KR900006096B1 - 3-피롤리디노프로피오페논 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제1도는 회전봉 시험결과에 관한 설명도.
본원 발명은 뛰어난 근이완작용을 갖는 신규의 3-피롤리디노프로피오페논 유도체 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게 설명하면 본원 발명은 일반식(I)
(식중, R은 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 또는 탄소수 5-7의 시클로알킬기를 나타냄)으로 표시되는 신규의 3-피롤리디노프로피오페논 유도체 및 그 약리학적으로 허용될 수 있는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
종래, 근이완작용을 갖는 약제로서, 일반식(II)
로 표시되는 일반명 톨페리존(Tolperisone)(Merck Index, 9th Edition, 9219)이 시판되고 있고, 근경축(筋痙縮) 또는 경성마비(痙性痲痺)의 치료약으로 널리 임상에 제공되고 있다.
근래, 톨페리존의 근이완작용의 효력향상을 목적으로 하여 다음 일반식(III)
으로 표시되는 에페리존(Eperisone)(WHO Chronicle, 36(2), Proposed International Nonproprietary Names : List 47)이 합성되어 임상에 제공되기에 이르렀다.
그러나, 상기 일반식(III)으로 표시되는 에페리존은 상기 일반식(III)로 표시되는 톨페리존에 비해 근이완작용에 있어서의 효력의 향상은 안정되지만 독성에 있어서의 개량은 인정되지 않으며, 동등한 강한 독성을 가지고 있었다. 또한, 부작용이라고 하는 면에서 보면, 톨페리존에서는 내장장해로서 간기능 장해의 염려가 있는 것에 대해 에페리존에서는 간기능장해 및 신장기능장해의 염려가 있고, 에페리존은 톨페리존보다도 부작용면에서 보면 오히려 후퇴하고 있다.
따라서, 널리 임상에 제공되는 약제로서 톨페리존 및 에페리존은 충분히 만족할만한 것이라고는 할 수 없었다.
이들 사정을 감안하여, 본원 발명자들은 더욱 뛰어난 근이완작용을 갖는 화합물을 발견하고자 예의 연구한 결과, 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물이 상기 일반식(II)로 표시되는 톨페리존 및 상기 일반식(III)으로 표시되는 에페리존에 비해 독성이 낮고 또한 뛰어난 근이완작용을 갖고 있는 것을 발견하여, 본원 발명을 완성하기에 이르렀다.
본원 발명의 일반식(I)중 R로 표시되는 시클로알킬기로서는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸기를 들 수 있다.
본원 발명의 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물은 소망에 따라서 약리학적으로 허용될 수 있는 산부가염으로 변환하거나 또는 생성된 산부가염으로부터 염기를 유리시킬 수도 있다.
본원 발명의 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 약리학적으로 허용될 수 있는 산부가염으로서는 염산, 질산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등의 광산염(鑛酸鹽), 또는 아세트산, 말레인삼, 푸마르산, 구연산, 수산, 주석산 등의 유기산염을 들 수 있다.
본원 발명의 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 3-피롤리디노프로피오페논 유도체는 다음의 일반식(IV)
(식중, R은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 프로피오페논 유도체에 용매중 포름알데히드류 및 다음의 일반식(V)
로 표시되는 또는 그 염류를 반응시킴으로써 제조된다.
사용되는 포름알데히드류로서는 포름알데히드 또는 그 선상(線狀)이나 환상(環狀)중합체인 파라포름알데히드, 트리옥산 등을 들 수 있다.
또한, 피롤리딘은 통상 염산, 브롬화수소산, 질산 등의 광산염으로서 사용되지만, 유리(遊離)의 피롤리딘을 사용할 때에는 반응계가 산성으로 되는데 충분한 광산을 가하여 행함으로써 실시할 수 있다.
반응당량비는 적절히 선택할 수 있지만, 특히 반응후의 처리에 있어서 잔류하는 피롤리딘을 소실시키기 위하여 상기 일반식(V)로 표시되는 피롤리딘 1당량에 대해 상기 일반식(IV)로 표시되는 프로피오페놀유도체의 최소한 1당량 이상, 바람직하게는 1.1당량과, 포름알데히드류의 최소한 1당량 이상, 바람직하게는 1,5당량을 반응시키는 것이다.
반응시에 있어서 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매, 니트로메탄, 니트로에탄 등의 니트로알칸계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 저급지방산의 저급알킬에스테르계 용매를 들 수 있고, 특히 저급지방산의 저급알킬에스테르계 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 실온으로부터 가열 환류하에서 행해지며, 특히 바람직하게는 사용하는 용매의 환류온도하에서 행하는 것이다.
그리고, 본원 발명의 방법에 있어서 출발원료로 된 상기 일반식(IV)로 표시되는 프로피오페논 유도체는 모두 공지의 물질이며, 예를들면 파르마지(Pharmazie) 24권 735페이지(1969), 저널 오브 더 아메리칸 케미칼 소사이어티(Journal of the American Chemical Society) 78권 5899페이지(1953), 아날랜 더 케미 유스 투스 리이비히드(Annalen der Chemie, Justus Liebigs) 546권 273페이지(1941), 서독특허 제 2059618호 등에 이미 알려진 방법에 따라서 제조된다.
이와 같이 해서 제조되는 상기 일반식(I)로 표시되는 신규의 3-피롤리디노프로피오페논 유도체 및 그 약리학적으로 허용될 수 있는 산부가염은 뛰어난 근이완(muscle relaxation), 척추반사억제(inhibition of spinal reflex), 항니코틴경련(nicotine-induced convulsion), 항옥소트레모린작용(oxotremorine-induced tremor)등을 가지고 이루어지며, 요배통(腰背痛), 추간판(推間版) 헤르니아(hernia) 변형성 척추증 등의 운동 기질환에 수반되는 유통성(有通性) 근경축(muscular contracture)의 치료제로서 매우 유용하다.
본원 발명의 화합물은 경구적으로 예를들면 환약 또는 정제형태로 투여될 수 있으며, 그것은 활석, 스테아린산 마그네슘, 전분, 락토오제, 젤라틴, 고무 등과 같은 통상적 담체 또는 보조제를 본원 발명의 화합물과 결합함으로써 통상적인 약학적 담체와 함께 존재하게 된다. 그리하여, 그 가장 유리한 형태에 있어서는, 본원 발명의 조성물은 본원 발명의 활성성분 외에 또한 비독성인 약학적 담채를 함유한다. 전형적인 고체담체는 락토오제, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 전분, 테라 알바(terra alba), 디칼슘 아카시아 등이다.
전형적인 액체 담체는 낙화생유, 참기름, 올리브유, 물등이다. 본원 발명의 활성성분은 통상적으로 후술하는 투약량 범위내의 활성성분을 함유하는 조성물로 부여될 수 있다. 그러므로, 여러가지의 투여 및 투약량의 형태를 위하여 적합한 각종 조제 형태가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위하여 많은 형태의 투여 및 투약량을 위하여 적합한 활성성분 및 조제 형태가 이용될 수 있다. 경구 투여를 위하여는, 활성성분 및 조제 담체는 입상체, 환약, 정제 단맛의 정제, 시럽 또는 기타 액체 현탁액 또는 에멀젼 등의 형태를 취하며, 한편 비경구 투여를 위하여는 상기 조성물은 살균용액 또는 좌약 형태일 수 있다.
본원 발명의 화합물의 사용방법은 본원 발명의 화합물을 내부적 또는 외부적으로 투여함으로써 이루어지며, 바람직하게는 살아있는 동물체내의 처리될 징후 상태를 경감하기 위하여 상기 조성물내에서 조제담체와 혼합된 본원 발명의 화합물의 경구 또는 비경구 투여된다. 경구 투여량을 위하여는, 단위 투약량당 약 1-약 100㎎, 바람직하게는 30-80㎎의 양으로 사용될 수 있으며, 한편 비경구 투약량은 보통 경구 투약량보다 작은 양이고, 바람직하게는 경구투약량의 1/2의 양이다. 단위 투약량은 매일 적당한 회수 로 전형적으로 3회 투여되는 것이 바람직하다. 1일당 투약량은 투여되는 횟수 여하에 따라 변동될 수 있다. 따라서, 적당한 임상투약량은 환자의 징후상태, 연령 및 체중 여하에 따라 조정되어야 하며, 그리고 본원 발명의 화합물의 향상된 작용도 및 그 감소된 부작용은 광범한 변화에 대하여 적합하게 되어야 하므로, 본원 발명은 상기 정확한 투여량 범위에 의하여 제한되어서는 아니된다. 그러므로, 단위 투약량 및 매일의 투약량 모두 확립된 의학원리에 따라 결정되어야 한다.
다음에, 본원 발명 화합물의 뛰어난 약리작용의 일례로서, 근이완작용(회전봉시험, rotating rod test), 항니코틴 경련작용 및 항옥소트레모린작용을 제1도 표 1에 각각 나타낸다. 또, 급성독성치(acute toxicity)를 표 3에 나타낸다. 그때, 대조약물로서는 시판약이며, 상기 일반식(III)으로 표시되는 에페리존을 사용했다.
시험 화합물 :
본원 발명 화합물 1(실시예 3)
본원 발명 화합물 2(실시예 6)
대조약물(에페리존 하이드로클로라이드)
[1.근이완작용(회전봉시험)]
[시험방법]
생후 5주일의 ddY계 수컷 주를 1군 10마리로 하여 실험에 제공했다. 1분간에 10회전하는 직경 3㎝의 회전봉에 쥐를 올려 놓고, 미리 60초 이상 타고 있을 수 있었던 쥐를 선택하여 사용했다.
피검약 200㎎/㎏을 경구 투여하고, 투여후 10,20,30 및 60분 후에 쥐를 회전봉에 올려 놓고 낙하하기까지의 시간(유지시간(초))을 측정했다. 피검약의 효과는 60초 이하에서 낙하하는 쥐를 유효라고 판단했다.
결과를 제1도에 나타낸다.
[2.항니코틴 경련작용]
[시험 방법]
생후 5주일의 ddY계 수컷 쥐를 1군 5마리로 하여 실험에 제공했다. 피검약 25㎎/㎏을 경구 투여하고, 15분후에 주석산니코틴 3㎎/㎏을 정맥내에 투여하여 생기는 강직석(强直性)경련 및 경련에 의한 사망을 측정했다. 피검약의 효과는 강직성경련 발현율 및 사망율에 의해 나타냈다.
결과를 제1표에 나타낸다.
[제1표]
[3.항옥소트레모린 작용]
[시험 방법]
생후 5주일의 ddY계 수컷 쥐를 1군 5마리로 하여 실험에 제공했다. 피검약 100㎎/㎏을 경구 투여하고, 15분 후에 옥소트레모린 1㎎/㎏을 복강내 투여해서 생기는 진동(tremor) 강도를 스즈끼(鈴木)등의 방법(일본약리학잡지, 83, 127(1983))에 따라하기 평점으로 시간경과에 따라 관찰했다.
결과를 제2표에 나타낸다.
[제2표]
[4.급성독성시험]
[시험방법]
생후 5주일의 ddY계 수컷 쥐를 1군 5마리로 하여 실험에 제공했다. 피검약의 각 용량을 경구 투여하고, 투여 후 7일간의 사망율에서 프로비트(probit)법에 의거하여 50% 치사량(LD50)을 산출했다.
결과를 제3표에 나타낸다.
[제3표]
이상의 사실로부터 본원 발명 화합물은 대조약물(에페리존)과 비교하여, 근이완작용 및 항니코틴경련작용에 있어서 뛰어나며, 또한 동등한 항옥소트레모린작용을 나타내는 것이 명백하다.
다음에, 본원 발명을 실시예에 대하여 설명한다.
[실시예 1]
[4'-프로필-2-메틸-3-피롤리디노프로피오페논]
4'-프로필프로피오페논 5.00g의 이소프로판올 10㎎에 피롤리딘 염산염 3.00g, 파라포름 알데히드 1.30g 및 40% 에탄올성 염산 0.5㎖을 가하여, 4.5시간 가열 환류하였다. 반응 후 용매를 유거(留去)하여 잔사에 염산수용액을 가하고 수층(水層)을 에테르로 세정하였다. 수층은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하여 에테르를 추출 하였다. 에테르층은 수세(水洗)하여 탈수하였다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 에테르에 용해후 40% 에탄올성 염산을 가하였다. 석출물을 여취(濾取)하고, 여취물을 에탄올 및 에테르의 혼액으로 세정하였다. 여취물을 메틸에틸케톤으로부터 재결정하고, 융점 151-152도의 무색침상정으로서 표기화합물의 염산염 1.50g을 얻었다.
[실시예 2]
[4'-이소프로필-2-메틸-3-피롤리디노프로피오페논]
4'-이소프로필프로피오페논 10.00g의 아세트산 에스테르 80㎖ 용액에 피롤리딘 2.00g 및 파라포름 알데히드 2.50g을 가하였다. 이어서, 냉각하여 교반한 다음, 염화수소 가스를 도입하여 산성으로 하여, 4시간 가열환류하였다. 냉각 후 물을 가하여 진탕해서 수층을 분취(分取)하였다. 수층은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산 에틸에스테르를 추출하였다. 아세트산 에틸에스테르층은 수세하여 탈수하였다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 에탄올에 용해하고, 15% 에탄올성 염산을 가하였다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사에 아세톤 및 에테르의 혼액을 가하여 석출물을 여취하였다. 여취물을 메틸에틸케톤으로부터 재결정하고, 융점 131-133도의 무색침상정으로서 표기화합물의 염산염 3.58g을 얻었다.
[실시예 3]
[4'-부틸-2-메틸-3-피롤리디노프로피오페논]
4'-부틸프로피오페논 5.40g의 아세트산 에틸에스테르 15㎖ 용액에 피롤리딘 염산염 3.00g 및 파라포름알데히드 1.30g을 가하였다. 이어서, 22% 아세트산 에틸에스테르성 염산 0.5㎖을 가하여, 4.5시간 가열환류하였다. 반응 후, 염산수용액을 가하여 진탕해서 수층을 분취하였다. 수층은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하여 에테르를 추출하였다. 에테르층을 수세하여 탈수하였다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사에 40% 에탄올성 염산을 가하였다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사에 이소프로필에테르를 가하여 석출물을 여취하였다. 여취물을 메틸에틸케톤으로부터 재결정하여, 융점 116-117도의 무새인편상정(鱗片狀晶)으로서 표기화합물의 염산염 2.93g을 얻었다.
[실시예 4]
[4'-이소부틸-2-메틸-3-피롤리디노프로피오페논]
4'-이소부틸프로피오페논 5.40g의 아세트산 에틸에스테르 15㎖용액, 피롤리딘 염산염 3.00g, 파라포름알데히드 1.30g 및 22% 아세트산 에틸에스테르성 염산 0.5㎖을 사용하여, 이하 실시예 3과 마찬가지로 처리해서 표기화합물의 염산염 3.53g을 얻었다. 메틸에틸케톤으로부터 재결정하여, 융점 127-128도의 무색인편상정을 얻었다.
[실시예 5]
[4'-시클로헥실-2-메틸-3-피롤리디노프로피오페논]
4'-시클로헥실프로피오페논 5.10g의 아세트산 에틸에스테르 15㎖ 용액, 피롤리딘 염산염 2.50g, 파라포름 알데히드 1.30g 및 22% 아세트산 에틸에스테르성 염산 0.5㎖을 사용하여, 이하 실시예 3과 마찬가지로 처리해서 표기화합물의 염산염 3.65g을 얻었다. 에탄올 및 에테르의 혼액에서 재결정하여, 융점 186-187도의 무색침상정을 얻었다.
[실시예 6]
[4'-에틸-2-메틸-3-피롤리디노프로피오페논]
4'-에틸프로피오페논 6.80g의 아세트산 에틸에스테르 60㎖ 용액에 피롤리딘 1.50g 파라포름 알데히드 1.90g을 가하였다. 이어서, 냉각하여 교반한 다음, 염화수소가스를 도입하여 산성으로 해서 2시간 가열 환류하였다. 반응 후 염산수용액을 가하여 진탕해서 수층을 분취하였다. 수층은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하여 아세트산 에틸에스테르를 추출하였다. 아세트산 에틸에스테르층은 수세하여 탈수하였다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사에 에탄올성 염산을 가하였다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사에 아세트산 에틸에스테르를 가하여 석출물을 여취하였다. 여취물을 메틸에틸케톤으로부터 재결정하여, 융점 152-153도의 무색침상정으로서 표기화합물의 염산염 3.00g을 얻었다.
Claims (1)
- 하기 일반식(I)
(식중, R은 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 또는 탄소수 5-7의 시클로알킬기를 나타냄)으로 표시되는 3-피롤리디노프로피오페논 유도체 및 그 약리학적으로 허용될 수 있는 산부가염의 제조방법에 있어서, 다음의 일반식(IV)
(식중, R은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 프로피오페논 유도체와 포름알데히드류 및 피롤리딘 또는 그 염류를 반응시키는 것을 특징으로 하는 3-피롤리디노프로피오페논 유도체의 제조방법.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019840000745A KR900006096B1 (ko) | 1984-02-16 | 1984-02-16 | 3-피롤리디노프로피오페논 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019840000745A KR900006096B1 (ko) | 1984-02-16 | 1984-02-16 | 3-피롤리디노프로피오페논 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR850005821A KR850005821A (ko) | 1985-09-26 |
| KR900006096B1 true KR900006096B1 (ko) | 1990-08-22 |
Family
ID=19232900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019840000745A KR900006096B1 (ko) | 1984-02-16 | 1984-02-16 | 3-피롤리디노프로피오페논 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900006096B1 (ko) |
-
1984
- 1984-02-16 KR KR1019840000745A patent/KR900006096B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR850005821A (ko) | 1985-09-26 |
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