Th.) der Titelverbindung vom F. 294- 295° C.
Beispiel 7
2-Carboxy-4-oxo-8-f luor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran
Zu einer Lösung von 9,6 g (0,41 Mol) Natrium in 200 ml Äthanol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 75° C eine Suspension, bestehend aus 13,5 g (0,047 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-fluor-6 h-dibenzo-[b,d]-pyran in 12,5 g (0,0860 Mol) Diäthyloxalat enthaltendem Äthanol (100 ml), auf einmal eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das rohe feste Kondensationsprodukt wird isoliert, getrocknet und danach 30 Minuten unter Rückfluß in einem Gemisch aus 103 ml Essigsäure und 41 ml Salzsäure erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die unlösliche feste Masse (8,0 g) isoliert und mit Wasser gewaschen. Aus der Mutterlauge erhält man durch Stehenlassen eine zusätzliche Menge (2,0 g) des Rohproduktes. Die vereinigten Rohprodukte (10 g) werden 5 Minuten bei Zimmertemperatur mit 1,8 g (0,03MoI) Äthanolamin in 100 ml Wasser gerührt. Es wird vom Unlöslichen abfiltriert, die wäßrige Äthanolaminlösung angesäuert und das ausfallende unlösliche Rohprodukt gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6,2 g (62,5% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 297—3000C.
Beispiel 8
2-Carboxy-4-oxo-8-hydroxy-10,10-dimethyl-4H, 10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-( 1 )-benzopy ran
Eine Suspension von 5 g (0,0176 Mol) 2-Acetyl-3,8-dihydroxy-10,10-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran in 30 ml Äthanol und 4,7 g (0,032 Mol) Diäthyloxalat wird bei 750C zu einer Lösung von 4 g (0,17 Mol) Natrium in 70 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 120C
gekühlt. Das rohe Kondensationsprodukt wird abgetrennt, getrocknet und in einem Gemisch aus 38,6 ml Essigsäure und 15,7 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird gekühlt und das unlösliche Rohprodukt (2,15 g) als Gemisch der Titelverbindung und des entsprechenden Äthylesters identifiziert. Dieses Gemisch wird mit 100 ml wäßriger 2 n-Natriumcarbonatlösung 10 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wird durch Filtrieren von 1,0 g des unlöslichen Esters befreit und sodann mit 6 n-Salzsäure angesäuert. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylsulfoxyd erhält man 1,15g (20% d.Th.) der Titel verbindung vom F. 305-3080C. 500 mg = 0,0015 Mol des obigen 2-Carboxy-4-oxo-8-hydroxy-10,0-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrans und 1 g (0,01 Mol) Essigsäureanhydrid, das 5% Schwefelsäure enthält, werden 10 Minuten auf 1000C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit 10 ml Äther aufgeschlemmt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das 2-Carboxy-4-oxo-S-acetoxy-10,10-dimethyl-4H,l 0H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-benzopyran als blaßgelbe kristalline Masse vom F. 340° C (Zers. > 260° C).
Ausbeute: 340 mg = 65% d. Th.
Trotz Undefinierten Schmelzpunktes war die Verbindung analytisch und spektroskopisch rein.
Gewichtsanalyse der % für:C2iHi6O?;
Berechnet: C 66,31
H 4,24
gefunden: C 65,99
H 4,08
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben:
Tabletten 0,100 g
Zusammensetzung: 0,010 g
a) 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dime- 1,890 g
thyl-4H,l 0H-(2)-benzopyrano- 2,000 g
[4,3-g]-(l)-benzopyran,
Natriumsalz 0,200 g
Stearinsäure 0,020 g
Traubenzucker 1,780 g
b) Erfindungsgemäß
hergestellter Wirkstoff
Stearinsäure
Traubenzucker
2,000 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben g/100 g Salbe
Zusammensetzung:
mi Erfindungsgemäß hergestellter 2,000
Wirkstoff 0,011
Rauchende Salzsäure 0,050
Natriumpyrosulfit
Gemisch aus gleichen Teilen 20,000
b5 Cetylalkohol und Stearylalkohol 5,000
Weiße Vaseline 0,075
Künstliches Bergamotteöl 100,000
Destilliertes Wasser ad
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalationsaerosol 1,00 Teil
Zusammensetzung: 0,20 Teile
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-
4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]- 100,00 Teile
(l)-benzopyran, Natriumsalz
Sojalecithin
Treibgasmischung
(Frigenll,12undll4)ad
Ampullen (Injektionslösungen)
Zusammensetzung:
2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethy!-
4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-
(l)-benzopyran, Natriumsab
Natriumpyrosulfit
Dinatriumsalz der Äthylendi-
amintetraessigsäure
Natriumchlorid
Doppelt destilliertes Wasser ad
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt, der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 5 bis 20 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet. 50,0 Gew.-Teile l.OGew.-Teil
0,5 Gew.-Teile
8,5 Gew.-Teile
1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.

Claims (3)

Patentansprüche:
1.2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrane der allgemeinen Formel
erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
DE2343291A 1972-08-29 1973-08-28 2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano[43-g] -(l)-benzopyrane und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2343291C3 (de)

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