AT355583B

AT355583B - Verfahren zur herstellung von neuen naphtyridinderivaten in form ihrer racemate oder ihrer optischen isomere und deren salzen

Info

Publication number: AT355583B
Application number: AT656178A
Authority: AT
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1976-04-13
Filing date: 1978-09-11
Publication date: 1980-03-10
Also published as: ATA656178A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyridinderivaten in Form ihrer Racemate oder ihrer optischen Isomeren und deren Salze der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   bedeuten : R 1   ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine   2-Oxo-   propylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe, eine   3-Oxobutylgruppe,   eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe, (vorzugsweise eine 
 EMI1.2 
 oder eine Methoxygruppe,   R7   für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Cyclopropylaminogruppe steht ;

   das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Tryptaminderivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, mit einem Bernsteinsäurederivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der   R 8   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, umsetzt, und das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 

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 EMI2.1 
 in der   R'7 für   Alkoxy steht, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
   reagieren lässt, und dass man eine so erhaltene Verbindung (IV) in der R Wasserstoff bedeutet,

   gewünschtenfalls mit einer der nachstehenden Verbindungen weiter umsetzt und in saurem Milieu mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel   
 EMI2.3 
 in Gegenwart von Natriumborhydrid mit einer Säure der allgemeinen Formel   R. COOH,    wobei   R 9   in den beiden letztgenannten Formeln für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder gegebenenfalls mit einem Halogen substituiertes Phenyl steht - in Gegenwart von Natriumcarbonat mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel 
R, X - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
CH2 = CH-R' wobei in den beiden letztgenannten Formeln   R,   und   R'die   vorstehend angegebenen Bedeu- tungen haben,

   oder - mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel   RIO COR    in der   R n   für Cyclopropyl oder Phenyl steht, und dass man gewünschtenfalls eine Verbin- dung (IV), in der R = R, ist, in an sich bekannter Weise in eine Säure, nämlich eine
Verbindung (IV), in der   R7   für eine Hydroxygruppe steht, und letztere Säure gegebenen- falls in das Säurechlorid und dieses in ein Säureamid zwecks Bildung von Verbindun- gen (IV) überführt, in denen   R7   für eine Amino-, Methylamin-, Dimethylamino- oder Cyclo- propylaminogruppe steht, und dass man gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen in ihre
Salze überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Isomeren isoliert. 



   Verbindungen der Formel (I), in der bedeuten : RI Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Acetyl, Cyclocarbonyl, Benzoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel   CH2CH2R',   

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
Die Erfindung sei an Hand nachstehender Beispiele ohne Einschränkung auf dieselben erläutert. 
 EMI4.2 
   : l,eis-und trans-isomeren.    



     . Zu   einer Lösung von 48 g (0, 28 Mol) N-Methyltryptamin in 2 1 Benzol gibt man 60 g (0, 30 Mol)   a-Formylbernsteinsäurediäthylester,   den man nach dem Verfahren von Payot und Crob   I   (Helv. Chim. Acta 37 [1954] 1269) oder nach dem Verfahren von Tocanne und Asselineau (Bull. 



  Soc. Chim. Fr. [1965] 3346) hergestellt hat. 



   Man rührt die erhaltene Lösung heftig während 1 h und erhitzt sie dann während 4 h zum Sieden am Rückfluss, wobei man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung abzieht. Nach dem Abkühlen gibt man 1 1 3n Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung, rührt die Mi-   schung   heftig während 1/4 h und stellt anschliessend mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch. 



  Man trennt die organische Phase von der wässerigen Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mehrfach mit Äthylacetat. Nach der Vereinigung der organischen Phasen wäscht man sie mehrfach mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man gewinnt 70 g (Ausbeute = 65 bis 70%) eines Öls, das sich nach dem Kratzen verfestigt. 



  Die Verbindung stellt eine Mischung der   eis-und trans-isomeren   dar, was auf Grund des Dünnschichtchromatogramms und des NMR-Spektrums ersichtlich ist. Es handelt sich um einen'als Zwischenprodukt anfallenden, von   1, 2, 3, 4-Tetrahydro-3-methyl-pyrido [ 3, 4-b]   indol abgeleiteten Ester der folgenden Formel 
 EMI4.3 
 
Man verwendet die rohe Verbindung in der folgenden Stufe, wobei man jedoch eine Analysenprobe durch Umkristallisieren aus Petroläther reinigt, worauf das Material bei   920C   schmilzt. 



   Man beschickt ein Druckreaktionsgefäss mit einer Lösung von 6 g (0, 016 Mol) des in der obi- 
 EMI4.4 
 



   Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung in eine Ammoniaklösung und extrahiert mehrfach mit Äthylacetat. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn unter vermindertem Druck ein. Man erhält einen öligen Rückstand, den man über eine mit Kieselgel beschickte Säule chromatographiert, wozu man als Elutionsmittel Methylenchlorid verwendet, das 10 bis 15% Aceton enthält. 



   Bei der zuerst eluierten Verbindung handelt es sich um das   3a, 4-H, H-cis-Isomere.   Man erhält es mit einer Ausbeute von 48 bis 50%. Das Isomere schmilzt bei   205 C.   



   Bei der anschliessend eluierten Verbindung handelt es sich um das 3a, 4-H, H-trans-Isomere. 

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  Man erhält dieses Isomere mit einer Ausbeute von 20 bis 25%. Es schmilzt bei   163 C.   



   Zu einer Lösung der Base des cis-Isomeren in Äthylacetat gibt man tropfenweise eine äquivalente Menge Methansulfonsäure, die in Äthylacetat gelöst ist. Man rührt während 30 min und saugt den gebildeten Niederschlag ab, den man aus Äthanol umkristallisiert. Das Material, das man mit einer Ausbeute von 75 bis 85% erhält, schmilzt bei mehr als   270 C.   



   In gleicher Weise erhält man das Methansulfonat der Base des trans-Isomeren, das bei 257 bis 2580C schmilzt. 
 EMI5.1 
 
Man löst in der Wärme 23 g (0, 14 Mol) Tryptamin in 100 ml wasserfreiem Methanol, kühlt ab und gibt dann tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 30 g (0, 15 Mol)   a-Formylbernsteinsäu-   rediäthylester in 50 ml wasserfreiem Methanol zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man während l h, kühlt die Lösung dann auf   0 C   und gibt unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von   OOC   75 ml konzentrierte Schwefelsäure (d =   1, 84 g/cm3)   zu. 



   Man beendet die Reaktion durch Erhitzen der Reaktionsmischung während 1 h auf   100 C.   Man 
 EMI5.2 
 steigt. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den harzigen Rückstand (den man in einer Menge von 39 g erhält, was einer Ausbeute von 98% entspricht) über 2 kg Siliciumdioxyd unter Verwendung einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (7/3) als Elutionsmittel. 



   Man gewinnt 14 g (Ausbeute = 37%) eines ersten Produkts, das bei   1660C   schmilzt. Durch Eluieren mit Aceton erhält man ein zweites Produkt in einer Menge von 14, 6 g (Ausbeute = 38%), das bei   195 C   schmilzt. 



   Die Kernresonanzspektren zeigen, dass es sich bei den beiden Verbindungen um die geometrischen Isomeren handelt,   u. zw.   bei der bei   1660C   schmelzenden Verbindung um das trans-Isomere, während das cis-Isomere einen Schmelzpunkt von   195 C   besitzt. 



   Es handelt sich somit um die cis-und trans-isomeren des 1, 2, 3, 3a, 4, 5-Hexahydro-6-oxo-6H-in- 
 EMI5.3 
 
2, 1-de] [1, 5] naphthyridin-4-carbonsäuremethylesters.- 4-carboxamid 
 EMI5.4 
 
Zu 3 g in 100 ml Dichloräthan suspendierter 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-oxo-6H-indolo[3,2,1-   - de] [1, 5] naphthyridin-4-carbonsäure   gibt man 0, 011 Mol   (0, 9 ml) wasserfreies   Pyridin. Man taucht den Reaktionskolben in ein Eisbad ein. Nach geringfügigem Warten gibt man 1 ml (0, 011 Mol) Thionylchlorid zu, entnimmt den Kolben aus dem Eisbad und rührt während 2 1/2 h bei Raumtemperatur (wobei man den Kolben mit einem   Calciumchlorid-Röhrchen   verschlossen hält). 



   Anschliessend gibt man 0, 33 Mol (etwa 2 ml) Cyclopropylamin zu und rührt erneut während 2 1/2 h. Nach der Zugabe einer Lösung von 100 ml   0, 5n Ammoniumhydroxydlösung   rührt man, trennt die Phasen, extrahiert die wässerige Lösung dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie nach der Filtration ein. Man erhält 800 mg   N-Cyclopropyl-l, 2, 3, 3a, 4, 5-hexahydro-6-oxo-     - 6H-indolo [3, 2, 1-de ][1. 5]naphthyridin-4-carboxamid,   das bei 2300C schmilzt. 



   Beispiel 4 : 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-oxo-10-fluor-6H-indolo[3,2,1-de][1,5] naphthyridin-4-carbonsäuremethylester   (R I   = H, R   2 = 10-F, Rs   +   R,   = 0, R, =   OCHB,   2 Stereoisomeren). 



   Durch Rühren einer Suspension von   9, 1   g (0, 042 Mol) 5-Fluortryptamin-hydrochlorid in Wasser und in Äther in Gegenwart von verdünntem Ammoniak in einem Scheidetrichter setzt man 5-Fluortryptamin frei. Man trennt die Phasen, wäscht die Ätherphase mit Wasser und trocknet sie über 

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 Natriumsulfat. Man zieht den Äther im Vakuum ab, entfernt die Wasserspuren mit Hilfe von Benzol, das man im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl löst man in 150 cm3 wasserfreiem Äther. Man gibt 10 g eines Molekularsiebes zu und versetzt mit 9 g (0, 044 Mol) a-Formylbernsteinsäurediäthyl- ester.

   Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert das Molekularsieb i ab und leitet in das Filtrat einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoffs ein, wodurch sich ein hellkastanienfarbiger, harziger Niederschlag bildet, der sich langsam zu weissen Kristallen verfestigt.
Nach der Beendigung des Einleitens rührt man während weiterer 30 min und saugt dann den Äther ab. Man suspendiert den Niederschlag in 50 cm3 wasserfreiem Methanol und gibt unter Rühren
25 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzt die Mischung während 1 h auf   100 C,   kühlt dann durch Eintauchen in ein eisgekühltes Wasserbad und giesst dann auf zerstossenes Eis. Man stellt durch Zugabe der erforderlichen Menge Ammoniak auf einen alkalischen pH-Wert ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

   Man erhält 9, 1 g (Ausbeute = 70%) eines festen Rückstands. 



   Man chromatographiert den Rückstand über 600 g Kieselgel (0, 063 bis 0, 2 mm) unter Verwendung einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (7/3) als Elutionsmittel. 



   Das weniger polare Produkt,   d. h.   die Verbindung A, wird in einer Menge von 3, 6 g (Ausbeute = 27%) erhalten. 



   Das polare Produkt, die Verbindung B, erhält man in einer Menge von 2, 8 g (Ausbeute =   21%).   



   Die Verbindungen A und B werden getrennt aus der minimalen Menge Äthylacetat umkristallisiert. Die Verbindung A liefert 2, 8 g (Ausbeute = 22%) der erwarteten Verbindung, die bei   172 C   
 EMI6.1 
 
In der folgenden Tabelle I sind die Verbindungen der obigen Beispiele 1 bis 4 sowie weitere Verbindungen, die in analoger Weise hergestellt sind, sowie deren physikalischen Kenndaten zusammengestellt. 



   Tabelle 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> R. <SEP> R, <SEP> R7 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> SchmelzNr. <SEP> Salz <SEP> punkt
<tb> (OC)
<tb> 1 <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -OCH3 <SEP> MS <SEP> cis <SEP> 270
<tb> MS <SEP> trans <SEP> 257 <SEP> - <SEP> 258 <SEP> 
<tb> 2-CH <SEP> :

  , <SEP> H <SEP> OQHs <SEP> Base <SEP> 162 <SEP> 
<tb> MS <SEP> 250
<tb> (3a, <SEP> 4-H, <SEP> H-cis <SEP> 
<tb> Base
<tb> (3a, <SEP> 4-H, <SEP> H-trans) <SEP> 116
<tb> 3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> 0-n-C3 <SEP> H <SEP> 7 <SEP> Base <SEP> 150 <SEP> 
<tb> MS <SEP> 252
<tb> (3a, <SEP> 4-H,
<tb> H-cis)
<tb> 4 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> 0-n-C, <SEP> Hg <SEP> Base <SEP> 135
<tb> (3a, <SEP> 4-H,
<tb> H-cis)
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H-OH <SEP> Base <SEP> > <SEP> 250 <SEP> 
<tb> 
 

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 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
Pharmakologische Untersuchung
1. Toxizität
Die Dosis letalis 50%   (DL 50)   der Verbindungen wird an Mäusen des Stammes CD 1 festge- stellt und auf graphischem Wege bestimmt.

   In der folgenden Tabelle II sind für erfin- dungsgemäss erhaltene Verbindungen die hiebei erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt. 



   2. Unterdruckanoxie
Man hält Mäuse des Stammes CD 1 in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, indem man sie einem Teilvakuum aussetzt (250 mbar, das einem Sauerstoffgehalt von 5, 25% entspricht). 



   Man ermittelt die Überlebenszeit der Tiere. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die die Versorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirngewebes mit Sauerstoff begün- stigen. Die untersuchten Verbindungen werden in verschiedenen Dosierungen auf intraperi- tonealem Wege 10 min vor der Untersuchung verabreicht. Der Prozentsatz der Steigerung der. Überlebenszeit bezogen auf die Werte, die man mit den Kontrolltieren erzielt, werden ermittelt. Die mittlere aktive Dosis, die die Überlebenszeit um 100% verlängert, wird gra- phisch ermittelt. 



   Die hiebei erhaltenen Ergebnisse sind für eine repräsentative Anzahl der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in der Tabelle II angegeben. 

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 3. Wirkung auf die Dauer   des"Schlafes"der   durch die Verabreichung von Natrium-4-hydroxy- butyrat verursacht wird. Dieser Wirkung wird über den Einfluss der erfindungsgemässen
Verbindungen auf die Dauer   des"Schlafes"untersucht,   der durch Natrium-4-hydroxybuty- rat (GHB) an der kurarisierten (betäubten) Ratte verursacht wird. 



   Man verwendet männliche Ratten des Stammes Charles River mit einem Gewicht von
200 20 g. Man kurarisiert die Tiere durch intraperitoneale Verabreichung von   N, N'-Di-   allylnortoxiferiniumdichlorid und beatmet sie künstlich mit Hilfe einer Maske, die man ihnen über die Schnauze zieht   (Atmungsfrequenz : 50/min, Atemvolumen :   14   cam3).   Man bin- det die Speiseröhre zuvor ab, um das Eindringen von Luft in den Magen zu verhindern. 



   Mit Hilfe von korticalen, front-parietalen und okzipitalen Elektroden wird die Gehirntätig- keit elektrokortikographisch mit Hilfe eines geeigneten Mehrfachschreibers der bei einer
Geschwindigkeit von 6 mm/s betrieben wird, aufgezeichnet. Die Präparation der Tiere er- 
 EMI9.1 
 der Ratte injiziert man auf intravenösem Wege im Bereich des Schwanzes eine Dosis von 200 mg/kg Natrium-4-hydroxybutyrat. 



  3 min nach der Verabreichung des Natrium-4-hydroxybutyrats gibt man die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem Wege in Dosierungen von 10 und 30 mg/kg. 



  Die Bewertung der Aufzeichnungsspuren erfolgt in Perioden von 15 min während 75 min 
 EMI9.2 
 des durch   Natrium-4-hydroxybutyrat     verursachten "Schlafes" präzise   ermittelt werden. Es erfolgt eine statistische Analyse der Ergebnisse mit Hilfe des"U"-Tests von MannWhitey. 



  Die hiebei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 111 zusammengestellt. 



   Tabelle   1 I   
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> Akute <SEP> Toxizität <SEP> DL <SEP> so <SEP> Unterdruckanoxie <SEP> 
<tb> (mg/kg) <SEP> i. <SEP> p.
<tb> i. <SEP> p.
<tb> 



  2 <SEP> (MS) <SEP> 110 <SEP> 9
<tb> 1 <SEP> (MS, <SEP> cis) <SEP> 170 <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 Tabelle III 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Toxizität <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> Gesamt-Abweichungen <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Anzahl <SEP> Dosis. <SEP> schlaf-gegenüber <SEP> den
<tb> der <SEP> (mg/kg) <SEP> dauer <SEP> Kontrolltieren
<tb> Tiere <SEP> i. <SEP> p. <SEP> in <SEP> min <SEP> (%) <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 47 <SEP> 185 <SEP> 3 <SEP> 40 <SEP> 32, <SEP> 01 <SEP> + <SEP> 2, <SEP> 59-41 <SEP> 
<tb> MS, <SEP> trans
<tb> 17-600 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 38, <SEP> 51 <SEP> :

   <SEP> t <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP> -28 <SEP> 
<tb> MS, <SEP> cis <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 35, <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 26-35 <SEP> 
<tb> 19 <SEP> - <SEP> 760 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 37, <SEP> 51 <SEP> 2, <SEP> 12-30 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Tabelle III (Fortsetzung) 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Toxizität <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> Gesamt-Abweichungen <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Anzahl <SEP> Dosis <SEP> schlaf-gegenüber <SEP> den
<tb> der <SEP> (mg/kg) <SEP> dauer <SEP> Kontrolltieren
<tb> Tiere <SEP> i. <SEP> p. <SEP> in <SEP> min <SEP> (%) <SEP> 
<tb> 20
<tb> trans-Isomeres-170 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 31, <SEP> 12 <SEP> : <SEP> ! <SEP> :

   <SEP> 2, <SEP> 18 <SEP> -42 <SEP> 
<tb> 22
<tb> cis-Isomeres <SEP> - <SEP> 725 <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 32,22 <SEP> 2,47 <SEP> -37
<tb> 
 
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt, dass sie bei der Untersuchung der Unterdruckanoxie an der Maus wirksam sind, dass sie wenig toxisch sind und dass sie eine erhebliche Weckwirkung bei der Untersuchung des durch Natrium-   - 4-hydroxybutyrat verursachten "Schlafes" ausüben.    



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die gleichzeitig eine antianoxische und eine psychotrope Wirkung besitzen, können in der Therapie zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen, die auf Gehirngefässschädigungen und Alters-
Gehirnsklerose zurückgehen, sowie zur Behandlung von geistiger Abwesenheit als Folge von Schädel- traumata und zur Behandlung von Depressionszuständen verwendet werden. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthyridinderivaten der allgemeinen Formel EMI10.2 in der bedeuten : R 1 ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2-Oxo- propylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe, eine 3-Oxobutylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe (vorzugsweise eine Fluorbenzylgruppe oder eine Chlorbenzylgruppe), eine Acetylgruppe, eine Cyclopropylcarbonylgrup- EMI10.3 gruppe oder eine Cyangruppe steht, R 2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe, R, für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Cyclopropylaminogruppe steht,

in Form ihrer Racemate oder ihrer optischen Isomeren und deren Salze, dadurch <Desc/Clms Page number 11> gekennzeichnet, dass man ein Tryptaminderivat der allgemeinen Formel EMI11.1 in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, mit einem Bernsteinsäurederivat der allgemeinen Formel EMI11.2 in der R 8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, umsetzt, und das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel EMI11.3 EMI11.4 EMI11.5 reagieren lässt, und dass man eine so erhaltene Verbindung (IV) in der R Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls mit einer der nachstehenden Verbindungen weiter umsetzt in saurem Milieu mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel EMI11.6 in Gegenwart von Natriumborhydrid mit einer Säure der allgemeinen Formel R,

COOH, wobei R, in den beiden letztgenannten Formeln für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder gegebenenfalls mit einem Halogen substituiertes Phenyl steht, <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH,=CH-R' 5 wobei in den beiden letztgenannten Formeln R, und R'die vorstehend angegebenen Bedeu- tungen haben, oder - mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel EMI12.2 in der R"für Cyclopropyl oder Phenyl steht, und dass man gewünschtenfalls eine Verbin- I dung (IV), in der R = R, ist, in an sich bekannter Weise in eine Säure, nämlich eine Verbindung (IV), in der R7 für eine Hydroxygruppe steht,

und letztere Säure gegebenen- falls in das Säurechlorid und dieses in ein Säuramid zwecks Bildung von Verbindun- gen (IV) überführt, in denen R, für eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-oder Cyclo- propylaminogruppe steht, und dass man gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Isomeren isoliert.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der bedeuten : R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Acetyl, Cyclopropylcarbonyl, Benzoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CH. CH2 R', in der R'für Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Cyan steht, R2 Methyl oder Wasserstoff und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, dass man wie in Anspruch 1 verfährt, wobei jedoch von einem Tryptaminderivat der allgemeinen Formel (II), in der R2 obige Bedeutung hat, ausgegangen wird und die Verbindung der Formel (IV), in der R2 gleichfalls obige Bedeutung hat,

gewünschtenfalls umgesetzt wird mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI12.3 bei denen R, bzw. R'obige Bedeutungen haben.

3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Zwischenproduktes (IIIA) mit der Verbindung der Formel R', H in einem an Stelle von Salzsäure Schwefelsäure enthaltendem Milieu ausgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der bedeuten : R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, 3-Oxobutyl, 3-Hydroxybutyl oder -C2H4OCOCH2, R2 Wasserstoff oder Methoxy, dadurch gekennzeichnet, dass man wie in Anspruch 1 verfährt, wobei jedoch von einem Tryptaminderivat der allgemeinen Formel (II), in der R2 obige Bedeutung hat, ausgegangen wird, und die Verbindung der Formel (IV), in der R2 gleichfalls obige Bedeutung hat, gewünschtenfalls umgesetzt wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.4 in der R 9 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R, X <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 ten :

R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, 3-Oxobutyl, 3-Hydroxybutyl oder -C2H4OCOCH3, R2 Halogen, dadurch gekennzeichnet, dass man wie in Anspruch 1 ver- EMI13.2 Bedeutung hat, umgesetzt wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R. CHO oder R.

COOH, in der R. für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.3 R, X,propylcarbonyl, Benzoyl oder eine Verbindung der allgemeinen Formel CHCHR' in der R'für Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Cyan steht, R2 Halogen, Methyl oder Methoxy, dadurch gekennzeichnet, dass man wie in Anspruch 1 verfährt, wobei jedoch von einem Tryptaminderivat der allgemeinen Formel (II), in der R, obige Bedeutung hat, ausgegangen wird, und die Verbindung der Formel (IV), in der R2 gleichfalls obige Bedeutung hat, gewünschtenfalls umgesetzt wird mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI13.4 bei denen R, bzw. R'obige Bedeutungen haben.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der bedeuten : R, 2-0xo- propyl oder 2-Hydroxypropyl, R 2 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy, dadurch gekennzeichnet, dass man wie in Anspruch 1 verfährt, wobei jedoch von einem Tryptaminderivat der allgemeinen Formel (II), in der R2 obige Bedeutung hat, ausgegangen wird, und die Verbindung der Formel (IV), in der R2 gleichfalls obige Bedeutung hat, umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel R, X, in der R, obige Bedeutung hat.