HU181147B - Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines - Google Patents
Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines Download PDFInfo
- Publication number
- HU181147B HU181147B HU80801658A HU165880A HU181147B HU 181147 B HU181147 B HU 181147B HU 80801658 A HU80801658 A HU 80801658A HU 165880 A HU165880 A HU 165880A HU 181147 B HU181147 B HU 181147B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- solution
- pyrrolidine
- compounds
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- -1 heterocyclic phenoxyamine derivative Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 3
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 claims 3
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 8
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YFKQRZRAQLZDAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C=C(Cl)C=C1Cl YFKQRZRAQLZDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 7
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTLULEZPCUMDKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1 RTLULEZPCUMDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 5
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SOZROWLDUUKYNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dibromo-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(Br)C=C(Br)C=C1OCCC1N(C)CCC1 SOZROWLDUUKYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBARMDUSHJFUOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC DBARMDUSHJFUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- AYGSYTYAZVTIFR-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)azepane Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(CC2CC2)CCC1 AYGSYTYAZVTIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZVIBFVRXORUIA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]ethanol Chemical compound OCCC1CCCN1CC1CC1 MZVIBFVRXORUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBKJZTGQDQHOCK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=C(O)C=C(Cl)C=C1Cl VBKJZTGQDQHOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- LAONXLSELHLPBP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(Br)=C1O LAONXLSELHLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQPNFMDGUZGKS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCCN1CC1=CCCCC1 UDQPNFMDGUZGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEMQECHNVMLWST-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCCN1CC1CC1 MEMQECHNVMLWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVSBSBWCUGVOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCC1CCCN1CC1CC1 KWVSBSBWCUGVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCWXVDIXXWCSTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-ethoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC)CCC1 BCWXVDIXXWCSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFCGPKABKLWSH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC MWFCGPKABKLWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQUOOBUMUREJOX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichlorophenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LQUOOBUMUREJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- HWFPYJUTKGAQAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(cyclopropylmethyl)-5-oxopyrrolidin-2-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCC(=O)N1CC1CC1 HWFPYJUTKGAQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- HWMNZNJLDKPDHA-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(cyclopropylmethyl)-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC2CC2)CCC1 HWMNZNJLDKPDHA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NRSCVKWUVWTXAD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(3,5-dibromo-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Br)C=C(Br)C=C1OCCC1N(C)CCC1 NRSCVKWUVWTXAD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZDXGQBUWNMFNIU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1 ZDXGQBUWNMFNIU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- CEWQXYIHVSLPDV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.OC(=O)\C=C\C(O)=O CEWQXYIHVSLPDV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- PDKVWCYJNKLAGE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)cyclohexene Chemical compound BrCC1=CCCCC1 PDKVWCYJNKLAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOFNTSQLIKTTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-ylmethyl)-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC=2CCCCC=2)CCC1 CCOFNTSQLIKTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYXPXJMQAUNAHE-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC2CC2)CCC1 KYXPXJMQAUNAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUOGIHTIMMCRE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)azepane hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C2CCCCC2)CCC1 SKUOGIHTIMMCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQTZJUVIWPPRY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(Br)=C1O ODQTZJUVIWPPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLOUHNPGOGFIMX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol;sodium Chemical compound [Na].OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl LLOUHNPGOGFIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFNPVOFXHNZFW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;tin Chemical compound [Sn].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O XEFNPVOFXHNZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTZUAGDDMDRZEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-cyclohexylpyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCCN1C1CCCCC1 QTZUAGDDMDRZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUUVUHWEJYLKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-ethoxyphenoxy)ethyl]-1-ethylpyrrolidine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC)CCC1 PGUUVUHWEJYLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIMCDPFVBBDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=C(OCCC2NCCC2)C=C(C=C1Cl)Cl OKJIMCDPFVBBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZXVADSBLRIAIB-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCN1 JZXVADSBLRIAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMLQMMTVJGIHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCNC1 YXMLQMMTVJGIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068172 Anal pruritus Diseases 0.000 description 1
- DFJPWKSPTXZOTL-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)OC Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N1C(CCC1)CCOC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)OC DFJPWKSPTXZOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBBJHBFVVZPDG-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC(CC1)OC2=C(C(=CC(=C2)Br)Br)OC Chemical compound CN1CCCC(CC1)OC2=C(C(=CC(=C2)Br)Br)OC ZWBBJHBFVVZPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRANMFBDCQTFDF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SRANMFBDCQTFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTETXXPKGZLJOR-UHFFFAOYSA-N Cl.COC1=C(OCCN2CCCC2)C=C(C=C1Cl)Cl Chemical compound Cl.COC1=C(OCCN2CCCC2)C=C(C=C1Cl)Cl MTETXXPKGZLJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- WRMCZVNQAGIMKN-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.P(=O)(O)(O)O.N1CCCC1 Chemical compound P(=O)(O)(O)O.P(=O)(O)(O)O.N1CCCC1 WRMCZVNQAGIMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N azepan-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCNCC1 GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K trisodium;triacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Thominet Midiéi vegyészmérnök Párizs, Franceschini Jacqueline vegyészmérnök, l’Hay-lcs-Roses, Franciaország
Szabadalmas:
Sociétc d'F.tudesScientil'iques et Industriellcs de l’Ile-de-France. Párizs,
Franciául vág
Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxamino! előállítására
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü heterociklusos fenoxi-amin-származékok. valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett savaddíciós sóinak és optikailag aktív izomerjeinek előállítására.
Az (I) általános képletben m = 0 vagy 2. n =0 vagy 2. mimellett m * n = 2.
A jelentése hidrogénatom. 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
X jelentése halogénatom.
R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. 2-5 szénatomos alkenil-. 3-6 szénatomos cikloalkil-. 5-7 szénatomos cikloalkenil-. 3—6 szénatomos cikloalkil-alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkenil-alkilcsoport.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képlet körébe például a szűkebb körű (II) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületek esnek: e képletekben R. A és X jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. E vegyületek sorában különösen a (111) általános képletnek megfelelő vegyületek előnyösek.
Ez utóbbi vegyületek sorában is különösen kiemelendők előnyösként a szűkebb körű (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek: ez utóbbi képletben
A' hidrogénatomot, metoxi- vagy etoxicsoportot.
X' klór- vagy brómatomot képvisel és
R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel.
A fenti általános képleteknek megfelelő vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és ezért racém-alakban vagy - rezolválás után - optikailag aktív alakban fordulhatnak elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható és a fenti meghatározásnak megfelelő új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, elsősorban a központi idegrendszene hatnak és különösen helyi érzéstelenítő hatásukkal tűnnek ki. E tulajdon15 ságaik alapján ezek a vegyületek gyógyszer-hatóanyagként alkalmazhatók: a találmány köre kiterjed a fenti meghatározásoknak megfelelő új vegyületeket hatóanyagként. gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok és/vagy gyógyszerészeti segédanyagok 20 kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületek a találmány értelmében oly 25 módon állíthatók elő. hogy valamely (V) általános képletü fenolszármazékot - e képletben A és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely (VI) általános képletü vegvülettel e képletben R jelentése megegyezik a fenti meg30 határozás szerintivel. Y pedig egy eltávolítható
-1181147 anionos maradékot, például halogénatomot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel kondenzálunk, amikor is az (I) általános képletnek megfelelő terméket - ahol m, n, A, X és R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — kapunk.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületekből sók képezhetők. E vegyületek optikailag aktív savakkal' képezett sóik alakjában rezolválhatók is, a farmakológiai szempontból aktívabb optikai izomer elkülönítése céljából.
A találmány szerinti eljárásban az (V) általános képletü fenolszármazékot kiindulási anyagként valamely alkálifémmel képezett fenolét, különösen nátrium-fenolát alakjában alkalmazhatjuk; az ilyen fenolátok az (V) általános képletü fenolszármazéknak valamely alkálifém-alkoholáttal való reagáltatása útján állíthatók elő.
Az (V) általános képletü vegyületnek a (VI) általános képletü vegyülettel való reagáltatása valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például toluolban, xilolban vagy hasonlókban folytatható le. A reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le.
A reakciótermékként kapott vegyületet azután a szokásos eljárásokkal különíthetjük el és tisztíthatjuk; az e célra alkalmas műveletek példáiként az extrakció, sóképzés, átkristályosítás, kromatográfia stb. említhetők.
Az (I) általános képletü vegyületekből sókat célszerűen oly módon készítünk, hogy az (I) általános képletü vegyülethez, illetőleg annak oldatához valamely ásványi savat, például sósavat, hidrogén-bromidot vagy foszforsavat, vagy pedig valamely szerves savat, például fumársavat, citromsavat vagy oxálsavat, illetőleg valamely ilyen sav oldatát adjuk.
Kvaterner ammóniumsók képzése céljából az (I) általános képletü vegyületeket például valamely alkil-szulfáttal vagy alkil-halogeniddel reagáltathatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon, például hidrogén-peroxiddal vagy mangán-dioxiddal történő oxidálás útján alakíthatjuk át a megfelelő N-oxidokká.
Az (I) általános képletü vegyületek rezolválása célszerűen valamely optikailag aktív sav alkalmazásával történhet.
Az olyan (V) általános képletü kiindulási vegyületek, amelyek X helyén klóratomot tartalmaznak, a megfelelő fenolokból állíthatók elő acetilezés, klórozás, dezacetilezés és végül tisztítás útján.
Az X helyén brómatomot tartalmazó (V) általános képletü kiindulási vegyületek o-nitro-fenolból állíthatók elő, brómozás, a fenol-funkció alkilezése, diazotálás és a diazo-származék elbontása útján.
A (VI) általános képletü kiindulási vegyületek a Yao-Hua-Wu és J. R. Corrigan (J. Org. Chem., 1961, 1531) közleményben leírt negyedik módszerrel állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e példák konkrét tartalmára korlátozva.
1. példa
-Metil-4-(2-metoxi-3,5 -diklór-fenoxi>hexametilén-imin l-Metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin g fém-nátriumot egy 2 literes, tömített keverőberendezéssel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt gömblombikban 180 ml etanolban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 108 g (0,56 mól)
3,5-diklór-guajakol és 300 ml vízmentes toluol elegyét.
A visszafolyató hűtő helyébe ezután egy 40 cm-es Vigreux-oszlopot helyezünk és az etanol teljes menynyiségét azeotropos desztilláció útján eltávolítjuk. Ennek megtörténte után a 3,5-diklór-guajakol nátriumsója sűrű tömeg alakjában kikristályosodik.
A desztillációs művelet végén a desztilláció folyamán átment toluolt ugyanolyan térfogatú friss toluollal pótoljuk, majd az elegyet lehűtjük.
Ezután a Vigreux-oszlopot ismét eltávolítjuk és visszahelyezzük a visszafolyató hűtőt, majd 103 g (0,56 mól + 25% felesleg) l-metil-2-(2-klór-etil)-pirrolidint adunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet enyhén forraljuk a visszafolyató hűtő alatt; az elegy hamarosan elfolyósodik, észrevehető hőleadás közben.
A reakció ellanyhulása után az elegyet ismét felforraljuk, és a visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralást 8 óra hosszat folytatjuk.
A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 400 ml víz és 80 ml tömény sósav elegyében oldjuk. A toluolt dekantálással elkülönítjük és savas vízzel kétszer mossuk.
A vizes fázisokat egyesítjük, aktívszénnel történő derítéssel szűrjük, majd 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával a fenolftalein színváltozásáig lúgositjuk. A különváló olajat dekantáljuk és éterrel extraháljuk. A kapott éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk.
A szárított oldatból az étert ledesztilláljuk és a desztillációt vákuumban folytatjuk, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk. Ily módon 182 g nyers terméket (az elméleti mennyiség: 170 g) kapunk.
E termék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése („Merek 5554” szilikagélen: eluálás benzol, etanol és ammónium-hidroxid 84 : 15 : 1 arányú elegyével) azt mutatja, hogy a termék két izomer lényegileg egyenlő arányú elegyéböl áll: l-metil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imin és l-metil-2-(2-metoxi-3,5-dikl ór-fenoxi-e til)-pirrolidi n elegyéb ől.
E két bázis elegyét 400 ml metil-etil-ketonban oldjuk és 20,5 g (0,56 mól) száraz hidrogén-klorid gáz 40 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk hozzá. Λ sók kikristályosodása hamarosan megkezdődik; az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. A kikristályosodott hidrokloridokat azután elkülönítjük, metil-etil-ketonnal mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk.
Ily módon 97 g terméket kapunk, amely 155-157 °C-on olvad.
E termék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése azt mutatja, hogy a termék túlnyomó részben a hexametilén-inün-származék hidrokloridjából áll.
-2181147
A fenti tennék kristályosítása után visszamaradt anyalúgot további kezelésnek vetjük alá, a pirrolidinszármazék kinyerése céljából.
A hexametilén-imin-származék fenti módon kapott hidrokloridját kétszer átkristályosítjuk, 185 ml, majd 150 ml acetonitrilből. így 69,5 g l-metil-4-(2-metoxi- 3,5-diklóT-fenoxi)-hexametilén-imin- hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 161-162,5 °C.
A fenti módon kapott hidroklorid-anyalúgot kevés vízzel hígítjuk és a metil-etil-ketont ledesztilláljuk a vizes oldatból. A visszamaradó oldatot 325 ml vízzel hígítjuk, aktívszén hozzáadásával szüljük és a szűrletet 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával a fenolftalein színváltozásáig lúgosítjuk. A különváló olajat dekantálással elkülönítjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk, és a desztillálást vákuumban, a maradék súlyállandóságáig folytatjuk. 82 g desztillációs maradékot kapunk.
A kapott 82 g (0,27 mól) bázist és 31,5 g (0,27 mól) fumársavat 230 ml forró izopropanolban oldunk, majd az oldatot lehűtjük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 109,5 g nyers fumarátot kapunk.
Ezt a terméket 275 ml metanolból átkristályosítjuk, amikor is 78 g l-metil-2-(2-metoxi-3,5-dikIór-fenoxi- etil)-pirrolidin-fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 179-180 °C.
E tennék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése azt mutatja, hogy a termékben a hexametilén-imin-származék a magmágneses rezonancia-színképben ki nem mutatható csekély mennyiségben van jelen.
2. példa
Jobbraforgató 1 -metil-2 -(2 -metoxi-3.5 -diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin.
Az előző példában leírt módon kapott racém fumarátot vizes ammónium-hidroxid-oldattal történő meglúgosítás és éterrel történő extrahálás útján a szabad bázissá alakítjuk át. 161 g (0.53 mól) szabad bázist 320 ml metanolban oldunk és 199 g (0,53 mól) L(+>dibenzoil-borkösav 400 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyből azonnal kikristályosodik a dibenzoil-borkősavas só. Az elegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd a kristályos terméket elkülönítjük. 300 ml metanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 161 g 160°C-on olvadó terméket kapunk:
[a]o° - -37° (c = 5%. dimetil-formamidban).
157 g fenti módon kapott dibenzoil-borkősavas sót 200 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 65 ml vizet adunk (így 80%-os dimetil-formamid-oldatot kapunk).
Lehűtés után az újból kikristályosodó sót elkülönítjük, 200 ml 80%-os dimetil-formamiddal mossuk, majd vízzel folytatjuk a mosást, és a terméket 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. 136 g 140-141 °C-on olvadó terméket kapunk:
[a]o° = -36,5 ° (c = 5%, dimetil-formamidban).
136 g dibenzoil-borkősavas sót, 600 ml vizet, 45 ml 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot és
300 ml étert adagolunk egy keverővei felszerelt 3 literes gömblombikba. A beadagolás során kicsapódó bázis az éterben azonnal oldódik. Az éteres fázist dekantálással elkülönítjük, a vizes oldatot éterrel extraháljuk és az egyesített éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az étert ezután ledesztilláljuk és a desztillációt vákuumban folytatjuk, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk.
Maradékként 61,5 g terméket kapunk; [«]d° = +47,5° (c = 5%, dimetil-formamidban).
A fenti módon kapott 61,5 g (0,202 mól) bázist 170 ml víz és 23.5 g (0,202 mól) fumársav hozzáadásával a desztilláció bekövetkezéséig melegítjük. A kapott forró oldatot aktívszén hozzáadásával leszűrjük. A szűrletből lehűléskor lassan kikristályosodik a fumarát. Ezt elkülönítjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 74 g fumarátot kapunk, amely 157-157.5 °C-on olvad; [q1d° = +19,5° (c = 5%, dimetil-formamidban).
3. példa
Balraforgató 1 -metil-2 -(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin.
A jobbraforgató 1-metil-2 (2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-dibenzoiltartarát előállítása során kapott alkoholos anyalúgot, amely körülbelül 88 g bázist tartalmaz, betöményítjük. A maradékot 400 ml víz, 60 ml 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat és éter elegyében oldjuk, élénk keverés közben. Az ennek során kicsapódó bázis az éterben oldódik. Az éteres oldatot dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk.
Az éteres fázisokat egyesítjük és vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az étert ezután ledesztilláljuk és a desztillációt vákuumban folytatjuk, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk. Maradékként 69,5 g bázist kapunk.
g (0,22 mól) fenti módon kapott bázist 140 ml metanolban oldunk, majd ehhez az oldathoz 83 g D(-)-dibenzoil-borkősavat (0,22 mól) adunk, 165 ml metanollal készített oldat alakjában. A hozzáadás után azonnal kikristályosodik a dibenzoil-tartarát. Ezt elkülönítjük, metanollal mossuk és 40 °Con megszárítjuk. 126g terméket kapunk, amely 133—134 °C-on olvad;
[a]o° = +37.2° (c = 5%. dimetil-formamidban).
124 g fenti módon kapott dibenzoil-tartarátot vízben oldunk, ammónium-hidroxid feleslegben történő hozzáadásával. Az azonnal különváló bázist éterrel extraháljuk.
Az éteres oldatot dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Ezután az étert ledesztilláljuk, és a desztillálást vákuumban folytatjuk, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk. Maradékként 56 g bázist kapunk; [α)έ° = -44,8°.
g (0.178 mól) fenti módon kapott bázist, 145 ml vizet és 21 g (0,178 mól) fumársavat beadagolunk egy visszafolyató hűtővel felszerelt 500 ml-es gömblombikba, amelyben az elegyet a szilárd rész oldódásáig melegítjük. A forró oldatot ak3
-3181147 tívszén hozzáadásával leszűrjük; hűtés közben a fumarát kikristályosodik. Ezt a terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 68 g balraforgató 1-metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-fumarátot kapunk, amely 157—158 uC-on olvad;
[a]n = -17,8° (c = 5%, dimetil-formamidban).
4. példa
- Allil-4-(2-metoxi-3,5 -diklór-fenoxi)-hexametilén-imin l-Allil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin
246 g (1,275 mól) 3,5-diklór-guajakolt az 1. példában leírt módon 221 g 1-allil-2-(2-klór-etil)pirrolidinnel (1,275 mól) reagáltatunk; a rekacióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozva 411 g terméket kapunk, amely lényegileg egyenlő mennyiségi arányban tartalmazza a két izomer vegyületet, az l-allil4-(2-metoxi-3.5- diklór-fenoxi)-hexametilén-imint és l-allil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidint.
397 g (1,20 mól) fenti bázis-elegyet 1250 ml acetonitrilben oldunk, majd 230 g (1.20 mól) száraz citromsavat adunk az oldathoz. A kapott szuszpenziót a szilárd rész teljes oldódásáig melegítjük, majd lehűtjük, és éjjelen át állni hagyjuk. A kapott csapadékot elkülönítjük, 1200 ml acetonitrillel mossuk, előbb levegőn szárítjuk, majd a szárítást 40 °C hőmérsékletű szárítószekrényben fejezzük be. Ily módon a fenti két izomer vegyület citrátjainak elegyét kapjuk 538 g mennyiségben. Ezt az elegyet 95%-os etanolban oldva aktívszénnel derítjük és háromszor átkristályosítjuk. így 227 g terméket kapunk. amely 90-95 °C-on olvad és amelynek magmágneses rezonancia-színképe a hexametilén-iminszerkezetnek felel meg.
Az acetonitriles anyalúgot egyesítjük az alkoholos átkristályositások anyalúgjával, majd az oldószert ledesztilláljuk; a desztillálást vákuumban fejezzük be. A desztillációs maradékot vízben oldjuk és aktívszénnel derítve szűrjük. A szűrletből 20%-os ammónium-hidroxid-oldatnak a fenolftalein szín-átcsapásáig történő hozzáadása útján lecsapjuk a bázist. Az így különváló olajszerű terméket dekantáljuk és a vizes fázist éterrel extrahaljuk. Az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk és a desztillációt a maradék súlyállandóságáig vákuumban folytatjuk. Ily módon 184 g bázist (0,56 mól) kapunk, ezt 550 ml izopropanol és 65 g (0,56 mól) fumársav elegyében forrón oldjuk. Lehűlés közben kikristályosodik a vegyület fumarátja, ezt elkülönítjük, izopropanollal mossuk, levegőn szárítjuk, majd a szárítást 40 °C hőmérsékleten tesszük teljessé. így 141 g terméket kapunk amely 135-136 °C-on olvad.
A fenti módon kapott fumarátból 140 g-ot előbb 275 ml izopropanolból. majd 145 ml izopropanolból és végül 190 ml vízből átkristályosítunk. így 90 g l-allil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-fumarátot kapunk, amely 137-138 °C-on olvad.
5. példa l-Etil-2-(3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin
Egy tömített keverővei, visszafolyató hűtővel és 10 hőmérővel felszerelt 2 literes gömb lombikban 19 g fém-nátriumot 245 ml abszolút alkoholban oldunk. Az így kapott nátrium-etilát-oldatot lehűtjük, majd 133 g (0,815 mól) diklór-fenolt és 430 rr.l vízmentes toluolt adunk hozzá. Ezután a visszafolyató hűtőt 15 levesszük, és egy Vigreux-oszlopot teszünk a helyébe, majd az alkoholt azeotropos desztillációval eltávolítjuk. A diklór-fenol nátriumsója kiválik és sűrű közeget kapunk, amely azonban még keverhető állapotú.
A fenti reakcióelegy lehűlése után a Vigreuxoszlopot ismét visszafolyató hűtőre cseréljük ki, 139g (0,815 mól* 5%) l-etil-2-(0-klór-etil)-pirrolidint adunk hozzá és az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A fenti reak25 cióhoz alkalmazott I -etil-2-(|3-klór-etil)-pirrolidint közvetlenül felhasználás előtt állítjuk elő e vegyület hidrokloridjából.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet
1,8 liter vízben oldjuk, és 85 ml tömény sósavat 30 adunk hozzá. A toluolos fázist dekantálással elkülönítjük, majd 100 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyével mossuk.
A vizes fázisokat egyesítjük, aktívszén hozzáadásával szűrjük és 20%-os ammónium-hidroxid-oldat 35 hozzáadásával a fenolftalein szín-átcsapásáig meglúgosítjuk. A különváló olajszerű terméket elkülönítjük, éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az étert azután ledesztilláljuk és a maradékot vákuumban 40 desztilláljuk. A desztilláció középső frakciójaként mm Hg nyomáson, 180-182 °C hőmérsékleten 175 g termék desztillál át.
Az így kapott 175 g (0,61 mól) bázist 335 ml metil-etil-ketonban oldjuk, majd 22.5 g (0,61 mól) 45 száraz sósav 260 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk hozzá, a metilvörös-indikátor szín-átcsapásáig. A reakcióelegyből lassan kikristályosodik a fenti bázis hidrokloridja; ezt elkülönítjük. 130 ml metil-etil-ketonnal mossuk, majd szárító50 szekrényben megszárítjuk. 151.5 g hidrokloridot kapunk.
A fenti termék kromatográfiai analízise („Merek 5554” szilikagélen. eluálás benzol, etanol és ammónium-hidroxid 84 : 15 : 1 arányú elegyével) azt mu55 tatja, hogy a termék az l-etil-2-(3.5-diklór-fenoxi· -etil)-pirrolidin és l-etil4-(3,5-diklóT-fenoxi)-hexametilén-imin hidrokloridjának elegyéből áll. Az elegyben a pirrolidin-származék van túlsúlyban.
150 g. fenti módon kapott hidroklorid-elegyet 60 előbb 150 ml. majd 225 ml acetonitrilből átkristályosítunk. 46 g 138-140 °C-on olvadó terméket kapunk. Ezt előbb 95 ml. majd 50 ml izopropanolból átkristályosítjuk, amikor is 27 g 152-153 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk, amely a kromatog65 ráfiai analízis során már csak egyetlen foltot mutat.
-4181147
6. példa l-Metil-2-(2-metoxi-3,5-dibróm-fenoxi-etil)· -pirrolidin
A) 3,5-Dibróm-guajakol előállítása
a) Diazotálás
725 ml tömény kénsavat beadagolunk egy keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 3 literes gömblombikba, majd fokozatosan hozzáadunk 177 g 3.5-dibróm-o-anizidint (0,63 mól). A reakcióelegy hőmérséklete. 40 °C-ra emelkedik. Az így kapott oldatot lehűtjük, majd 52.5 g (0,63 mól+ 20% felesleg) nátrium-nitrit 80 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten.
Ha ezt a diazotálási műveletet befejezzük, az elegyet 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten további 2 óra hosszat keveijük. majd az oldatot 1200 g jégre öntjük, amikor is egy vizes szuszpenziót kapunk.
b) Elbontás
Egy Vigreux-gömblombikban 120g réz-szulfátot 1400 ml vízben oldunk, az oldatot forrásig melegítjük. majd cseppenként hozzáadjuk a fent leírt módon kapott diazo-vegyületet. A diazo-vegyület elbomlik: a képződött fenolt vízgőzzel ledesztilláljuk. E művelet befejezése után a desztillációt folytatjuk. és 12 liter vizet desztillálunk le. A vizes fázist dekantáljuk és éterrel extraháljuk.
A szerves oldószeres fázist híg nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk.
Dekantálás után a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A fenol kiválik: ezt éterrel extraháljuk és az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk. A desztillációt vákuumban folytatjuk a maradék súlyállandóságáig. Az így kapott desztillációs maradékot kétszeres térfogatú petroléterben oldjuk. A fenol oldódik, majd lehűlés közben kikristályosodik. A kivált kristályos terméket elkülönítjük, petroléterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. 54 g nyers terméket kapunk, amely 59-60 °C-on olvad. Ezt petroléterből átkristályosítjuk: ily módon 43 g 3.5-dibróm-guajakolt kapunk, amely 63—64 °C-on olvad.
B) l-Metil-2-(2-metoxi-3,5-dibróm-fenoxi-etil)-pirrolidin előállítása
Egy keverővei. visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 2 literes gömblombikban 15 g fém-nátriumot 215 ml abszolút etanolban oldunk. Az így kapott nátrium-etilát-oldathoz hozzáadjuk 187 g (0.66 mól) dibróm-guajakol 365 ml vízmentes toluollal készített oldatát. Az etanolt azután azeotropos desztillációval eltávolítjuk és a maradékként kapott igen sűrű szuszpenzióhoz 190 ml toluolt adunk. Az elegyet lehűtjük, majd 102.5 g (0.66 mól ♦ 5% felesleg) 1 -metil-2-(0-klór-etil)-pirrolidint adunk hozzá, és az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt.
A reakcióelegyet ezután 500 ml víz és 66 ml 1.18 fajsúlyú sósav elegyében oldjuk, a toluolos fázist dekantálással elkülönítjük és 1:20 arányú hígított sósav 200ml-jével mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük. aktívszén hozzáadásával szüljük és 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk.
A különváló olajszerű terméket dekantálással elkülönítjük és éterrel extraháljuk. A kapott éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk és a desztillációt a maradék súlyállandóságáig folytatjuk. Ily módon 165 g bázist kapunk, amely az analitikai adatok szerint két izomer vegyület. az l-metil-4-(2-metoxi- 3.5-dibróm-fenoxi)-hexametilén-imin és l-metil-2-(2-metoxi-3.5-dibróm-fenoxi-etil)-pirrolidin elegye.
164g (0.448 mól) fenti módon kapott bázist etanolban oldunk és 52 g (0,448 mól) fumársav 685 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegy lehűtése során kikristályosodik a fenti bázis fumarátja; ezt elkülönítjük, etanollal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése azt mutatja, hogy a termékben túlnyomó részt a pírrólidin-származék van jelen. A kapott fumarátot 320 ml metanolból, majd előbb 100 ml azután 80 ml dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ily módon 33 g l-metil-2-(2-metoxi-3.5-dibróm-fenoxi-etil)- pirrolidin-fumarátot kapunk, amely 192C-on olvad.
7. példa l-Etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etiiy -pirrolidin
333 g (1,72 mól) 3,5-diklór-guajakolt az előző példákban leírt módon 292 g (1.72 mól + 5% felesleg) l-etil-2- ((3-klór-etil)-pirrolidinnel reagáltatunk (ezt a vegyületet közvetlenül a felhasználás előtt állítjuk elő hidrokloridjából). A kapott nyers terméket az előző példákban leírt módon desztilláljuk és így 414 g 1 mm Hg nyomáson. 173-180 °C-on átdesztilláló terméket kapunk. Ezt a terméket 800 ml metil-etil-ketonban oldjuk és az oldathoz
47.5 g száraz hidrogén-klorid 400 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk. A lehűlés közben kikristályosodó hidrokloridot elkülönítjük, metil-etil•ketonnal mossuk és szárítószekrényben. 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. 306.5 g nyers hidrokloridot kapunk, amely 126-128 °C-on olvad. Ezt a terméket 613 ml acetonból átkristályosítjuk: az így kapott 252 g l-etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi)-etil)-pirrolidin-hidrokloríd 129-130 °C-on olvad.
8. példa
Jobbraforgató l-etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin
175 g (0.55 mól) l-etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidint 260 ml 95%-os etanolban oldunk. Az oldathoz 82.5 g (0.55 mól) jobbraforgató borkősav 260 ml 95%-os etanollal készített oldatát adjuk. Az elegy lehűtése és beoltása után kikristályosodik a termék tartamija. Ezt elkülönítjük. 100 ml 95%-os etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárít5
-5181147 juk. Ily módon 104 g jobbraforgató l-etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-tartarátot kapunk;
[a]d° = +21,5° (c = 5%, vízben).
103,5 g fenti módon kapott tartarátot 207 ml 95%-os etanolból átkristályosítunk; így 82 g terméket kapunk, (aj20 = +24,3° (c = 5%, vízben.) g fenti tartarátot 425 ml langyos vízben oldunk és az oldatból 20%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadása útján leválasztjuk a szabad bázist. A különváló olajat dekantálással elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az cteres fázist, az előzőkben leírt módon szárítjuk és bepáróljuk. 47,5 g bázist kapunk; ... .....
= + 55,8° (c = 5%, dimetil-formamidban).
g (0,145 mól) fenti módon kapott bázist 140 ml etil-acetátban oldunk és 5,5 g (0,145 mól) száraz hidrogén-klorid ,55,ml etil-acetáttal készített oldatát, adjuk hozzá. A kikristályosodó hidrokloridot elkülönítjük, etil-acetáttal, mossuk és szárítószekrényben, 40 °C hőmérsékleten. inegszár|tjuk, Így
47,5 g jobbraforgató l-etil-2-(2-metoxi- 3,5-diklór-fenoxi-etiiypirrolidin-hidrokloridot kapunk, amely 121-122 °C-on olvad;
[aJo° = + 18,9° (c = 5%, vízben).
9. példa
Bal raforgat ó 1 -etil-2 -( 2-metoxi-3,5 -diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin
Az előző példában leírt eljárás során az l-etil-2-(2 r met oxi-3,5 -diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin jobbraforgató tartarátjának leválasztása alkalmával, majd e termék átkristályosítása során kapott alkoholos anyalúgokat egyesítjük, 850 ml vízzel hígítjuk, majd 400 ml térfogatra betöményítjük.
A maradékhoz 31 g (0,375 mól+ 10% felesleg) kálium-klorid 150 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az eközben kiváló kálium-tartarátot elkülönítjük és vízzel mossuk.
Az egyesített oldatot 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A különváló olajat éténél extraháljuk és az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk és a desztillációt a maradék súlyállandóságáig vákuumban folytatjuk. Ily módon 107 g nyers terméket kapunk, amely körülbelül 20% jobbraforgató és 80% balraforgató bázist tartalmaz.
Ezt a nyers terméke ti 60 ml abszolút etanolban oldjuk, majd 53 g balraforgató borkősav 160 ml etanollal forrón készített oldatát adjuk hozzá. A? elegyet leszűrjük, majd lehűtjük. Az ennek során kikristályosodó tartarátot elkülönítjük, 95%-os etanollal mossuk és szárítószekrényben, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. 107,5 g nyers tartarátot kapunk;
[a]p° = -21,6° (c = 5%, vízben).
A fenti módon kapott nyers tartarátot 215 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 95 g körülbelül 80—85 °C-on olvadó terméket kapunk, amely újbóli átkristályositás után 102-103 °C-on olvad. Ez a 6 termék 1 mól vizet tartalmaz;
[a]2 0 = - 24-7° (c = 5%, vízben).
g fenti módon kapott tartarátot langyos Vízben, oldunk és 20%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadása útján leválasztjuk a szabad bázist, ámelyet! azutánéterrel extrahálunk. Az étefes oldatból
52,5 g bázist kapunk;
[a]p° = -57,5° (c = 5%, dimetil-fortriamidbaii).
, 51 g (0,16 mól) fenti módon kapott bázist 15Ö ml etil-acetátban oldunk és az oldathoz 5,9 g száraz hidrogén-klórid 65 mi efilrácetáftaí készített oldatát' adjuk. A ídkristályosodó hidrokloridot elkülönítjük, etíl-acétáttal mossuk és szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten megszárítj‘uk, Ily ηί&ίόή 41,5 g balraforgató l-etil-2-(2-metóxi-3,5- diklór-fenoxi-etiiypirrplidin-hidrokloridor lcÜpünk, áíríely 117— -119 °C-on olvad;
[a]20 = -20,4° (c = 5%, vízben).
10. példa lYÜl-2-(2-etoxi-3,5-diklór-fenoxi-étil)pirrolidin
A) 2-Étoxi-3,5-dÍkÍór-ferioí előállítása
152 g (1,15 mól) 2-etoxi-fenol, 136g ecéfsavanhidrid és 10 csepp tömény kénsav elegyét egy visszafolyató hűtővel felszerelt gómb’íómbíkban feagáltatjuk.Á reakció igen exotherm és a reakcióelegy hőmérséklete 80°C-ig emelkedik. A reakció eílanyhulása után a reakcióelegyet vízfürdőn 15 percig melegítjük, majd a kénsavat riátríum-ácétát hozzáadása útján semlegesítjük.
A reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 345 ml ecetsavat, miközben á reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C és 25 °C között farijuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 271 g (1.15 mól+ 20% felesleg) 1,3-diklór-5,5- dimétil-hídantoint. A kapott szuszpenziót 97 óra hosszat melegítjük 50—55 °C hőmérsékleten; a hidantoin teljes mennyisége eközben igen gyorsan feloldódik.
A fenti módon kapott oldatot azután 4 liter vízbe öntjük. A folyékony állapotban különváló klórozott származékot dekantálással elkülönítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával, híg vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében történő melegítéssel azonnal dezacétilezzük; a melegítést a teljes oldódásig folytatjuk. A kapott oldatot vízzel hígítjuk és tömény sósav hozzáadásával lecsapjuk a fenol származékot. A csapadékot dekantálással elkülönítjük, a vizes fázist éterrel extraháljuk és az elkülönített éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az éter ledesztillálása után a maradékként kapott 2-etoxi-3,5-diklór-fenolt vákuumban desztilláljuk. 166 g terméket kapunk, amely 15 mm Hg nyomáson 130-134 °C-on desztillál át. A kapott termék kikristályosodik; op.; 45 °C.
B) 1 -Etil-2-(2-etoxi-3,5 -dikíór-fenoxi-etil)- pirrolidin
9,2 g fém-nátriumból és 120 ml abszolút etanolból nátrium-etilát-oldatot készítünk, majd 83 g
-613 (0,4 mól) 2-etoxi-3.5-diklór-fenolt adunk hozzá. Az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékhoz 240 ml vízmentes xilölt adunk. Az alkohol utolsó nyomait azeotröpos desztillációval eltávolítjuk; lehűlés után 71 g(0,4 mól * 10% felesleg) 1 <til-2-(24dór-etil)-pirrolidint adunk az oldathoz és a reakeióelegyet éjjelen át állni hagyjuk.
Másnap az'elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és a maradékot '600 ml víz és 30 ml tömény sósav elegyében 'oldjuk.
A kapott elegyből a vizes fázist dekantálással elkülönítjük, aktívszén hozzáadásával szűrjük, majd a szűrletből a bázist 60 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával leválasztjuk. A terméket dekantálással elkülönítjük; a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk és a szerves oldószeres fázist elkülönítés után vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékként kapott nyers' terméket vákuumban desztilláljuk. 101 g bázist kapunk, amely 8 mm Hg nyomáson 198-200 °C-on forr.
A fenti módon kapott bázist 300 ml abszolút etanolban oldjuk és 58.5 g vízmentes citromsav 200 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott citrátot elkülönítjük, etanollal mossuk és levegőn megszorítjuk. A termék 95-100 °C-on olvad.
Az így kapott terméket 130 ml etanolból, aktívszénnel történd derítés után átkristályosítjuk. 124 g 1 -etil- 2-( 2-e toxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirr01idin-citrátot kapunk, amely 95-100 °C-on olvad.
11. példa l-Ciklohexil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametílén-imin l-Ciklohexil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin
116g (0,6 mól) 3,5-diklór-guajakolt az 1. példában leírt eljárás szerint 148g (0,6 mólt 11%) l-ciklohexil-2- (2-klór-etil)-pirrolidinnel reagáltatunk: 233 g terméket (az elméleti hozam: 222 g) kapunk, amely á vékonyréteg-kromatográfiai analízis során két izömer elegyének bizonyul: l-dklohexil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imin és I-ciklohexil-2-(2-metoxi-3,5diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin.
233 g fenti módon kapott bázist 450 ml víz és 53 ml tömény sósav elegyében oldunk. Az oldatot lehűtjük és a kristályosodás megindítása céljából beoltjuk a kívánt tennék kristályával, majd az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. így 163 g kristályos hidrokloridot kapunk, -amely lényegileg csupán a hekametilén-imino-származékot tartalmazza.
A kapott hidrokloridot az előző példában leírt módon, aktívszénnel történő derítéssel átkristályosítjuk; így 150 g l-ciklohexil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)- hexametilén-imin-hidrokloridot kapunk, amely 174-176 °C-on olvad.
A vizes kristályosítási anyalúgokat aktívszénnel történő derítéssel leszűrjük, majd a szűrletet 20%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló olajszejű terrnéket éterrel^tjaháljuk. Az éteres oldatot ^elkülönítjük, vízmentes - kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az étert lédejsztilláljuk, a desztiílációt, vákuumban súlyállandóságig 5 folytatva. Ily módon ?2 g bázist, kapunk.
.86g (0,23 m.ól) fenti,, mőjón/kapott pázjst 260 ml acetonitrilben oldunk és , az, pljaíhoz 53 g (2 · 0,23 roiól).fos>zfprsayaí.34unk, A,képződcötl foszfát olajszerű alakban kiválik és éjjelen át ájinj lUgyya kristályosodik. Az így kapott, kristályos fo$^J?tot elkülönítjük, acetonitrillel mossuk, levegőn, majd vákuumban tömény kénsav, felett szárjjuk;Jgy eiig kristályosodott terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml abszolút etanolban oldjuk és. az oldatot éjjelen át állni, hagyjuk, amikor is mái teljesén jkji(n^tályosodott terméketkapunk. Ezt elkülönítjük,étanollal· és 40 °C hőmérsékleten megszárítjukDy módon 55 g l-ciklohexil-2- (2-rnetoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil j-pirroljdin-bisz-foszfátojt kapunk, amely 1.38-138,5 °C-on olvad.
12, példa
-Qklopropilmetil-4-(2-metQXÍ-3,5-diklór-fenoxi)-hexarnetilén-imin l-Ciklopropilmetil-2<2-metoxi-3,5-cliklór-fenoxi-etiiypirrolidin
A) l-Ciklopropilipetil-2-(2-klór^til)-pÍnolidin. -hidroklorid
a) 1 -Ciklopropilmetil-2-(etoxikarbpnil-metil)-5-pirrolidon g (1,1 mól) ciklopropilmetil-amint és 220 g but-^-én-l^-dikarbonsav-dijetilésztert bemérünk egy egyliteres autoklávba. Az elegyet 165 °C hőmérsékletre .melegítjük és 8' óra, hosszat ezen a hőmérsékletéri. tartjuk. Lehűlés után a kapott réakcióterméket vákuumban desztilláljuk, aminek során először az. alkohol távpzik el, majd 3 mm Hg nyomáson, 157-160 ÖC hőmérsékleten a kívánt termék desztillál át; így 155 g l-ciklopropilmetil-2- (etoxi· karbonil-metíl)-5-pirrolidont kapunk.
b) 1 -Ciklopropilmetil-2-(2-hidroxi etil)-
-pirrolidin
52,5 g (2 · 0,69 mól) lítium-alumínium-hidridet és 390 ml vízmentes tetrahidrofuránt beviszünk egy keverővei, visszafolyató hűtővel és csepegtetőtolcsérrel felszerelt 3 literes gömblombikba. Ezután a kapott szuszpenzióhoz 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 155 g l-ciklopropilrnetil-2-(etoxikarbonil-metii)-5-pirrolidon oldatát és az elegyet 3.5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával.
Lehűlés után a lítium-alumínium-hidnd feleslegét 75 ml víz lassan, külső hűtés alkalmazásával történő hozzáadása útján elbontjuk.
A kapott szuszpenzióhoz 1050 ml 6 n sósavat, majd 580 g Seignette-sót és 580 ml vizet adunk. 470 ml 30%-os vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadása után a szerves fázist dekantálással elkülönítjük és vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. A 'tetrahidrofuránt ezután elpárologtatjuk és a maradékként
-7181147 kapott l-ciklopropilmetil-2-(2-hidroxi-etil)- pirrolidint vákuumban desztilláljuk. Ily módon 102 g l-ciklopropilmetil-2-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint (az elméleti hozam 87,5%-a) kapunk, amely 10 mm Hg nyomáson 125-127 °C-on desztillál át.
c) 1 -Ciklopropilmetil-2-(2-klór-etil)-pirrolidin-hidroklorid
172 g (1.02 mól) l-ciklopropilmetil-2-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint és 510 ml kloroformot beviszünk egy keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepege tő tölcsérrel felszerelt 3 literes gömblombikba. A kapott oldatot 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 151,5 g (1,02 mól * 25%) tionil-kloridot, miközben az elegy hőmérsékletét 10 °C és 15 °C között tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 7 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a kloroformot ledesztilláljuk, a desztillációt vákuumban súlyállandóságig folytatva. így 254 g folyékony halmazállapotú 1 -ciklopro’pilmetil-2-(2-klór-etil)-pirrolidin- hidrokloridot kapunk.
A terméket vízben oldjuk az oldatot nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatból 175 g l-ciklopropilmetil-2-(2-klór-etil)-pirrolidint (az elméleti hozam 92%-a) kapunk.
B) 1 -Ciklopropilmetil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imin l-Ciklopropilmetil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fe noxi-e ti 1 )-pirrolid i n
174 g (0,90 mól) 3,5-diklór-guajakolt az 1. példában leírt módon 186 g l-ciklopropilmetil-2-(2-klór-etil)- pirrolidinnel (0,90 mól-10%) reagáltatunk. Ily módon 329 g terméket (az elméleti hozam: 310 g) kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiai elemzés során két izomer elegyének bizonyul; l-ciklopropilmetil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)· hexametilén-imin és l-ciklopropilmetil-2-(2-metoxi-3,5- diklór-fenoxi-etilj-pirrolidin.
328,5 g fenti módon kapott bázist 500 ml etanolban oldunk és a kapott oldathoz 173 g (0.9 mól) citromsav 100 ml etanollal készített oldatát adjuk. A képződött citrát lassan kikristályosodik. Ezt a terméket dekantálással elkülönítjük, 300 ml etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 389 g citrátot kapunk, amely 60-65 °C-on olvad és amely a vékonyréteg-kromatográfiai analízis eredménye szerint a hexametilén imino-származékot a pirrolidino-származéknál nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegy.
A fenti módon kapott citrátot 780 ml acetonitrilből aktívszénnel való derítés közben átkristályosítjuk. majd az átkristályosítást 510 ml. illetőleg 645 ml metil-etil-keton alkalmazásával kétszer megismételjük. Ily módon 189 g l-ciklopropilmetil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imint kapunk, amely 71-73 °C-on olvad és amely a vékonyréteg-kromatográfiai analízis során csupán egyetlen foltot mutat.
A citrát kristályosításának alkoholos anyalúgját 280 ml térfogatra betöményítjük. majd 1 liter vízzel hígítjuk és a kapott oldatot 20%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadása útján meglúgosítjuk. Az olajszerű alakban kiváló terméket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és a diklór5 -metánt ledesztilláljuk; a desztillációt vákuumban fejezzük be, a maradék súlyállandóságáig. Ily módon 76 g bázist kapunk.
g (0,2 mól) fenti módon kapott bázist 275 ml abszolút etanolban oldunk, az oldathoz 23 g (0,2 mól) fumársavat adunk és az elegyet a szilárd rész oldódásáig melegítjük. A kapott oldatot azután lehűtjük, az eközben kikristályosodó fumarátot elkülönítjük, 60 ml etanollal mossuk és szárítószekrényben megszárítjuk. így 65 g fumarátot kapunk.
Ez a termék túlnyomó részben a pirrolidino-származékot tartalmazza. A terméket 130 ml 95%-os etanolból, aktívszénnel történő derítés közben átkristályosítjuk.
Ily módon 45 g l-ciklopropilmetil-2-(2-metoxi3,5-diklór-fenoxi-etil)- pirrolidin-fumarátot kapunk, amely 162—163 °C-on olvad. E tennék vékony rétegkromatográfiai elemzése azt mutatja, hogy hexametilén-imino-származékot a termék nem tartalmaz.
13. példa
-(1 - Ciklohe xenil-metil)-2 -[ 2-( 2 -metoxi-3.5 -diklór-fenoxi)-etil]-pirrolidin 0 1 -(1 -Ciklohexenil-me til)-4-(2-metoxi-3.5 -diklór-fenoxi)-azepin
a) 2-(1-(1 -Ciklohexenil-met il)-2 -pi rrolidinil ]-
-etanol
16.4g (0,143 mól) 2-(2-pirrolidinil)-etanolt és
84.3 ml (0,150 mól) 1.78 n etanolos kálium-hidroxid-oldatot beadagolunk egy keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba, majd az elegyhez 28 g 90%-os tisztaságú 1-brómmetil-ciklohexént csepegtetünk,
A fenti művelet közben a reakcióelegy hőmérséklete 20°C-ról 55 °C-ra emelkedik és csapa5 dék képződik. A reakcióelegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált sókat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk.
A maradékként kapott olajszerű terméket 150 ml vízzel kezeljük, majd 1 pH-értékig sósavat adunk θ hozzá. Az így megsavanyított elegyet 100-100 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd a vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és 100-100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Ez utóbbi éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát5 tál szárítjuk, szüljük és a szűrletet szárazra pároljuk.
A maradékként kapott olajat vákuumban desztilláljuk: 20,7 g terméket kapunk, amely 2 mm Hg nyomáson 100-107 °C-on átdesztilláló 2-( 1-(1-ciklohexenil- metil)-2-pirrolidinil]-etanol; n13° = 1.506, υ
b) 2-[l-(l-ciklohexenil-metil)-2-pirrolidinil]-klór-etán
Egy keverővei. hőmérővel, hűtővel és csepegtetö5 tölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömblombikba beada-8181147 gólunk 17,8 g (0,085 mól) 2-[l-(l-ciklohexenil-metil)-2-pirrolidinil]-etanolt és 50 ml kloroformot, majd ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadunk
15,3 ml tionil-kloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtés segítségével 20—25 °C-on 5 tartjuk. A kapott elegyet azután 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a maradékhoz 20 ml toluolt adunk, ismét szárazra pároljuk, de vákuum alatt, majd a maradékot 100 ml etil-acetátban szusz- io pendáljuk. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítószekrényben, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 19,4 g 122°C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk.
c) l-(l-ciklohexeniI-metil)-2-[2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-etil]-pirrolidin
-(1 -Ciklohexenil-metil)-4-(2-metoxi-3,5 -diklór- fenoxi)-azepin
Egy keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250ml-es gömblombikba bemérünk 60 ml etanolt, majd részletekben 1,4 g fém-nátriumot adunk hozzá. A nátrium teljes feloldódása után 11,6 g 3,5-diklór-guajakolt adunk az 25 oldathoz, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A szilárd maradékot 60 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot körülbelül 100 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 8 g (0.030 mól) 2-[l-(l-ciklohexenil-metil)-2- pirrolidinil]-klór-etán 39 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá.
Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk, majd 35 ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót 100-100 ml éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres fázist 100 ml vízzel mossuk. Az elkülönített éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, «ο majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Így 12 g terméket kapunk.
A kapott termék magmágneses rezonancia-színképe azt mutatja, hogy a termék oly izomerelegy. amely körülbelül 30% pirrolidin-származékot és »5 körülbelül 70% azepin-származékot tartalmaz.
A fenti módon kapott izomerelegyet 40 ml metil-etil-ketonban oldjuk, az oldatot tömény izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal 1 pH-értékig megsavanyítjuk. majd a kristályosodás megindítása céljából 50 beoltjuk és éjjelen át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, izopropanollal mossuk és szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk, így 7.3 g terméket kapunk, amely körülbelül 172 °C-on olvad.
E termék magmágneses rezonancia-színképe azt mutatja, hogy a termék 80-85% mennyiségi arányban azepin-származékot tartalmaz.
A kristályok leszűrése során kapott szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 65 ml izopropanol- ¢0 lal kezeljük. A nem oldódó, kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, izopropanollal mossuk és szárítószekrényben, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. így 1 g terméket kapunk, amely körülbelül 160°C-on olvad és amelynek magmágneses rezo-¢5 nancia-színképe azt mutatja, hogy ez a termék l-( 1 -ciklohexenil-metil)-2-[242-metoxi-3,5 -diklór-fenoxi)-etil]-pirrolidin.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban injektálható oldatok, szemcseppek (collyrium) vagy borogató oldatok (lotio) alakjában alkalmazhatjuk; ezeknek a gyógyszer-alakoknak az elkészítése önmagukban ismert módszerekkel történik.
Lokális injekciók céljaira a találmány szerinti vegyületeket oly injektálható oldatok alakjában készítjük el, amelyek ampullánként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak 5 ml oldószerben. Alkalmazhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok lokálisan, ecsetelő-oldatok alakjában is.
Az alábbi példák néhány ilyen, a szokásos gyógyszerészeti módszerekkel elkészíthető gyógyszerkészítmény összetételét szemléltetik.
A) példa: Injektálható oldat
-etil-2-(2-metoxi-3,5 -diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-hidroklorid kálium-klorid injekció céljaira alkalmas víz q.s.
B) példa: Szemcseppek l-metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxietil)-pirrolidin-citrát p-h i dro xi-be nzoesav-me tilészter p-hidroxi-benzoesav-propilészter injekció céljaira alkalmas víz q.s.
mg mg ml
1.60 g
L30 g
0.20 g 1000 ml
C) példa: Borogatóvíz l-etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-hidroklorid 0.334 g
95%-os etanol 52 g injekció céljaira alkalmas víz q.s. 100 ml
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk szempontjából; így elsősorban helyi érzéstelcnítőszerekként kerülhetnek alkalmazásra.
A találmány szerinti vegyületek toxikusságát egereken parenterális (intravénás, intraperitoneális és szubkután), valamint orális úton történő beadással határoztuk meg. A vizsgálatokhoz az alább felsorolt vegyületeket alkalmaztuk: az eredményeket tartalmazó 1. táblázatban a vegyületeket az alábbi felsorolás sorszámaival adtuk meg.
Vegyület Vegyület sorszáma
1. l-metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi•eti 1)·pirrolidi n-fumarát (racém)
2. 1 -metil-2-(2-metoxi-3,5 -dildór-fenoxi-etil)-pirrolidin (jobbraforgató)
3. 1 -metil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin (balraforgató)
4. 1 -etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-hidroklorid (racém)
-9181147
| Vegyület sorszáma | Vegyület | Vegyület sorszáma | Vegyület | |
| 5. | l-etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi- | 11. | l-metil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fen- | |
| -etilypirrolidin-hidroklorid (jobbra- | 5 | oxi)-hexametilén-iinin-hidroklorid | ||
| forgató) | 12. | 1-allil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fen- | ||
| 6, | l-etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi- | oxi)-hexametilén-imin-citrát | ||
| -etil)-pirrolidín-hidroklorid (balra- | 13, | 1 -ciklohexil-4-(2-metoxi-3.5 -diklór- | ||
| forgató) | -fenoxi)-hexametilén-imin-hidroklorid | |||
| 7. | 1 -allil-2-(2-metoxi-3,5 -diklór-fenoxi- | 10 | 14. | 1 -ciklohexil-2 -(2 -metoxi-3,5 -diklór- |
| -etil)-pirrolidin-funiarát (racém) | -fenoxi-etil)-pirrolidin-bisz-foszfát | |||
| 8. | l-etil-2-(2-etoxi-3,5 -diklór-fenoxi- | 15. | 1 -ciklopropilmetil-4-(2-metoxi-3.5- | |
| -etil)-pirrolidin-citrát (racém) | -diklór-fenoxi)-hexametilén-imin- | |||
| 9. | l-etil-2-(3,5-diklór-fenoxi-etil)- | -citrát | ||
| -pirrolidin (racém) | 15 | 16. | 1 -ciklopropi lmetil-2-(2-metoxi-3,5 - | |
| 10. | 1 -me til-2-(2-metoxi-3.5 -dibróm-fenoxi- | -diklór-fenoxi-etíl)-pirrolídin- | ||
| -etil)-pirrolidin-fumarát (racém) | -fúrna rát |
I. táblázat
Toxikusság: DL50 egéren, mg/kg (bázis)
| Vegyület | i.v. | i.p. | s.c. | η ϋ· |
| 1. | 34.7-36.5 | 160-192 | 597-651 | 521-561 |
| 2. | 27.5-28.2 | 161-168 | 702-800 | 543-561 |
| 3. | 44.9-45,2 | 182-192 | 543 | 434-486 |
| 4. | 35 -32,3 | 137-141 | 365—377 | 574-597 |
| 5. | 29.6-30.9 | 149-156 | 464-487 | 565-574 |
| 6. | 32.7-35.5 | 151-157 | 377—381 | 484-518 |
| 7. | 28.9-32.2 | 186-189 | 777-821 | 479-518 |
| 8. | 25.3-25,7 | 152-160 | 469-488 | 684-689 |
| 9. | 36.4—37,3 | 117-119 | 248-257 | 244-253 |
| 10. | 43.2-45.7 | 149-154 | 382-431 | 340-371 |
| 11. | 34,3-36,3 | 168-169 | 248-271 | 643-679 |
| 12. | 31.6-36 | 182-195 | 60% mortalitás 1400 mg/kg-nál | 480-531 |
| 13. | 15,3-14,8 | 91.1- 86,5 | 10% mortalitás 180 mg/kg-nál | 455-464 |
| 14. | 19,7-19,3 | 88.4- 88 | 550-591 | 206-216 |
| 15. | 18.5-19.1 | 122-116 | 411-404 | 270-254 |
| 16. | 22.9-26.9 | 142-136 | 479-512 | 293-303 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek helyi érzéstelenítő hatását az alább leírt különböző vizsgálati módszerekkel határoztuk meg.
A felületi helyi érzéstelenítő hatást Regnier módszerével (vö.: .,These Doc Med Paris 1929') mértük. Ez a módszer azon alapul, hogy nyulak szaruhártyáján vizsgálják az oculopalpebralis reflex gátlását.
10-10 nyálból álló csoportokat vizsgáltunk, az állatokat a vizsgálandó vegyület vizes oldatának két cseppjével kezeltük a szembe történő insztilláció útján, majd mértük a szaruhártya-érzéketlenséget. összehasonlítva a különböző koncentrációjú vizes kokain-hidroklorid-oldatok által okozott szaruhártya-érzéketlenség mélységével. A kíséretet keresztezett teszt-módszerrel folytattuk le. Az érzéketlenség intenzitását a szaruhártyára egy hajszállal tett ütések segítségével mértük; az érzéketlenség intenzi- tását az érzékenységi reakciót ki nem váltó ütések óránkénti átlagos száma jelzi. Ennek alapján kiértékelhető az érzéketlenség százalékaránya a hatóanyag koncentrációjától függően, és így grafikusan meghatározható a CEso-érték.
A CEjo-érték azt az oldat-koncentrációt jelöli, amely egy adott térfogatban történő injektálása esetén az állatok 50%-ánál megszünteti az érzékenységi reakciót.
Az egyes vegyületek aktivitási indexét az alábbi arány határozza meg:
az összehasonlító vegyület CE5 a -értéke a vizsgált vegyület CESO -értéke
A fenti módszerrel meghatározott aktivitási indexeket az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze:
-10181147 íl. táblázat
Felületi érzéketlenség nyulakon, aktivitási index
Vegyület 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Aktivitási
Index 1.36 1,72 1,92 4,65 3,52 2,1
7. 11. 16.
1,84 1,56 5,68
Az egyes vegyületek anesztézia-vezetési aktivitását 10 11 az alábbi módszerrel határoztuk meg:
Patkányok egyik elülső lábába, az ischiaes-ideg pályája mentén injektált helyi érzéstelenítőszer (1 ml oldatban) az idegvégződések anésztéziáját idézi elő; ez oly módon jellemezhető és mérhető, hogy a pat- 15 kány hátsó lábán a középső ujjat megcsípjük és figyeljük az érzékenységi reakciót.
összehasonlító vegyületként xilokaint alkalmaztunk: ezt. valamint a találmány szerinti vegyületeket 20 meghatározott koncentrációjú oldat 1 ml-jének in jektálása útján adtuk be a 10-10 hím patkányból álló csoportok állatainak.
A beadás után 30 perccel, 1 órával, 2 órával és 3 órával megcsíptük az állatok hátsó lábának három középső ujját és regisztráltuk minden egyes csípés esetén az állat pozitív érzékenységi reakcióját.
10-10 állat pozitív érzékenységi reakcióját összeadva. meghatározható az érzékeltenség százalékaránya; ennek alapján grafikusan határoztuk meg az egyes vizsgált hatóanyagok CE5 0 -értékét.
A fenti módszerrel kapott aktivitási indexeket az alábbi III. táblázatban foglaltuk össze:
III. táblázat
Vezetéses érzéketlenség patkányon, aktivitási index
| Vegyület 1. 2. | 3. 4. 5. 6. 8. 11. 12. |
| Aktivitási index 3.31 4 | 2.1 2,4 4,14 3.4 2.44 2.4 2.8 |
Az infiltrációs anesztéziát tengerimalacokon vizsgáltuk Bulbring és Wajda módszerével, vö.: J. Pharmacol. Exp. Ther. (1945) 85, 78-84. 35
Ez a módszer a tengerimalacon mechanikai inger által kiváltott bőr-reflex gátlásán alapul.
10—10 kifejlett hím tengeri malacból álló csoportokon végeztük a vizsgálatokat; a vizsgálat előtt I nappal az állatok hátán 16 cnt2 bőrfelületről gondo- 40 san eltávolítottuk a szőrt. Tintával négy tartományt (A. B. C. D) jelöltünk meg ezen a bőrfelületen. a következő módon: A = bal elülső tartomány; B =jobb elülső tartomány. C - bal hátsó tartomány; D=jobb hátsó tartomány. 45
Minden egyes ilyen tartomány középpontjában kipróbáltuk a bőr-reflex megjelenését, egy tűvel okozott egyszeri ingerlés reakciójaképpen. Ezután a vizsgálandó hatóanyagot injektálható izotóniás nátrium- 50 -klorid-oldattal készített oldatban. 0,2 ml adagban injektáltuk az állatoknak. 5 perccel a beadás után az előidézett iutradermikus pörsenés középpontját szabályos időközökben ingereltük. 3 másodpercenként 1 ingerléssel, mindaddig, míg a reflex fellép, vagy ha 55 a szer teljes érzéketlenséget okoz, akkor csupán 6 alkalommal. Az érzéstelenítő hatás ily módon történő vizsgálatát 30 percen keresztül folytattuk 5 percenkénti vizsgálattal.
összehasonlító vegyületként ennél a vizsgálatnál prokaint alkalmaztunk.
10—10 tengerimalacból álló csoportokkal végeztük a vizsgálatot minden egyes hatóanyag-kompenzációnál. mind a prokain, mind pedig a vizsgált találmány szerinti vegyületek esetében. Az egyes állatcsoportokból 5 állatnál az A és C tartományt a találmány szerinti hatóanyaggal vizsgáltunk, míg a többi állatot a B és D tartományban prokainnal vizsgáltuk. A következő napon keresztezett vizsgálatot végeztünk, a vizsgált tartományok megfordítása útján.
Két másik állat-csoportnál ugyanezt a kísérletet megismételtük két további koncentráció-szinttel, mind a találmány szerinti hatóanyagokkal, mind prokainnal: minden egyes koncentráció-szintre vonatkozólag meghatároztuk a 10 állaton kapott ingerlési hatás átlagértékét.
Az anesztézia százalékarányának a koncentrációtól való függése alapján grafikus úton meghatároztuk az egyes hatóanyagok CES0 -értékét.
Az így kapott aktivitási indexeket az alábbi IV. táblázatban foglaltuk össze.
IV. táblázat Infiltrációs anesztézia tengerimalacon, aktivitási index
Vegyület 1. 2. 3. 5. 6. 8. 9. 10. 14. 16.
Aktivitási index 3,58 3.1 4.2 1.65 2,69 5 1,8 3.17 4.07 2,55
-11181147
A fenti vizsgálati eredmények bizonyítják, hogy a találmány szerinti új hatóanyagok érzéstelenítő aktivitása körülbelül 2-4-szeresen nagyobb, mint az összehasonlító vegyületként alkalmazott ismert érzéstelenítőszereké (xilokain, prokain illetőleg kokain).
A laboratóriumi kísérleti állatokon kapott kedvező eredményeket messzemenően igazolták az embereken végzett klinikai vizsgálatok eredményei is, különböző, a találmány szerint előállított új hatóanyagok esetében. A klinikai tapasztalatok példáiként az alábbi eseteket említhetjük:
Egy 68 éves beteg visszérgyulladás utáni kóros állapotban komoly bilaterális belső susmalleolaris trophicus zavarokban szenvedett. Ezek a zavarok a beteg lábán régi, a megbetegedés idején már behegedt fekélyeket irritáltak: ezek a fekélyek a kiújulás folytán erős éjjeli viszketést idéztek elő, sömörösödés fellépésével.
A betegnek helyileg, borogató-oldat alakjában 0,3%-os 1 -etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)pirrolidin-oldatot adtunk, amely enyhítette a viszketést: az enyhülés fokozódó mértékű volt és különösen az enyhítő hatás meghosszabbodása volt figyelemre méltó minden egyes alkalmazás után; így végül a vakarás általi sérülések is eltűntek és ezáltal eltűntek a sömörök is.
Egy 38 éves betegen egy sí-baleset következtében osteosynthesist (csontegyesítést) végeztek a bal sípcsonton. Az ortopédiás gyógyulás tökéletes volt és a beteg kiválóan gyógyult, azonban erős zavarokban szenvedett pruritus ferox következtében, amely a forradás helyén lépett fel (síné matéria).
-Metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidint 0.3% koncentrációban tartalmazó borogató-oldatot alkalmaztunk, amely az első naptól kezdődően már a pruritus számottevő enyhülését eredményezte; egy hét alatt a pruritus teljesen eltűnt.
Egy 67 éves beteg hónapok óta komoly anális pruritusban szenvedett, amely étvágytalanságot és álmatlanságot okozott, amely végül öngyilkossági hajlamra vezetett. Valamennyi proktológiás és bőrgyógyászati kezelés hatástalan maradt.
0.3%-os 1 -etil-2-(2-etoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)pirrolidin-oldattal történő folyamatos kezelés (a hatóanyaggal itatott borogatások alakjában) 3 nap alatt a pruritus teljes és végleges eltűnésére vezetett: ez a javulás egyúttal a beteg étvágyának számottevő helyreállását is okozta, úgy, hogy a beteg eddig nem tapasztalt mértékű súlygyarapodást mutatott.
Egy 17 éves férfi beteg a Hodgkin-kór IV. fokozatában szenvedett, amelynek következtében különösen a két alsókar elülső felületén mutatkozott intenzív pruritus. A kemoterápiás kezeléssel párhuzamosan l-metil-2-(2-metoxi-3.5-dibróm- fenoxi-etil)•pirrolidin-oldattal kezelték helyileg a beteget. Bár teljes gyógyulást nem értek el, kielégítő mértékű enyhülés mutatkozott és a beteg ismét képes volt aludni.
Egy 47 éves beteg esetében egy a kötőszövetbe inkrusztált idegen fémtest könnyen eltávolítható volt két csepp 1 -etil-2-(3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-oldat insztillációja után.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az (I) általános képletű heterociklusos fenoxi-amin-származékok - e képletben m = 0 vagy 2, n = 0 vagy 2, mimellett m + n = 2,A jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport,X jelentése halogénatom,R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-,5—7 szénatomos cikloalkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkenil•alkilcsoport - valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett savaddíciós sóinak és optikailag aktív izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű 3,5-dihalogén-fenolt- e képletben A és X jelentése a fenti - alkálifém-fenolát alakjában valamely (VI) általános képletű aminnal - e képletben Y valamely kiküszöbölhető anionos maradékot képvisel, R jelentése a fenti reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a racém alakban kapott vegyületet optikai antipódjaira választjuk szét. (Elsőbbsége: 1980. VII. 03.)
- 2. Eljárás az (I) általános képletű heterociklusos fenoxi-amin-származékok - e képletben m = 0 vagy 2, n = 0 vagy 2. mimellett m < n = 2.A jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport.X jelentése halogénatom.R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- 5—7 szénatomos cikloalkenil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett savaddíciós sóinak és optikailag aktív izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű 3,5-dihalogén-fenolt — e képletben A és X jelentése a fenti - alkálifém-fenolát alakjában valamely (VI) általános képletű aminnal - e képletben Y valamely kiküszöbölhető anionos maradékot képvisel. R jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a racém alakban kapott vegyületet optikai antipódjaira választjuk szét. (Elsőbbsége: 1979. VII. 06.)
- 3. Eljárás az (I) általános képletű heterociklusos fenoxi-amin-származékok - e képletben m = 0 vagy 2.n = 0 vagy 2. mimellett m * n - 2.A jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport.X jelentése halogénatom.R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-alkilcsoport valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett savaddíciós sóinak és optikailag aktív izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű 3,5-dihalogén-fenolt-12181147- e képletben A éx X jelentése a fenti - alkálifém-fenolát alakjában valamely (VI) általános képletü aminnal — e képletben Y valamely kiküszöbölhető anionos maradékot képvisel, R jelentése a fenti reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet 5 valamely szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a racém alakban kapott vegyületet optikai antipódjaira választjuk szét. (Elsőbbsége: 1980. IV. 04.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 10 módja, az (I) általános képletü helyettesített heterociklusos fenoxiaminok — a képletben m, n, A, X ésR jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - optikailag aktív alakjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) általános képletü ve- 15 gyületet — ahol m, n, A, X és R jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos — valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk, és az így kapott diasztereomer sópárt önmagában .ismert módon az optikai antipódokra választjuk szét, és ez utóbbiak- 20 ból az optikailag aktív (I) általános képletü vegyületeket felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1980. VII. 03.)
- 5. Eljárás érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint kapott (I) általános képletü vegyü- 25 leteket — ahol m. n, A. X és R jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - valamely gyó gyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján gyógyászati célra alkalmas készítménnyé, előnyösen injektálható vagy helyileg alkalmazható oldattá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980.VII. 03.)
- 6. Eljárás érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint kapott (I) általános képletü vegyületeket - ahol m. n, A, X és R jelentése a2. igénypontban megadottal azonos — valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján gyógyászati célra alkalmas készítménnyé, előnyösen iríjektálható vagy helyileg alkalmazható oldattá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. VII. 06.)
- 7. Eljárás érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint kapott (I) általános képletü vegyületeket - ahol m, n, A. X és R jelentése a 3. igénypontban megadottal azonos - valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján gyógyászati célra alkalmas készítménnyé. előnyösen injektálható vagy helyileg alkalmazható oldattá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. IV. 04.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7917610A FR2460935A1 (fr) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthetiques locaux |
| FR8007352A FR2479218A2 (fr) | 1980-04-01 | 1980-04-01 | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181147B true HU181147B (en) | 1983-06-28 |
Family
ID=26221244
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80801658A HU181147B (en) | 1979-07-06 | 1980-07-03 | Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines |
| HU822217A HU186539B (en) | 1979-07-06 | 1980-07-03 | Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822217A HU186539B (en) | 1979-07-06 | 1980-07-03 | Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379161A (hu) |
| EP (2) | EP0024960B1 (hu) |
| JP (2) | JPS5639065A (hu) |
| AR (1) | AR224012A1 (hu) |
| AT (2) | ATE10739T1 (hu) |
| AU (2) | AU536482B2 (hu) |
| BE (1) | BE884124A (hu) |
| BG (2) | BG35039A3 (hu) |
| CA (1) | CA1163273A (hu) |
| CH (2) | CH655100A5 (hu) |
| CS (1) | CS216933B2 (hu) |
| DD (2) | DD201141A5 (hu) |
| DE (2) | DE3069789D1 (hu) |
| DK (1) | DK157538C (hu) |
| ES (1) | ES493111A0 (hu) |
| FI (2) | FI74274C (hu) |
| GR (1) | GR69638B (hu) |
| HK (2) | HK55689A (hu) |
| HU (2) | HU181147B (hu) |
| IE (2) | IE50061B1 (hu) |
| IL (2) | IL60472A (hu) |
| IN (2) | IN153037B (hu) |
| IT (1) | IT1188985B (hu) |
| JO (1) | JO1077B1 (hu) |
| LU (1) | LU82584A1 (hu) |
| MA (1) | MA18893A1 (hu) |
| MX (2) | MX6366E (hu) |
| NO (2) | NO156086C (hu) |
| NZ (1) | NZ194230A (hu) |
| OA (1) | OA06561A (hu) |
| PH (1) | PH16449A (hu) |
| PL (1) | PL127393B1 (hu) |
| PT (1) | PT71482A (hu) |
| RO (2) | RO81532B (hu) |
| SU (1) | SU1085507A3 (hu) |
| YU (2) | YU42344B (hu) |
| ZW (1) | ZW15280A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2586018B1 (fr) * | 1985-08-12 | 1988-03-25 | Ile De France | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
| WO1990012004A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New naphthalene compounds and method of producing the same |
| EP0471941A3 (en) * | 1990-08-16 | 1992-10-14 | American Cyanamid Company | An improved process for the preparation of 5-bromo-2-methoxyresorcinol |
| US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
| US7799337B2 (en) * | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| WO1999024422A1 (en) * | 1997-11-05 | 1999-05-20 | Neurosearch A/S | Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators |
| US8473062B2 (en) * | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) * | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US20100185249A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Wingeier Brett M | Method and Devices for Adrenal Stimulation |
| CN111205015B (zh) * | 2020-01-20 | 2021-11-26 | 东南大学 | 一种高稳定泡沫混凝土发泡剂的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE543876C (de) * | 1928-04-25 | 1932-02-11 | C H Boehringer Sohn Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Piperidinalkinen |
| US3117976A (en) * | 1958-11-12 | 1964-01-14 | Beecham Res Lab | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates |
| FR1342756A (fr) * | 1958-11-21 | 1963-11-15 | Beecham Res Lab | Esters basiques et leur procédé de préparation, notamment le phényl-cyclohexyl-glycolate de (1-méthyl-2-pyrrolidyl) méthyle et ses sels d'addition |
| GB1096441A (en) * | 1964-01-15 | 1967-12-29 | Bristol Myers Co | Ethers of benzyl phenols and a process for the preparation thereof |
| US3904622A (en) * | 1968-02-16 | 1975-09-09 | Ile De France | Dialkylaminoalkyl ethers of 2-alkoxy-3,5-dihalobenzene |
| GB1268951A (en) * | 1969-06-12 | 1972-03-29 | Pfizer Ltd | Phenoxy-amines |
| FR2155927A1 (en) * | 1971-10-15 | 1973-05-25 | Synthelabo | 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity |
| JPS5139661A (en) * | 1974-09-27 | 1976-04-02 | Nippon Kayaku Kk | Kogakukatsusei 11 mechiru 22 * beetaaa hidorokishechiru * pirorijin oyobisono chukantaino seizoho |
| JPS5251362A (en) * | 1975-10-20 | 1977-04-25 | Teijin Ltd | Preparation of optically active pyrrolidine derivatives |
| LU78625A1 (de) * | 1977-12-02 | 1979-06-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanole,verfahren zu ihrer herstellung,ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2811952A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-10-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-06-25 US US06/162,796 patent/US4379161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-01 BG BG048341A patent/BG35039A3/xx unknown
- 1980-07-01 SU SU802938255A patent/SU1085507A3/ru active
- 1980-07-01 EP EP80400999A patent/EP0024960B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 YU YU1710/80A patent/YU42344B/xx unknown
- 1980-07-01 EP EP83105420A patent/EP0094102B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 AT AT80400999T patent/ATE10739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 OA OA57149A patent/OA06561A/xx unknown
- 1980-07-01 CS CS804693A patent/CS216933B2/cs unknown
- 1980-07-01 AT AT83105420T patent/ATE17119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BG BG062115A patent/BG35746A3/xx unknown
- 1980-07-01 DE DE8080400999T patent/DE3069789D1/de not_active Expired
- 1980-07-01 DE DE8383105420T patent/DE3071314D1/de not_active Expired
- 1980-07-02 IL IL60472A patent/IL60472A/xx unknown
- 1980-07-02 BE BE1/9873A patent/BE884124A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 PT PT71482A patent/PT71482A/pt unknown
- 1980-07-02 AU AU60028/80A patent/AU536482B2/en not_active Ceased
- 1980-07-03 RO RO101590A patent/RO81532B/ro unknown
- 1980-07-03 HU HU80801658A patent/HU181147B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 NZ NZ194230A patent/NZ194230A/xx unknown
- 1980-07-03 RO RO110029A patent/RO85323B/ro unknown
- 1980-07-03 HU HU822217A patent/HU186539B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 AR AR281635A patent/AR224012A1/es active
- 1980-07-04 MA MA19091A patent/MA18893A1/fr unknown
- 1980-07-04 IE IE1653/85A patent/IE50061B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980225473A patent/PL127393B1/pl unknown
- 1980-07-04 MX MX80100439U patent/MX6366E/es unknown
- 1980-07-04 IE IE1392/80A patent/IE50060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 ZW ZW152/80A patent/ZW15280A1/xx unknown
- 1980-07-04 DK DK289580A patent/DK157538C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 GR GR62381A patent/GR69638B/el unknown
- 1980-07-04 CH CH5684/84A patent/CH655100A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CH CH5169/80A patent/CH648827A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 IT IT49163/80A patent/IT1188985B/it active
- 1980-07-04 ES ES493111A patent/ES493111A0/es active Granted
- 1980-07-04 NO NO802027A patent/NO156086C/no unknown
- 1980-07-04 MX MX8011334U patent/MX7642E/es unknown
- 1980-07-04 LU LU82584A patent/LU82584A1/fr unknown
- 1980-07-04 FI FI802156A patent/FI74274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-05 IN IN779/CAL/80A patent/IN153037B/en unknown
- 1980-07-05 JO JO19801077A patent/JO1077B1/en active
- 1980-07-07 DD DD80234984A patent/DD201141A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 DD DD222455A patent/DD153206A5/de unknown
- 1980-07-07 JP JP9321680A patent/JPS5639065A/ja active Granted
- 1980-07-07 PH PH24248A patent/PH16449A/en unknown
- 1980-09-30 JP JP13751280A patent/JPS5649351A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-16 CA CA000417963A patent/CA1163273A/fr not_active Expired
- 1982-12-17 YU YU2801/82A patent/YU42824B/xx unknown
-
1983
- 1983-06-01 IL IL68854A patent/IL68854A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-10 IN IN1246/CAL/83A patent/IN158706B/en unknown
-
1984
- 1984-03-02 AU AU25260/84A patent/AU563009B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-05-20 NO NO861988A patent/NO861988L/no unknown
-
1987
- 1987-07-03 FI FI872955A patent/FI872955A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-07-13 HK HK556/89A patent/HK55689A/xx unknown
- 1989-07-13 HK HK558/89A patent/HK55889A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3341594A (en) | 1-(3, 5-dihydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-isopropylamino-ethane and salts thereof | |
| LU79761A1 (fr) | Procede de preparation de nouveaux composes de phtalazine et de composition pharmaceutique les contenant | |
| DE2733868A1 (de) | Neue 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| JPS6253504B2 (hu) | ||
| DE2835701C2 (de) | Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| HU181147B (en) | Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines | |
| KR930010703B1 (ko) | 아미노케톤 유도체의 제조방법 | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| CA1139763A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols | |
| US4638009A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| DE68909757T2 (de) | Indanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und erhaltene Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| CA1148163A (en) | 4(or 3)-(3,4-dihydroxyphenyl)pyridines, their preparation and use as cardiotonics | |
| DE2026080C3 (de) | 5-Methyl-10-( ß -alkylaminoäthyl)- dibenzothiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4594428A (en) | Novel substituted heterocyclic amines and methods of preparation thereof | |
| US4259257A (en) | 1-Phenyl-2-amino-1,3-propanediol-N-aryloxyalkyl derivatives | |
| US3281468A (en) | beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR840001238B1 (ko) | 신규 치환 헤테로사이클 페녹시아민의 제조방법 | |
| US3767802A (en) | Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation | |
| JPS6140247A (ja) | フエニルエチルアミノプロピオフエノン誘導体 | |
| KR900006096B1 (ko) | 3-피롤리디노프로피오페논 유도체의 제조방법 | |
| DE2421537C3 (de) | 2-(4-Phenyl-plperazJno)-äthyl-ester, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
| CA1161435A (fr) | Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux | |
| US4119719A (en) | Piperazine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |