PL127393B1 - Method of obtaining new substituted heterocyclic phenoxyamines - Google Patents
Method of obtaining new substituted heterocyclic phenoxyamines Download PDFInfo
- Publication number
- PL127393B1 PL127393B1 PL1980225473A PL22547380A PL127393B1 PL 127393 B1 PL127393 B1 PL 127393B1 PL 1980225473 A PL1980225473 A PL 1980225473A PL 22547380 A PL22547380 A PL 22547380A PL 127393 B1 PL127393 B1 PL 127393B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyrrolidine
- methoxy
- formula
- dichlorophenoxyethyl
- optically active
- Prior art date
Links
- -1 heterocyclic phenoxyamines Chemical class 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims description 4
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- HWMNZNJLDKPDHA-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(cyclopropylmethyl)-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC2CC2)CCC1 HWMNZNJLDKPDHA-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 9
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YFKQRZRAQLZDAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C=C(Cl)C=C1Cl YFKQRZRAQLZDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N azepan-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCNCC1 GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- KYXPXJMQAUNAHE-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(CC2CC2)CCC1 KYXPXJMQAUNAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAONXLSELHLPBP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(Br)=C1O LAONXLSELHLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZVIBFVRXORUIA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]ethanol Chemical compound OCCC1CCCN1CC1CC1 MZVIBFVRXORUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ZDXGQBUWNMFNIU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1 ZDXGQBUWNMFNIU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- AYGSYTYAZVTIFR-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)azepane Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(CC2CC2)CCC1 AYGSYTYAZVTIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ODQTZJUVIWPPRY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(Br)=C1O ODQTZJUVIWPPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMQECHNVMLWST-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCCN1CC1CC1 MEMQECHNVMLWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVSBSBWCUGVOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCC1CCCN1CC1CC1 KWVSBSBWCUGVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZROWLDUUKYNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dibromo-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(Br)C=C(Br)C=C1OCCC1N(C)CCC1 SOZROWLDUUKYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLULEZPCUMDKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OCCC1N(C)CCC1 RTLULEZPCUMDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IFVAGSWDFJJJKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=C(Br)C=C1Br IFVAGSWDFJJJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSDLBVPAHQCRY-UHFFFAOYSA-N 307496-19-1 Chemical group C1CC=CCC1CC[Si](O1)(O2)O[Si](O3)(C4CCCC4)O[Si](O4)(C5CCCC5)O[Si]1(C1CCCC1)O[Si](O1)(C5CCCC5)O[Si]2(C2CCCC2)O[Si]3(C2CCCC2)O[Si]41C1CCCC1 KBSDLBVPAHQCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEYBKZTUVWKHW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenoxy)-1-methylazepane Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1OC1CCN(C)CCC1 LVEYBKZTUVWKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- MCDBPYGPPCWBMI-UHFFFAOYSA-N CC(=O)CC.[Na] Chemical compound CC(=O)CC.[Na] MCDBPYGPPCWBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BHGADZKHWXCHKX-UHFFFAOYSA-N methane;potassium Chemical compound C.[K] BHGADZKHWXCHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000000431 third toe Anatomy 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych heterocyklicznych feno- ksyamin o wzorze ogólnym 1, ich addycyjnych do¬ puszczalnych w farmacji soli kwasowych, czwarto¬ rzedowych soli amoniowych oraz N-tlenków.We wzorze 1 m jest równe 0 lub 2, n jest równe 0 lub 2, z tym, ze suma m i n jest równa 2; A ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, taka jak metoksylowa, etoksylowa, prosta lub rozgaleziona grupa propoksyIowa lub butoksylowa; grupe alkenyloksylowa o 2—6 ato¬ mach wegla, taka jak winyloksylowa, propenylo- ksylowa, (alliloksylowa), butenyloksylowa, pente- nyloksylowa lub heksenyloksylpwa; X oznacza atom chlorowca, taki jak fluor, chlor lub brom; R ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, taka jak metylowa, etylowa, prosta lub rozgaleziona propylowa, butylowa, pentylowa lub heksylowa; grupe cykloalkilowa o 3 lub wiecej ato¬ mach wegla, taka jak cyklopropylowa, cyklobutylo- wa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, metocyklobu- tylowa, metylocyklopentylowa, metylocykloheksylo- wa, etylocykloheksylowa; grupe alkenylowa o 2—fl atomach wegla, taka jak winylowa, propenylowa-2 (allilowa), butenylow,a pentenylowa lub heksenylo- wa; grupe cykloalkenylowa, zwlaszcza o wiecej niz 3 atomach wegla, taka jak cyklobutenylowa, cyklo- pentenylowa, metylocykloheksenylowa, etylocyklo- heksenylowa, cykloheksenylowa, metylocyklopente- nylowa, metylocyklobutenylowa; grupe cykloalkilo- 10 15 20 25 30 lub cykloalkenyloalkilowa (nizsza), przy czym grupa cykloalkilowa, cykloalkenylowa i nizsza grupa alki¬ lowa sa takie same jakie zdefiniowano powyzej i oznaczaja grupe taka. jak cyklopropylometylowa, cyklopropyloetylowa, cyklobutylometylowa* cyklo- pentylolometylowa, cyklobutyloetylowa, cyklopenty- loetylowa, cyklopentenylometylowa, cyklopentenylo- etylowa, cykloheksylornetyIowa, cykloheksyjoetylo- wa, cykloheksenylometylowa i cykloheksenyloetylo- wa.Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 3, z których zwiazki o wzorze 3 sa najbardziej korzy¬ stne. We wzorach 2 i 3 symbole R, A i X maja zna¬ czenie podane uprzednio. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 4, w których A' oznacza atom wo- woru, grupe metoksylowa lub grupe etoksylowa; X' oznacza atom chloru lub bromu; a R ma zna¬ czenie podane uprzednio.Ze wzgledu na obecnosc w powyzszych zwiazkach asymetrycznego atomu wegla moga one wystepo¬ wac w postaciach racernip^nych lub po rozdzieleniu w postaciach optycznie czynnych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja interesujace wlasciwosci farmakolo- , giczne w stosunku do osrodkowego ukladu nerwo¬ wego, zwlaszcza jako miejscowe srodki znieczula¬ jace i znajduja zastosowanie jako srodki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych, w których znajduje sie jako skladnik, aktywny co najmniej 127 3933 127 393 4 - jeden zwiazek o Wzorze 1, w polaczeniu z obojet¬ nym farmaceutycznie wypelniaczem.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie poddajac zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym A i X maja znaczenie po¬ dane uprzednio, reakcji kondensacji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R ma znaczenie po¬ dane uprzednio a Y oznacza dajacy sde odszczepiac anion, np. anion chlorowcowy, zwlaszcza chlor, brom lub jod. W reakcji tej otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym m, n, A, X i R maja znaczenie podane uprzednio.Zwiazki powyzsze mozna przeksztalcac w sole.Moga byc one rozdzielane na farmakologicznie czyn¬ ne optycznie izomery w reakcji z optycznie czyn¬ nym kwasem.Fenole o wzorze 5 sa stosowane w postaci feno- lanów metali alkalicznych, zwlaszcza w postaci fe- nolanu sodowego, który otrzymuje sie np. w reak¬ cji fenoli z alkoholami metali alkalicznych. Reakcje pomiedzy zwiazkami o wzorze 5 i zwiazkami o Wzo¬ rze 6 prowadzi sie w obojetnym organicznym roz¬ puszczalniku, takim jak toluen, ksylen itp. Proces prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Otrzymywane zwiazki oddziela sie, izoluje i oczy¬ szcza zwyklymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, tworzenie soli, rekrystalizacja, chromatografia itp.Przeksztalcanie zwiazków o wzorze 1 w sole pro¬ wadzi sie korzystnie dodajac kwas nieorganiczny, taki jak chlorowodór, bromowodór lub kwas fosfo¬ rowy, badz kwas organiczny, taki jak fumarowy, cytrynowy lub szczawiowy.Zwiazki o wzorze 1 moga takze reagowac np. z siarczanami alkilowymi lub halogenkami alkilo¬ wymi dajac czwartorzedowe sole amoniowe.Zwiazki o wzorze 1 mozna utleniac znanymi spo¬ sobami np. dzialaniem nadtlenku wodoru lub dwu¬ tlenku manganu, i otrzymywac odpowiednie N-tlenki.Rozdzial zwiazków o wzorze 1 przeprowadza sie przy uzyciu optycznie czynnych kwasów.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom chloru,, mozna wytwarzac z fenoli przez acetylowanie, chlorowanie, deacetylowanie i oczysz¬ czanie. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5, w którym X oznacza atom bromu mozna wytwarzac z e-nitro- fenolu droga bromowania, alkilowania funkcji fe¬ nolowej, redukcji grupy nitrowej, dwuazowania i rozkladu.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 6 mozna wytwarzac metoda opisana przez .Yao-Huz-Wu i J.N. Corriga- na w J. Org. Chem., 153i (10G1).' Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja interesujace wlasciwosci farmakolo¬ giczne w stosunku do osrodkowego ukladu nerwo¬ wego, w szczególnosci jako miejscowe srodki znie¬ czulajace.Toksycznosc zwiazków o wzorze 1 badano na my¬ szach pozajelitowo (dozylnie, dootrzewnowe i pod¬ skórnie)! oraz doustnie. Wartosc dawki smiertelnej IAo podano przykladowo w tablicy 1.W tablicy 1 i w nastepnych zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa nastepujaco nume¬ rowane v Zwiazek Fumaran l-metylo-2-/2-me- toksy-3,5-dwuchlorofenoksy- etylo/pirolidyny (racemiczny) l-metylo-2-/2-metoksy-3,5- -dwuchlorofenoksyetylo/pi- rolidyna (prawoskretna) l-metylo-2-/2-metoksy-3,5- -dwuchlorofehoksyetylo/pi- rolidyna (lewoskretna) Chlorowodorek l-etylo-2-/2-. -meto%ksy-3f5-dwuchlorofeno- ksyetylo/pirolidyny (racemi¬ czny) Chlorowodorek l-etylo-2-/2- -metoksy-3,5-dwuchlorofeno- ksyetylo/pirolidyny (prawo- skretny) Chlorowodorek l-etylo-2-/2- -metoksy-3,5-dwuchlorofeno- ksyetylo/pirolidyny (lewo- skretny) Fumaran l-allilo-2-/2-meto- ksy^3,5-dwuchlorofenoksy- etylo/pirolidyny (racemiczny) Cytrynian l-etylo-2-/2-eto- ksy-3,5-dwuchlorofenoksy- etylo/pirolidyny (racemiczny) l-etylo-2-/3,5-dwuchlorofeno- ksyetylo/pirolidyna (race- miczna) Fumaran l-metylo-2-/2-me- toksy-3,5-dwubromofenoksy- etylo/pirolidyny (racemiczny) Chlorowodorek l-metylo-4-/ 2-metoksy-3,5-dwuchlorofe- noksy/heksametylenoiminy Cytrynian l-allilo-4-/2-meto- ksy-3,5-dwuchlorofenoksy/ heksametylenoiminy Chlorowodorek 1-cyklohek- sylo-4-/2-metoksy-3,5-dwu- chlorofenoksy/heksametyle- noiminy Dwufosforan 1-cykloheksy- lo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlo- rofenoksyetylo/pirolidyny Cytrynian 1-cyklopropylome- tylo-4-/2-metoksy-3,5-dwu- (chlorofenoksy/heksametyle¬ noiminy Fumaran 1-cyklopropylome- tylo-2-/2-metoksy-3,5-dwu- chlorofenoksyetyloApiTolidy- ny | Nadany numer zwiazek 1 zwiazek 2 zwiazek 3 zwiazek 4 zwiazek 5 zwiazek 6 zwiazek 7 zwiazek 8 zwiazek' 9 zwiazek 10 zwiazek 11 zwiazek 12 zwiazek 13 zwiazek 14 zwiazek 15 zwiazek 16 Wlasciwosci zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jako miejscowych srodków znie¬ czulajacych zilustrowano w róznych opisanych po¬ nizej testach. 10 15 20 28 90 35 40 45 50 55 60127 39S Tablica 1 Toksycznosc LD^ dla mysz, mg/kg zasady Zwia¬ zek nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Dozylnie 34,7—36,5 27,5—28,2 44,9—45,2 35—32,3 ' 29,6—30,9 32,7—35,5 28,9—32,2 25,3—25,7 36,4^37,3 43,2—45,7 34,3—36,3 31,6—36 15,3—14,8 19,7—19,3 18,5—194 22^—26,9 Dootrzewnowo 160—192 161—168 182—192 137—141 149—156 151—157 186—189 152—160 117—119 149—154 168—169 182—195 91,1—86,5 88,4^88 122—116 142—136 Podskórnie 597—651 702—800 543 365—377 464—487 377^381 777^821 469—188 248—257 382—431 248—271 60% smiertelnosci przy 1400 mg/kg 10% smiertelnosci przy 180 mg/kg 550—591 411—404 ' 479—512 Doustnie 521^561 543—561 434^486 574—597 565—574 484^518 479--518 684^-689 244r-253 340—371 643—679 480—531 455—464 206—216 270—254 293—303 Miejscowe' powierzchniowe dzialanie znieczulaja¬ ce oznaczano metoda Regnier'a opisana w „These Doc Med Paris 1929". Metoda polega na badaniu znoszenia odruchu ocznopowiekowego na rogówce u królików.Glebokosc znieczulenia rogówki po wkropleniu do oka 2 kropli wodnego roztworu badanego zwiaz¬ ku badano na 10 królikach, w porównaniu do znie¬ czulenia wywolywanego wodnymi roztworami chlo¬ rowodorku kokainy o róznych stezeniach. Doswiad¬ czenie prowadzono w sposób krzyzowy. Przecietna ilosc uderzeniem wlosem w rogówke nie wywolu¬ jaca zadnej reakcji okresla stopien znieczulenia.Mozliwe wiec jest badanie procentu znieczulenia w zaleznosci od stezenia i graficzne oznaczanie CE50.Okreslenie CE50 oznacza stezenie wstrzyknietego w danej objetosci roztworu znoszace odpowiedz na bodziec u 50% zwierzat.Indeksy aktywnosci, zdefiniowane jako stosunek CE50 porównawczego zwiazku do CE50 badanego zwiazku, przedstawiono w tablicy 2. n Przewodzeniowa aktywnosc znieczulajaca ozna¬ czano w nastepujacy sposób.Miejscowy srodek znieczulajacy wstrzykiwano gle¬ boko w tylna noge szczura wzdluz nerwu kulszo- wego, w ilosci 1 ml, uzyskujac w ten sposób znie- 35 40 50 55 czulenie zakonczen nerwów, które oceniano meto¬ da szczypania srodkowego palca u tylnej nogi szczu¬ ra.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku lub porównawcze srodki znieczulajace kaina) wstrzykiwano 10 szczurom plci meskiej w objetosci 1 ml dla danego stezenia. Po uplywie 30 minut, 1, 2 i 3 godzin po podaniu szczypano trzy srodkowe palce tylnej nogi i notowano pozytywne reakcje zwierzat.Sumujac pozytywne reakcje dla dziesieciu zwie¬ rzat mozna obliczyc % znieczulenia i graficznie wy¬ znaczyc wartosc CE6o. Indeksy aktywnosci przedsta¬ wiono w tablicy 3.Znieczulanie przez przenikanie badano na swin¬ kach morskich, metoda opisana przez • Bulbringa i Wajde, w J. Pharmacol. Exp. Ther., 85, TBr—84 (1945).Metoda ta oparta jest na badaniu zaniku odruchu skórnego wywolywanego mechanicznie u swinek morskich. Stosowano grupy po 10 swinek morskich plci meskiej, którym dzien wczesniej starannie usu¬ wano wlosy z tylnej czesci o powierzchni 16 cm1.Atramentem zaznaczono cztery regiony A, B, C i O, z których A byl lewym przednim, B prawym przed¬ nim, C lewym tylnym i D prawym tylnym. Vf srod¬ ku kazdego regionu badano wystepowanie odruchów Tablica 2 Indeks aktywnosci znieczulajacej powierzchniowo u królików Zwiazek 1 Indeks aktywnosci ' | 1: 1,36 ¦ 2 1,72 3 1,92 4 4,65 5 3,52 6 2,12 7 1,84 11 1,56 i 16 ] 5.68 Tablica 37 1 Indeks przewodzempwej aktywnosci znieczula: 1 Zwiazek Indeks aktywnosci 1 1 3,31 2 4 1 3 2,1 4 2,4 5 4,14 acej u szczurów 1 6 3,4 8 2f44 11 2,4 12 2,8127 393 Tablica 4 Indeks aktywnosci znieczulajacej przez przenikanie u swinek morskich Zwiazek Indeks aktywnosci 1 3,58 2 3,1 3 4,2 5 1,65 6 2,69 8 5 . 9 1,8 10 3,17 14 4,07 16 2,55 skórnych w odpowiedzi na pojedyncze podraznie¬ nie droga szczypania. Nastepnie wstrzykiwano O^ml roztworu srodka znieczulajacego w izotonicz- nym roztworze chlorku sodowego do iniekcji. Po uplywie 5 minut srodek powstalego sródskórnego zgrubienia regularnie co 3 sekundy drazniono az do zaniku reakcji, lub w przypadku calkowitego znieczulenia drazniono 6 razy. Badanie dzialania znieczulajacego kontynuowano co 5 minut w ciagu 30 minut. Jako substancje porównawcza stosowano prokaine.Stosujac grupe 10 swinek morskich dla danego stezenia prokainy i zwiazku wytworzonymi sposo¬ bem wedlug wynalazku, piec swinek testowano w regionach A i C zwiazkami o wzorze 1 a pozostale prokaina w regionach B i D. Nastepnego dnia prze¬ prowadzono test krzyzowy zamieniajac regiony.Na nastepnych dwóch grupach zwierzat powta¬ rzano takie same doswiadczenie stosujac inne ste¬ zenie zwiazku o wzorze 1 i prokainy. Dla kazdego stezenia obliczano srednie wyniki uzyskane na 10 swinkach morskich.Oznaczenie % znieczulenia w zaleznosci od steze¬ nia pozwolilo na wyliczenie graficzne wartosci CEW. Indeksy aktywnosci zestawiono w tablicy 4.Wyniki powyzej przedstawionych testów wykazu¬ ja, ze aktywnosc znieczulajaca zwiazków o wzorze 1 jest przecietnie 2—4 razy wieksza od aktywnosci porównawczych srodków znieczulajacych (ksylokai- na, prokaina i kokaina).Interesujace wyniki doswiadczen przeprowadza¬ nych na zwierzetach laboratoryjnych zostaly w pel¬ ni potwierdzone w testach klinicznych na ludziach.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosowano w postaci roztworówydo injekcji, plynów do przemywania, plynów do oczu i plynów do pedz- lowania, na ogól w stezeniach 10 mg zwiazku w 5 ml. Dla ilustracji podano ponizej opis kilku na¬ stepujacych przypadków.Pacjent w wieku 68 lat cierpial na schorzenie po zapaleniu zyl polegajace na powaznych dwustron¬ nych wewnetrznych zaburzeniach odzywiania w okolicach kostki. Zaburzenia te draznily stare wrzo¬ dy na nogach, obecnie juz zabliznione lecz bedace przyczyna intensywnego swedzenia wzmagajacego sie w.nocy i towarzyszacego temu liszajowacehia.Miejscowe stosowanie plynu do przemywania za¬ wierajacego 0,3% l-etylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlo- rofenoksyetylo/ipirolidyny powodowalo ulge w swe¬ dzeniu, wzrastajaca znacznie i przedluzajaca sie po kazdym stosowaniu, do takiego stopnia, ze zanikly uszkodzenia wskutek drapania i przestaly wystepo¬ wac liszaje.Pacjent w wieku 38 lat poddany byl chirurgicz¬ nemu polaczeniu odlamków kostnych w lewej pisz¬ czeli, po wypadku na nartach. Proces leczenia i od¬ zyskiwania zdrowia przebiegal doskonale, ale pa¬ cjentowi bardzo dokuczac) swedzenie bez ropienia 20 25 30 w miejscu zabliznienia. Stosowanie plynu do prze- 10 mywania zawierajacego 0,3% l-metylo-2-/2-metoksy- -3,5-dwuchlorofenoksyetylo/-pirolidyny spowodowa¬ lo znaczne zmniejszenie swedzenia, juz od pierw¬ szego dnia, i calkowity jego zanik po uplywie ty¬ godnia.Pacjent w wieku &7 lat cierpial w ciagu wielu miesiecy na swiad odbytnicy, wywolujacy brak lak¬ nienia i bezsennosc, i ;w wyniku tego sklonnosci sa¬ mobójcze. Wszelkie leczenie proktologiczne i derma¬ tologiczne bylo nieskuteczne. Po trzech dniach sto¬ sowania kompresów namoczonych plynem do prze¬ mywania zawierajacym 0*3% l-etylo-2-/2-etoksy-3,5- -dwuchlorofenaksyetylo/^pirolidyny swedzenie cal¬ kowicie i ostatecznie ustapilo. Wynikiem tego bylo znaczne przywrócenie apetytu, do takiego stopnia, ze pacjent przybral na wadze w stopniu dotychczas niespotykanym.Mlody, 17-letni chlopiec cierpial -na IV stadium choroby Hodgins'a, której jednym z objawów bylo silne swedzenie, glównie przednich powierzchni obu przedramion. Równolegle z leczeniem chemio- terapeutycznym zalecono mu pedzlowanie roztwo¬ rem/ l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwubnma£enoksy- etylo/pirolidyny. Chociaz poprawa byla niecalko¬ wita ale zadowalajaca i pozwalala pacjentowi spac. 35 ' U 47-letniego pacjenta podanie 2 kropli roztwo¬ ru l-etylo-2-/3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyny pozwolilo na latwe usuniecie odlamka metalu ze spojówki.Dla zilustrowania sposobu wedlug wynalazku pO- 40 dano ponizej szereg przykladów jego wykonania.Przyklad I. l-metylo-4-/2-metoksy-3,5-dwu- chlorofenoksy/-heksametylenoimina i l-metylo-2-/2- -metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyna.W kolbie okrafelodennej o pojemnosci 2 litrów, 45 wyposazonej w uszczelnione mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr, rozpuszczono 13 g sodu w 180 ml etanolu, a nastepnie dodano do otrzymane¬ go roztworu 108 g (0,56 mola) 3,5-dwuchlorogwaja- kolu w 300 ml bezwodnego toluenu. Chlodnice wy- 50 mieniono nastepnie na kolumne Vigreux o dlugosci 40 cm i usunieto; calkowicie etanol droga destyla¬ cji azeotropowej. Po usunieciu alkoholu sól sodowa 3,5-dwuchlorogwajakolu krystalizowala w postaci gestej masy. Po zakonczeniu destylacji doclano to- 55 luenu do objetosci uzupelniajacej objetosc oddesty¬ lowanego toluenu i mieszanine ochlodzono. Kolum¬ ne Vigreux zastapiono chlodnica zwrotna i dodano 103 g (0,55 mola, 25% nadmiar) l-metylo-2-/2-chlo- roetylo/pirolidyny. Mieszanine ogrzewano lagodnie 60 ,w temperaturze wrzenia. Nastepowalo raptowne uplynnienie mieszaniny polaczone z wydzielaniem sie ciepla.Po uspokojeniu sie reakcji mieszanine znów ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 8 go- *5 dzin, po czym ochlodzono i rozpuszczono w 400 ml9 127 393 10 wody i 80 ml stezonego kwasu solnego. Toluen zde- kantowano i przemyto dwukrotnie kwasna woda.Polaczone roztwory wodne przesaczono z weglem aktywnym i zalkalizowano 20% roztworem amonia¬ ku do zmiany barwy fenolftaleiny. Wydzielony olej dekantowano i ekstrahowano eterem etylowym. Roz¬ twór eterowy suszono nad weglem potasowym. Eter odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.do stalej wagi i otrzymano 182 g (teoretycznie 170 g) pro¬ duktu.Zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa (zel krzemionkowy 5554 firmy Merck, elucja mieszanina 84: 15 :1 benzenu, etanolu i amoniaku) otrzymany produkt byj mieszanina praktycznie równych czesci dwóch izomerów: l-metylo-4-/2-metoksy-3,5-dwu- chloroienoksy/heksametylenoiminy i l-metylo-2-/2- -metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyny.Mieszanine zasad rozpuszczono w 400 ml ketonu metylowoetylowego i dodano 20,5 g (0,56 mola) bez¬ wodnego chlorowodoru w 40 ml ketonu metylowo¬ etylowego. Rozpoczela sie krystalizacja i mieszani¬ ne pozostawiono w ciagu nocy. Chlorowodorek od¬ dzielono, przemyto ketonem metylowoetylowym i su¬ szono w temperaturze 40,oC. Otrzymano 97 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 155^157°C. Zgod¬ nie z chromatografia cienkowarstwowa glówna czesc chlorowodorku stanowila pochodna heksametyle- noiminy.Lugi macierzyste poddano dalszemu przerobowi i otrzymano pochodna pirolidyriy.Chlorowodorek rekrystalizowano dwukrotnie z 185 i 150 ml acetonitrylu. Otrzymano 89,5 g chlo¬ rowodorku l-metylo-4-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofe- noksy/heksametylenoiminy o temperaturze topnie¬ nia 161—162y5°C.Lugi macierzyste po oddzieleniu chlorowodorku rozcienczono mala iloscia wody i oddestylowano keton metylowoetylowy. Pozostalosc rozcienczono 325 ml wody, przesaczono z weglem aktywnym i .przesacz zalkalizowano 20% roztworem amoniaku do zmiany barwy fenolftaleiny. Wydzielony olej dekantowano i ekstrahowano eterem etylowym.Eterowy roztwór suszono nad weglanem potaso¬ wym, oddestylowano eter i suszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymano 82 g pro¬ duktu. 82 g (0,27 mola) zasady i 31,5 g (0,27 mola) kwasu fumarowego rozpuszczono na cieplo w 230 ml izo- propanolu. Po ochlodzeniu i przesaczeniu wytraco¬ nego osadu otrzymano 109,5 g fumaranu. Osad ten rekrystalizowano z 275 ml metanolu i otrzymano 78 g fumaranu l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlo- rofenoksyetylo/pirolidyny q temperaturze topnienia 179—180°C.Chromatografia cienkowarstwowa wykazala obec¬ nosc malej ilosci pochodnej heksametylenoiminy, której nie wykrywano w widmie NMR.Przyklad II. Prawoskretna l-metylo-2-/2-me- toksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyna.Fumaran racemicznego produktu przeksztalcono w wolna zasade alkalizujac go.wodnym roztworem amoniaku i ekstrahujac eterem. 161 g (0,53 mola) powyzszej zasady rozpuszczono w 320 ml metanolu i dodano roztwór 199 g (0,53 mola) kwasu L(+)-dwu- benzoilowinowego w 400 ml metanolu. Dwubenzo- ilowinian krystalizowal natychmiast. Po przetrzy¬ maniu w ciagu nocy produkt odsaczono, przemyto 300 ml metanolu i suszono w temperaturze 40°C.Otrzymano 161 g produktu o temperaturze topnie- 5 nia 160°C i skrecalnosci wlasciwej [a)D = —37° (c = 5%, dwumetyloformamid). 157 g dwubenzoilowinianu rozpuszczono w 2O0ml * dwumetyloformamidu i nastepnie dodano 65 ml wody zawierajacej 80% dwumetyloformamidu. Po 10 ochlodzeniu wykrystalizowana sól odsaczono, prze¬ myto 200 ml 80% roztworu dwumetyloformamidu i nastepnie woda, po czym suszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 136 g produktu o temperaturze topnienia 140^141°C i skrecalnosci wlasciwej 15 [a]2o = -36,5° (c = 5%, dwumetyloformamid). 136 g dwubenzoilowinianu, 600 ml wody, 45 ml 20% roztworu amoniaku oraz 300 ml eteru etylowe¬ go umieszczono w kolbie okraglodennej o pojem¬ nosci 3 litry, zaopatrzonej w mieszadlo. Wytraca¬ jaca sie zasada rozpuszczala sie natychmiast w ete¬ rze. Warstwe eterowa oddzielono a wodna ekstra¬ howano eterem. Otrzymany roztwór eterowy suszo¬ no nad weglanem potasowym, £o czym odparowano eter i suszono do stalej wagi pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6)1,5 g produktu o skrecal¬ nosci wlasciwej [a]M =+47,5° (c = 5% dwumetylo¬ formamid). 61,5 g- (0,202 mola) zasady ogrzewano w 170 ml ^ wody z 23,5 g (0,202 mola) kwasu fumarowego az do calkowitego rozpuszczenia. Wrzacy roztwór przesa¬ czono z weglem aktywnym. Po ochlodzeniu powoli krystalizowal fumaran. *Po odsaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu w temperaturze 40°C otrzyma- 35 no 74 g fumaranu tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 157—157,5°C i skrecalnosci wlasci¬ wej [ap = +19,5° (c = 5%, dwumetyloformamid).Przyklad III. Lewoskretna l-metylo-2-/2-me- toksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyna. 40 Lugi alkoholowe z procesu otrzymywania prawo- skretnej l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofeno- ksyetyW-pirolidyny, zawierajace 88 g zasady, zate- zono. Pozostalosc rozpuszczono w 400 ml wody, 60 ml 20% roztworu amoniaku i eterze, podczas silnego 45 mieszania. Wytracajaca sie zasada rozpuszczala sie w eterze. Faze eterowa oddzielono a wodna ekstra¬ howano trzykrotnie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe suszono nad weglanem potasowym, po czym odparowano eter i pozostalosc suszono pod zmniej- 50 szonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymano 69,5 g zasady. 67 g (0,22 mola) powyzszej zasady rozpuszczono w 140 ml metanolu i dodano roztwór 83 g (0,22 mola) kwasu D-(—)-dwubenzolilowinowego w 165 ml me- 55 tanolu. Dwubenzoilowinian zaczynal krystalizowac natychmiast Po odsaczeniu, przemyciu metanolem i suszeniu w temperaturze 40°C otrzymano 126 g produktu o temperaturze topnienia 133—134°C i skrecalnosci wlasciwej [a]20 =+37,2° (0 = 5%, 60 dwumetyloformamid). 124 g powyzszego dwubenzoilowinianu rozpusz¬ czono w wodzie i,nadmiarze amoniaku. Wydziela¬ jaca sie zasade ekstrahowano natychmiast eterem.Faze eterowa oddzielono a wodna ekstrahowano •5 eterem. Polaczone efestrakty eterowe suszono nad11 '127393 12 weglanem potasowym, po czym eter oddestylowa¬ no, pozostalosc suszono do stalej wagi pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymano 56 g produktu o skrecalnosci wlasciwej [a]20 = —44,8°.W kolbie okraglodennej o pojemnosci 500 ml wy¬ posazonej w chlodnice zwrotna umieszczono 54 g (0,178 mola) powyzszej zasady, 145 ml wody i 21 g (0,178 mola) kwasu fumarowego. Mieszanine.ogrze¬ wano do calkowitego rozpuszczenia. Otrzymany wrzacy roztwór saczono z weglem aktywnym. Po ochlodzeniu zaczynal krystalizowac fumaran. Po odszaczeniu, przemyciu woda i suszeniu w tempe¬ raturze 40°C otrzymano 68 g produktu o tempera¬ turze topnienia 157—15S°C i skrecalnosci wlasciwej [a]20 = —17,8° (c = 5%, dwumetyloformamid).Przyklad IV. l-allilo-4-/2-metoksy-3,5-dwu- chlorofenoksy/heksametylenoimina i l-allilo-2-/2- -metoksy-3,5^dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyna.Powtarzajac postepowanie opisane dla reakcji 3,5-dwuchlorogwajakoki z l-metylo-2-/2-chloroety- lo/pirolidyna, ale stosujac 246 g (1,275 mola) 3,5-dwu- chlorogwajakolu i 221 g (1,275 mola) l-allilo-2-/2- ^chloroetylo/pirolidyny, otrzymano 411 g mieszaniny * praktycznie równych czesci dwóch izomerów, a mia¬ nowicie l-allilo-4-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofenoksy/ heksametylehoimiriy i l-allilo-2^/2-metoksy-3,5- -dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyny. 397 g (1,20 mola) powyzszej mieszaniny zasad roz¬ puszczono w 1250 ml acetonitrylu i nastepnie do¬ dano 230 g (1,20 mola) wysuszonego kwasu cytry¬ nowego. Zawiesine ogrzewano az do calkowitego roz¬ puszczenia skladników i roztwór chlodzono w cia- ,jgu\ nocy. Wytracony osad odsaczono, przemyto . 1200 ml acetonitrylu, suszono na powietrzu i na¬ stepnie w temperaturze 40°C w suszarce. Otrzy¬ mano 538 g mieszaniny cytrynianów dwóch zwiaz¬ ków. Mieszanine te rekrystalizowano trzykrotnie, stosujac wegiel aktywny w 95° alkoholu etylowym.Otrzymano 227 g produktu, którego widmo NMR bylo zgodne z widmem pochodnej heksametyleno- iminowej. Temperatura topnienia 90—95°C.Lugi pokrystalizacyjne (acetonitryl i alkohol) de¬ stylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszczono w wodzie i saczono z weglem aktywnym, po czym wytracono zasade dodajac 20% roztwór amoniaku do zmiany barwy fenolta- lelny. Wydzielony olej zdekantowano i ekstrahowa¬ no eterem. Roztwór eterowy suszono nad weglanem potasowym, po czym eter oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymano 184 g (0,56 mola) zasady, która rozpuszczono na goraco w 550 ml izopropanolu i dodano 65 g (0,56 mola) kwasu fumarpwego. Po ochlodzeniu krystalizowal fumaran, który odsaczono, przemyto izopropano- lem i suszono na powietrzu a nastepnie w tempe¬ raturze 40°C. Otrzymano 141 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 135*r-136°C. 140 g powyzszego fumaranu rekrystalizowano z 275 ml i nastepnie 145 nil izopropanolu, oraz w koncu z 190 ml wódy. Otrzymano 90 g fumaranu l-allilo-2-/2-metoksy-3,5^dwuchlorofenoksyetylo/pi- rolidyny o temperaturze topnienia 137—138°C.-Przyklad V. l-etyl0-2-/3,5-dwuchlorofenoksy- etyloZ-pirolidyna W kolbie Okraglodehriej o pojemnosci 2 listry, wyposazonej w uszczelnione -mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr, rozpuszczono 19 g sodu w 245 ml bezwodnego alkoholu etylowego. Roztwór etanolami ochlodzono i dodano 133 g dwuchlorofe- 5 nolu (0,815 mola) w 430 ml bezwodnego toluenu.Chlodnice zwrotna zamieniono na kolumne Vigreux i alkohol usunieto droga destylacji azeotropowej.Wytracila sie sól sodowa dwuchlorofenolu ale ge¬ sta zawiesina dawala sie w dalszym ciagu mieszac. io Po ochlodzeniu kolumne Vigreux zastapiono znów chlodnica zwrotna, dodano 139 g (0,815 mola, nad¬ miar 5%) l-etylo-2-/0-chlo,roetylo/pirolidyny i mie¬ szanine, ogrzewano w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 8 godzin. Z chlorowodorku otrzymywano 1-ety- 15 lo-2-/|3-chloroetylo/pirolidyne bezposrednio przed jej uzyciem. Po zakonczeniu reakcji mieszanine roz¬ puszczano w 1,8 litra wody i 85 ml stezonego kwasu solnego. Warstwe toluenowa zdekantowano i prze¬ myto 100 ml wody i 10 ml stezonego kwasu solne-. 20 go. Polaczone fazy wodne przesaczono z weglem aktywnym i zalkalizowano 20% roztworem amonia¬ ku do zmiany barwy fenolftaleiny. Wydzielony olej oddzielono i ekstrahowano eterem etylowym. Roz¬ twór eterowy suszono nad weglanem potasowym, «25 po czym usunieto eter a pozostalosc destylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Zebrano 175 g srod¬ kowej frakcji wrzacej w temperaturze 180—182°C, pod cisnieniem 0,7 hPa.Do roztworu 175 g (0,61 mola) zasady w 335 ml so ketonu metyIowoetylowego dodano roztwór 22,5 g (0,61 mola) bezwodnego chlorowodoru w 260 ml ke¬ tonu metylowoetylowego, do zmiany barwy czer¬ wieni metylowej. Powoli krystalizujacy chlorowo¬ dorek odsaczono, przemyto 130 ml ketonu metylo- 35 woetylowego i suszono w suszarce. Otrzymano 151,5 g chlorowodorku.Analiza chromatograficzna powyzszego produktu (zel krzemionkowy 5554 firmy Merck oraz jako eluent mieszanina 84:15 : 1 benzenu, etanolu i amo- 40 niaku) wykazala, ze jest mieszanina chlowodorków l-etylo-2-/3,5^dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyny oraz l-etylo-/3,5-dwuchlorofenoksy/heksametylenoiminy o wiekszej zawartosci pochodnej pirolidynowej. 150 g mieszaniny powyzszych chlorowodorków re- 45 krystalizowano z 150 ml a nastepnie z 225 ml aceto¬ nitrylu. Otrzymano 46 g produktu o temperaturze topnienia 138—140°C. Produkt ten rekrystalizowa¬ no z 95 ml i nastepnie z 50 ml izopropanolu, otrzy¬ mujac 27 g zwiazku o temperaturze topnienia 152 50 —153°C. Analiza chromatograficzna wykazala obecnosc tylko jednej plamki.Przyklad VI. l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwu- bromofenoksyetylo7pirolidyny 1) 3,5-dwubromogwajakol 55 a) Dwuazowanie Do 725 ml stezonego kwasu siarkowego w kolbie okraglodennej o pojemnosci 3 litry wyposazonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz, wkroplono 177 g (0,63 mola) 3,5-dwubromo-o-anizydyny. Temperatu¬ ro ra wzrosla do 40°C, Otrzymany roztwór ochlodzono i wkroplono roztwór 52,5 g (0,63 mola i 20% nad¬ miaru) azotynu sodowego w 80 ml wody, w tempe¬ raturze 0^5°C.Po zakonczeniu reakcji dwuazowania calosc mie- 65 szano w ciagu i dalszych 2 godzin w temperaturze;13 14 O—5°C a nastepnie mieszanine wlano do 1200 g lodu, otrzymujac zawiesine. b) Rozklad Do roztworu .120 g siarczanu miedziowego w X40Q ml wody, umieszczonego w kolbie okragloden- nej, wyposazonej w kolumne Vigreux i ogrzanego do wrzenia wkroplono zwiazek dwuazowy. Naste¬ powal rozklad i otrzymany fenol poddawano desty¬ lacji z para wodna. Po zakonczeniu dodawania de¬ stylacje kontynuowano oddestylowujac 12 litrów wody. Wode zdekantowano a wodny roztwór ekstra¬ howano eterem etylowym. Faze organiczona roz¬ puszczono w rozcienczonym roztworze wodorotlen¬ ku sodowego. Po dekantacji i zakwaszeniu fazy wodnej kwasem solnym, wytracal sie fenol, który ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy suszono nad Na2S(4, eter oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem do stalej wagi i pozostalosc roz¬ puszczono w dwóch objetosciach eteru naftowe¬ go. Fenol rozpuszczal sie i krystalizowal po ochlo¬ dzeniu. Po odsaczeniu, przemyciu eterem naftowym i wysuszeniu na powietrzu otrzymano 54 g produ¬ ktu o temperaturze topnienia 59—60°C. Po rekry¬ stalizacji z eteru naftowego otrzymano 43 g 3,5-dwu- bromogwajakolu o temperaturze topnienia 63—64°C. 2) l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwubromofenoksyety- lo/pirolidyna Do roztworu 15 g sodu w 215 ml bezwodnego eta¬ nolu, umieszczonego w kolbie okraglódennej o po¬ jemnosci 2 litry, wyposazonej w mieszadlo, chlod¬ nice zwrotna i termometr, dodano 187 g (0,66 mola) dwubromogwajakolu w 365 ml bezwodnego toluenu.Alkohol usunieto calkowicie droga destylacji azeo- tropowej a do otrzymanej bardzo gestej zawiesiny dodano 190 ml toluenu. Mieszanine ochlodzono, do¬ dano 102,5 g (0,66 mola i 5% nadmiaru) l-metylo-2-/ |3-chloroetylo/-pirolidyny i ogrzewano w ciagu 8 go¬ dzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie rozcien¬ czono 500 ml wody i 66 ml kwasu solnego (d = 1,18).Warstwe toluenowa zdekantowano i przemyto 200 ml rozcienczonego 1 : 20 kwasu solnego. Pola¬ czone roztwory wodne przesaczono z weglem aktywnym i zalkalizowano 20% roztworem amonia¬ ku a wytracony olej zdekantowano i ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy suszono nad K2C03, po czym oddestylowano eter do stalej wagi.Otrzymano 165 g zasady, która po zanalizowaniu okazala sie byc mieszanina izomerycznych 1-mety- lo-4-/2-metoksy-3,5-dwubromofenoksy/heksamety- lenoiminy i l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwubromofe- noksyetylo/pirolidyny.Do roztworu 164 g ,0,448 mola) zasady w etanolu dodano 52 g (0,448 mola) kwasu fumarowego w 685 ml bezwodnego alkoholu. Po ochlodzeniu kry¬ stalizowal fumaran, który odsaczono, przemyto eta¬ nolem i osuszono. Zgodnie z chromatografiia cien¬ kowarstwowa produkt zawieral zwiekszona ilosc pochodnej pirolidynowej. Fumaran oczyszczano droga rekrystalizacji z 320 ml metanolu i nastep¬ nie rekrystalizacji kolejno z 100 ml i z 80 ml dwu- metyloformamidu. Otrzymano 33 g fumaranu 1-me- tylo-2-/2-metoksy-3,5-dwubromoienoksyetylo/piroliv dyny o temperaturze topnienia 192°C.Przyklad VII. l-etylo-2-/2-metoksy-3,5-dwu- chlorofenoksyetylo/pirolidyna Powtarzajac postepowanie z poprzednich przy¬ kladów w reakcji 333 g (1,72 mola) gwajakolu i 292 g (1,72 mola i 5% nadmiaru) l-etylo-2-/p-chloro- etylo/pirolidyny otrzymanej bezposrednio z chloro- 5 wodorku, otrzymano po destylacji 414 g produktu o temperaturze wrzenia 173—180°C pod cisnieniem ,13hPa. Produkt ten rozpuszczono w 800 ml keto¬ nu metylowoetylowego i do roztworu dodano 47,5 g bezwodnego chlorowodoru w 400 ml ketonu metylo- 10 woetylowego. Po ochlodzeniu odsaczono wykrysta¬ lizowany chlorowodorek, przemyto go ketonem me- tylowoetylowym i wysuszono w suszarce w tempe¬ raturze 40°C. Otrzymano 306,5 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 126—12£°C, który rekry- 15 stalizowanó nastepnie z 613 ml acetonu i otrzyma¬ no 252 g chlorowodorku l-etylo-2-/2-metoksy-3,5- -dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyny o temperaturze topnienia 129—130°C.Przyklad VIII. Prawoskretna l-etylor2"-/2-me- 20 toksy-3,5-dwuchlOirofeno,ksyetylo/pirolidyna Do roztworu 175 g (0,55 mola) l-etylo-2-/2-meto- ksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyny w 260 ml 95° etanolu dodano roztwór 82,^5 g (0,55 mola) pra- woskretnego kwasu winowego w 260 ml 95? etano- 25 lu. Po ochlodzeniu 1 zaszczepieniu zaczal krystali¬ zowac winian. Po odsaczeniu, przemyciu 100 ml 95° etanolu i wysuszeniu w temperaturze 40°C, otrzy¬ mano 104 g prawoskretnego winianu o skrecalnosci wlasciwej [a]2° = +21,5° (c = 5%, woda). 30 103,5 g powyzszego winianu rekrystalizowanó z 207 ml 95° etanolu i otrzymano 82 g produktu o skrecalnosci wlasciwej [a]20 E +24,3° (c ^ 5%, wo¬ da) 81 g powyzszego produktu rozpuszczono w" 425 ml cieplej wody i wytracono zasade dodatkiem 20% roztworu amoniaku. Zdekantowany olej ekstraho¬ wano eterem etylowym. Roztwór eterowy wysuszo¬ no i odparowano, otrzymujac 47,5 g zasady o skre¬ calnosci wlasciwej [a] 20 = +55,8° (c = 5%, dwume- 40 tyloformamid).Do roztworu 46 g (0,145 mola) powyzszej zasady w 140 ml octanu etylu dodano roztwór 5,5 g suche¬ go chlorowodoru (0,145 mola) w 55 ml octanu etylu.Wykrystalizowany chlorowodorek odsaczono, prze- 45 myto octanem etylu i suszono w suszarce w tempem raturze 40°C. otrzymano 47,5 g produktu tytulowe¬ go o temperaturze topnienia 121—122°C i skrecal¬ nosci wlasciwej [a]20 =.+13,9° (c = 5%, woda). .Przyklad IX. Lewoskretna l-etyló-2-/2-metó- 50 ksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo7pirolidyna Lugi alkoholowe z wytracania i rekrystalizacji prawoskretnego winianu 1-etylo-2^/2-metoksy-3,5- -dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyny rozcienczono 850 ml wody i zatezond do objetosci 400 ml. Na- 5b stepnie dodano 31 g (0,375 mola i 10% nadmiaru) chlorku potasowego w 140 ml wody. Wytracony winian potasowy odsaczono i przemyto wóda.Lugi zalkalizowano za pomoca 20% roztworu amo¬ niaku i wytracony olej ekstrahowano eterem etylo- 60 wym. Roztwór eterowy suszono nad weglanem po¬ tasowym, eter oddestylowano i pozostalosc suszono pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzy¬ mano 107 g produktu bedacego mieszanina okolo 20% prawoskretnej zasady i 80% lewpskretnej za- 65 sady. '....¦.17 127 393 18 zostawieniu w ciagu nocy. Produkt ten odsaczono, przemyto acetonitrylem i suszono na powietrzu i na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem nad kwasem siarkowym, otrzymujac pólkrystaliczny osad. Osad ten rozpuszczono w 150 ml bezwodnego alkoholu etylowego i pozostawiono w ciagu nocy. Po odsa¬ czeniu, przemyciu etanolem i wysuszeniu w tempe¬ raturze 40°C, otrzymano 55 g dwufosforanu 1-cyklo- heksylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pi- rolidyny o temperaturze topnienia 138—138,5°C.Przyklad XII. l-cyklopropylometylo-4-/2-me- toksy-3,5-dwuchlorofenoksy/heksametylenoimina i l-cyklopropylometylo-2-/2-metoksy-3,5-dwu6hloro- fenoksyetylo/pirolidyna a) chlorowodorek l-cyklopropylometylo-2-/2-chloro- etylo/pirolidyny 1) l-cyklopropylometylo-2-karboetoksylopirolidon-5 W autoklawie o pojemnosci 1 litra umieszczono 78 g U,l mola) cyklopropylometyloaminy i 220 g estru dwuetylowego kwasu buteno-2-dwukarboksy- lowego-1,4. Mieszanine ogrzewano w ciagu 8 godzin w temperaturze 165PC, po czym ochlodzono i od¬ destylowano alkohol. Po destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano 155 g produktu o tem¬ peraturze wrzenia 157—160°C/0,4 hPa. ? 2) l-cyklopropylometylo-2-/2-hydroksyetylo/piroli- dyna W kolbie okraglodennej o pojemnosci 3 litry, wy¬ posazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i wkrap- lacz, umieszczono 52,5 g (2X0,69 mola) wodorku lito- woglinowego i 390 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu. Do mieszaniny tej wkroplono w ciagu 2 go¬ dzin 155 g roztworu l-cyklopropylometylo-2-karbo- etoksymetylopirolidonu-5. Calosc ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 3,5 godzin. Po ochlo¬ dzeniu, nadmiar wodorku litowoglinowego rozlo¬ zono, dodajac powoli 75 ml wody przy zewnetrz¬ nym chlodzeniu.Otrzymana zawiesine ogrzewano w 1050 ml 6 n kwasu solnego, a nastepnie z 580 g soli Scignette'a i 580 ml wody. Nastepnie dodano 470 ml 30% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, faze organiczna od¬ dzielono i suszono nad weglanem potasowym. Czte¬ rowodorofuran odparowano a pozostalosc destylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 102 g (87,5%) l-cyklopropylometylo-2-/2-hydroksyety- lo/-pirolidyny o temperaturze wrzenia 125—127°C/ /l,3hPa. 3) Chlorowodorek l-cyklopropylometylo-2-/2-chloro- ^etylo/pirolidyny W kolbie okraglodennej o pojemnosci 3 litry, wy¬ posazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna, termo¬ metr i wkraplacz, umieszczono 172 g (1,02 mola) l-cyklopropylometylo-2-/2-hydroksyetylo/pirolidyny i 510 ml chloroformu, a nastepnie po ochlodzeniu do temperatury 10°C wkroplono 151,5 g (1,02 mola i 25% nadmiaru) chlorku tionylu, utrzymujac tem¬ perature w zakresie 10—15°C. Mieszanine y)grzewa- no w temperaturze wrzenia w ciagu 7 godzin, po czym chloroform oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymano 254 g ciekle¬ go chlorowodorku, który rozpuszczono w wodzie, do roztworu dodano weglanu sodowego i ekstraho¬ wano eterem. Otrzymano 175 g (92%) wolnej aminy zwiazku tytulowego. b) l-cyklopropylometylo-4-/2-metoksy-3,5-dwuchlo- rofenoksy/-heksametylenoimina i 1-cyklopropylo- metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/ pirolidyna 5 Stosujac postepowanie opisane w przykladzie I, poddano 174 g (0,90 mola) 3,5-dwuchlorogwajakolu reakcji z 186 g (0,90' mola i 10% nadmiaru) 1-cyklo- propylometylo-2-/2-chloroetylo/pirolidyny. Otrzyma¬ no 329 g (teoretyczna wydajnosc 310 g) produktu, 10 który zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa byl mieszanina 2 izomerów, a mianowicie 1-cyklo- propylometylo-4-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofenpksy/- heksametylenoiminy i l-cyklopropylometylo-2-/2- -metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/-pirolidyny. 15 Do roztworu 328,5 g powyzszej zasady w 500 ml etanolu dodano roztwór 173 g (0,9 mola) kwasu cy¬ trynowego w lOOGml etanolu. Rozpoczela sie po¬ wolna krystalizacja cytrynianu, który nastepnie od¬ saczono, przemyto 300 ml etanolu i suszono w tem- 20 peraturze 40°C. Otrzymano 389 g cytrynianu o tem¬ peraturze topnienia, 60—65°C, bedacego zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa mieszanina o przewazajacej zawartosci pochodnej heksamety- lenoiminowej w stosunku do pochodnej pirolidyno- 25 wej.Powyzszy produkt 'rekrystalizowano z zastosowa¬ niem saczenia z weglem aktywnym, kolejno z 780 ml acetonitrylu, 510 ml i nastepnie 645 ml ketonu me- tylowoetylo.wego. Otrzymano 189 g 1-cyklopropylo- 30 metylo-4-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofenoksy/heksa- metylenoiminy o temperaturze topnienia 71—73°C.Produkt ten dawal na chromatogramie cienkowar¬ stwowym tylko jedna plamke. Lugi alkoholowe z krystalizacji cytrynianu zatezono do objetosci 35 280 ml, rozcienczono jednym litrem wody i zalkali- zowano 20% roztworem amoniaku. Wytracony olej ekstrahowano chlorkiem metylenu. Faze organicz¬ na suszono-liiad weglanem potasowym, po czym od¬ parowano chlorek metylenu pod zmniejszonym cis- 40 nieniem do stalej wagi. Otrzymano 76 g zasady.Do roztworu 69 g Q0,2 mola) powyzszej zasady w 275 ml bezwodnego etanolu dodano 23 g (0,2 mola) kwasu fumarowego i mieszanine ogrzewano do cal¬ kowitego rozpuszczenia. Po ochlodzeniu wykrysta- 45 lizowal fumaran, który odsaczono, przemyto 6.0 ml etanolu i stfszono w suszarce, otrzymujac 65 g pro¬ duktu, bedacego mieszanina zawierajaca przede wszystkim pochodna pirolidynowa. Mieszanine te rekrystalizowano z zastosowaniem saczenia z we- 5o glem aktywnym z 130 ml 95° etanolu. Otrzymano 45 g fumaranu l-cyklopropylometylo-2-/2-metoksy- -3,5-dwuchlorofenoksyetylo/-pirolidyny o tempera¬ turze topnienia 162—163°C. Chromatografia cien¬ kowarstwowa nie wykazywala obecnosci pochodnej 55 heksametylenoiminowej.Przyklad XIII. l-/l-cykloheksenylometylo/-2-/ 2-metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pirolidyna i l-/l-cykloheksenylometylo/-4-/2-metoksy-3,5-dwu- chlorofenoksy/azepina 60 W kolbie okraglodennej o pojemnosci 250 ml, wy¬ posazonej w mieszadlo, termometr, chlodnice i wkra¬ placz, umieszczono 60 ml etanolu a nastepnie do¬ dano porcjami 1,4 g sodu. Po calkowitym rozpusz¬ czeniu sodu dodano 11,6 g 3,5-dwuchlorogwajakolu. '65 Rozpuszczalnik odpatfowano pod zmniejszonym cis-127 393 18 20 nieniem, a stala pozostalosc rozpuszczono w 60 ml dwumetyloformamidu. Roztwór ogrzano do tempe¬ ratury okolo HX)°C, po czym wkroplono roztwór 8 g (0,030 mola) 2-/l-/2-cykloheksenylometylo/pirolidy- nylo-2/-chloroetanu w 40 ml dwumetyloformamidu. 5 Calosc ogrzewano w ciagu 2 godzin, po czym roz¬ puszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc ogrzewano z 300 ml, wody, po czym zalkalizowano roztworem amoniaku.Uzyskana zawiesine ekstrahowano trzykrotnie 100 ml 10 eteru etylowego. Ekstrakty przemyto 100 ml wody, osyssono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mano 12 g produktu, którego widmo NMR odpo¬ wiada mieszaninie skladajacej sie z okolo 30% po- is chodnej pirolidynowej i 70% azepiny.Mieszanine powyzsza rozpuszczono w 40 ml keto¬ nu metylowoetylowego i zakwaszono do pH i ste¬ zonym roztworem chlorowodorku w izopropanolu.Po zaszczepieniu rozpoczela sie krystalizacja i mie- 20 szanine pozostawiono w ciagu nocy. Krystaliczny osad odsaczono, przemyto izopropanolem i wysu¬ szono w suszarce w temperaturze 60°C. Otrzymano 7,3 g produktu o temperaturze topnienia okolo 172°C. Widmo NMR odpowiada mieszaninie zawie- 25 rajacej 80—85% azepiny. Przesacz odparowano do sucha a do pozostalosci dodano 65 ml izopropanolu.Nierozpuszczony krystaliczny osad odsaczono, prze- myto izopropanolem i suszono w suszarce w tem¬ peraturze 50°C. Otrzymano Ig produktu o tempe- * raturze topnienia okolo 160°C. Widmo produktu od¬ powiada l-A-cykkheksenylometyla/-2-/2-metoksy- -3,5-dwuchlorofenoksyetylo/pirolidynie.Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych heterocyklicznych fenoksyaniin o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 0 lub 2, m jest równe 0 40 lub 2 z tym, ze suma n i m jest równa 2, A ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla o la&cuchu^prostyni lub rozgalezionym, grupe alkenylolcsyiówa o 2—6 atomach wegla, X oznacza atom chlorowca, R oznacza atym wodoru, tt grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe cykioalkilowa o 3 lub wiecej atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe cykloalkenylowa zwla¬ szcza o wiecej niz 3 atomach wegla, ewentualnie w w postaci soli addycyjnych z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym, czwartorzedowej soli amo¬ niowej lub J^tlenku oraz ewentualnie w postaci optycznie czynnych izomerów, a zwlaszcza chloro¬ wodorku l-etylo-2-/2-me1xksy-3,5-dwuchlorofeno- M ksyetyle/pirolidyny, chlorowodorku prawoskretnej l-etyle^2-/S-metoksy-$,5Hiwuchlorofenoksyetylo/pi- rolidyay, chlorowodorku lewoskretnej l-etylo-2-/2- -metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetyló/pirolidyny, fumaranu l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofeno- 60 ksyetylo/pirolidyny, prawoskretnej l-metylo-2-/2- -nttt«ksy^^^wuchklroferiQksyetylo/-piroUdyny, le¬ woskretnej l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchloro noksyetyloVnirQlidyny, funtaranu l-allilo-2-/2-meto- ksy-3^-dwuchloroienoitóyetylo/pirolidyny, l-etylo-2- •¦ /3,5^dwuchlorofenóksyetylo/pirolidyny, fumaranu 1- 'metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwubromofenoksyetylo/pi- rolidyny, cytrynianu l-etylo-2-/2-etoksy-3,5-dwu- chlorofenoksyetylo/pirolidyny, dwufosforanu 1-cy- kloheksylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/ -pirolidyny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym A i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji kondensacji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 45, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza dajacy sie odszcze- piac anion chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu i ewentualnie rozdziela na optycznie czynne izomery w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3j5-dwuchk)rowcofenol o wzorze 5, w którym A i X maja znaczenie podane powyzej, w postaci soli z me¬ talem alkalicznym poddaje sie reakcji z amina o wzorze $, w którym Y oznacza odszczepialny anion a R ma wyze] podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do rozdzielania zwiazków o wzorze V na optycznie czynne izomery stosuje sie optycznie czynny kwas. 4. Sposób wytwarzania'nowych podstawionych he¬ terocyklicznych fenoksyaniin o wzorce ogólnym 1, w którym m jest równe 0 lub 2, n jest równe 0 lub 2 z tym, ze Suma m+n jest równa 2, A oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, gfupe alkeny- loksylowa o 2-^6 atomach wegla, X oznacza atom chlorowca a R oznacza grupe cykloalkiloalkilowa, ewentualnie w postaci optycznie czynnych izome¬ rów, soli addycyjnych z kwasami, czwartorzedo¬ wych soli amoniowych lub N-tlenków, a zwlaszcza fumaranu l-cyklopropylometylo-2-(2-metoksy-3,5- -dwuchlorofenoksyetylo)pirolidyny, znamienny tym. ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym A i X maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji kondensacji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza dajacyx sie od&zczepiac anion, np. anion chlorowca zwlaszcza chloru, bromu lub jodu i ewentualnie rozdziela na optycznie czynne izomery w znany spo¬ sób 6. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze do rozdzielania zwiazków o wzorze 1 na optycznie czynne izomery stosuje sie optycznie czynny kwas. 6. Sposób wytwarzania nowych podstawionych heterocyklicznych .fenoksyaniin o wzorze ogólnym 1, w którym m jest równe 0 lub 2, n prawie równe 2, z tym, ze -suma m+n jest równa 2, A oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1-^4 atomach* wegla, grupe alkenyloksylowa o 2—6 atomach we¬ gla, X oznacza atom chlorowca a R oznacza grupe cykloalkenyloaikilowa, ewentualnie w postaci optycznie czynnych izomerów, soli addycyjnych z kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych lub N-tlenków, a zwlaszcza chlorowodorku Ml-cyklo- heksenylometylo)-2-(2-metoksy-3,5-dwuchlorofeno- ksyetylo)pirolidyny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym A i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza dajacy sie od¬ szczepiac anion np. anion chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu i ewentualnie rozdziela na optycznie czynne izomery.w znany sposób.21 127 393 22 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 6 stosuje sie 1-cyklohekse- do rozdzielania zwiazków o wzorze 1 na optycznie nylometylo-2-chloroetylopirolidyne. czynne izomery stosuje sie optycznie czynny kwas.(ChP 23" 0-(CH2)m-CH-(CH2)n-N-R A x^-x 0 -A Wzór 1 N-R Wzór 2 X 0 - CH2CH2 J^J Wzór 3 OH 0-CHzCH2JT] a Wzór4 Wzór 5 \ Y-H£-H2p-^ ;vzóró R PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych heterocyklicznych fenoksyaniin o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 0 lub 2, m jest równe 0 40 lub 2 z tym, ze suma n i m jest równa 2, A ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla o la&cuchu^prostyni lub rozgalezionym, grupe alkenylolcsyiówa o 2—6 atomach wegla, X oznacza atom chlorowca, R oznacza atym wodoru, tt grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe cykioalkilowa o 3 lub wiecej atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe cykloalkenylowa zwla¬ szcza o wiecej niz 3 atomach wegla, ewentualnie w w postaci soli addycyjnych z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym, czwartorzedowej soli amo¬ niowej lub J^tlenku oraz ewentualnie w postaci optycznie czynnych izomerów, a zwlaszcza chloro¬ wodorku l-etylo-2-/2-me1xksy-3,5-dwuchlorofeno- M ksyetyle/pirolidyny, chlorowodorku prawoskretnej l-etyle^2-/S-metoksy-$,5Hiwuchlorofenoksyetylo/pi- rolidyay, chlorowodorku lewoskretnej l-etylo-2-/2- -metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetyló/pirolidyny, fumaranu l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofeno- 60 ksyetylo/pirolidyny, prawoskretnej l-metylo-2-/2- -nttt«ksy^^^wuchklroferiQksyetylo/-piroUdyny, le¬ woskretnej l-metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchloro noksyetyloVnirQlidyny, funtaranu l-allilo-2-/2-meto- ksy-3^-dwuchloroienoitóyetylo/pirolidyny, l-etylo-2- •¦ /3,5^dwuchlorofenóksyetylo/pirolidyny, fumaranu 1- 'metylo-2-/2-metoksy-3,5-dwubromofenoksyetylo/pi- rolidyny, cytrynianu l-etylo-2-/2-etoksy-3,5-dwu- chlorofenoksyetylo/pirolidyny, dwufosforanu 1-cy- kloheksylo-2-/2-metoksy-3,5-dwuchlorofenoksyetylo/ -pirolidyny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym A i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji kondensacji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 45, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza dajacy sie odszcze- piac anion chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu i ewentualnie rozdziela na optycznie czynne izomery w znany sposób.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3j5-dwuchk)rowcofenol o wzorze 5, w którym A i X maja znaczenie podane powyzej, w postaci soli z me¬ talem alkalicznym poddaje sie reakcji z amina o wzorze $, w którym Y oznacza odszczepialny anion a R ma wyze] podane znaczenie.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do rozdzielania zwiazków o wzorze V na optycznie czynne izomery stosuje sie optycznie czynny kwas.
4. Sposób wytwarzania'nowych podstawionych he¬ terocyklicznych fenoksyaniin o wzorce ogólnym 1, w którym m jest równe 0 lub 2, n jest równe 0 lub 2 z tym, ze Suma m+n jest równa 2, A oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, gfupe alkeny- loksylowa o 2-^6 atomach wegla, X oznacza atom chlorowca a R oznacza grupe cykloalkiloalkilowa, ewentualnie w postaci optycznie czynnych izome¬ rów, soli addycyjnych z kwasami, czwartorzedo¬ wych soli amoniowych lub N-tlenków, a zwlaszcza fumaranu l-cyklopropylometylo-2-(2-metoksy-3,5- -dwuchlorofenoksyetylo)pirolidyny, znamienny tym. ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym A i X maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji kondensacji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza dajacyx sie od&zczepiac anion, np. anion chlorowca zwlaszcza chloru, bromu lub jodu i ewentualnie rozdziela na optycznie czynne izomery w znany spo¬ sób 6.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze do rozdzielania zwiazków o wzorze 1 na optycznie czynne izomery stosuje sie optycznie czynny kwas.
6. Sposób wytwarzania nowych podstawionych heterocyklicznych .fenoksyaniin o wzorze ogólnym 1, w którym m jest równe 0 lub 2, n prawie równe 2, z tym, ze -suma m+n jest równa 2, A oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1-^4 atomach* wegla, grupe alkenyloksylowa o 2—6 atomach we¬ gla, X oznacza atom chlorowca a R oznacza grupe cykloalkenyloaikilowa, ewentualnie w postaci optycznie czynnych izomerów, soli addycyjnych z kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych lub N-tlenków, a zwlaszcza chlorowodorku Ml-cyklo- heksenylometylo)-2-(2-metoksy-3,5-dwuchlorofeno- ksyetylo)pirolidyny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym A i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza dajacy sie od¬ szczepiac anion np. anion chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu i ewentualnie rozdziela na optycznie czynne izomery.w znany sposób.21 127 393 227. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 6 stosuje sie 1-cyklohekse- do rozdzielania zwiazków o wzorze 1 na optycznie nylometylo-2-chloroetylopirolidyne. czynne izomery stosuje sie optycznie czynny kwas. (ChP 23" 0-(CH2)m-CH-(CH2)n-N-R A x^-x 0 -A Wzór 1 N-R Wzór 2 X 0 - CH2CH2 J^J Wzór 3 OH 0-CHzCH2JT] a Wzór4 Wzór 5 \ Y-H£-H2p-^ ;vzóró R PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7917610A FR2460935A1 (fr) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthetiques locaux |
| FR8007352A FR2479218A2 (fr) | 1980-04-01 | 1980-04-01 | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL225473A1 PL225473A1 (pl) | 1981-10-16 |
| PL127393B1 true PL127393B1 (en) | 1983-10-31 |
Family
ID=26221244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980225473A PL127393B1 (en) | 1979-07-06 | 1980-07-04 | Method of obtaining new substituted heterocyclic phenoxyamines |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379161A (pl) |
| EP (2) | EP0094102B1 (pl) |
| JP (2) | JPS5639065A (pl) |
| AR (1) | AR224012A1 (pl) |
| AT (2) | ATE10739T1 (pl) |
| AU (2) | AU536482B2 (pl) |
| BE (1) | BE884124A (pl) |
| BG (2) | BG35746A3 (pl) |
| CA (1) | CA1163273A (pl) |
| CH (2) | CH655100A5 (pl) |
| CS (1) | CS216933B2 (pl) |
| DD (2) | DD153206A5 (pl) |
| DE (2) | DE3071314D1 (pl) |
| DK (1) | DK157538C (pl) |
| ES (1) | ES8103049A1 (pl) |
| FI (2) | FI74274C (pl) |
| GR (1) | GR69638B (pl) |
| HK (2) | HK55689A (pl) |
| HU (2) | HU186539B (pl) |
| IE (2) | IE50061B1 (pl) |
| IL (2) | IL60472A (pl) |
| IN (2) | IN153037B (pl) |
| IT (1) | IT1188985B (pl) |
| JO (1) | JO1077B1 (pl) |
| LU (1) | LU82584A1 (pl) |
| MA (1) | MA18893A1 (pl) |
| MX (2) | MX7642E (pl) |
| NO (2) | NO156086C (pl) |
| NZ (1) | NZ194230A (pl) |
| OA (1) | OA06561A (pl) |
| PH (1) | PH16449A (pl) |
| PL (1) | PL127393B1 (pl) |
| PT (1) | PT71482A (pl) |
| RO (2) | RO81532B (pl) |
| SU (1) | SU1085507A3 (pl) |
| YU (2) | YU42344B (pl) |
| ZW (1) | ZW15280A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2586018B1 (fr) * | 1985-08-12 | 1988-03-25 | Ile De France | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
| AU5358490A (en) * | 1989-04-07 | 1990-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New naphthalene compounds and method of producing the same |
| EP0471941A3 (en) * | 1990-08-16 | 1992-10-14 | American Cyanamid Company | An improved process for the preparation of 5-bromo-2-methoxyresorcinol |
| US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| DE69817214T2 (de) * | 1997-11-05 | 2004-06-09 | Neurosearch A/S | Azaring-ether-derivate und ihre verwendung als nicotinic-ach-rezeptormodulatoren |
| US8473062B2 (en) * | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) * | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US20100185249A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Wingeier Brett M | Method and Devices for Adrenal Stimulation |
| CN111205015B (zh) * | 2020-01-20 | 2021-11-26 | 东南大学 | 一种高稳定泡沫混凝土发泡剂的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE543876C (de) * | 1928-04-25 | 1932-02-11 | C H Boehringer Sohn Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Piperidinalkinen |
| US3117976A (en) * | 1958-11-12 | 1964-01-14 | Beecham Res Lab | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates |
| FR1342756A (fr) * | 1958-11-21 | 1963-11-15 | Beecham Res Lab | Esters basiques et leur procédé de préparation, notamment le phényl-cyclohexyl-glycolate de (1-méthyl-2-pyrrolidyl) méthyle et ses sels d'addition |
| GB1096441A (en) * | 1964-01-15 | 1967-12-29 | Bristol Myers Co | Ethers of benzyl phenols and a process for the preparation thereof |
| US3904622A (en) * | 1968-02-16 | 1975-09-09 | Ile De France | Dialkylaminoalkyl ethers of 2-alkoxy-3,5-dihalobenzene |
| GB1268951A (en) * | 1969-06-12 | 1972-03-29 | Pfizer Ltd | Phenoxy-amines |
| FR2155927A1 (en) * | 1971-10-15 | 1973-05-25 | Synthelabo | 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity |
| JPS5139661A (en) * | 1974-09-27 | 1976-04-02 | Nippon Kayaku Kk | Kogakukatsusei 11 mechiru 22 * beetaaa hidorokishechiru * pirorijin oyobisono chukantaino seizoho |
| JPS5251362A (en) * | 1975-10-20 | 1977-04-25 | Teijin Ltd | Preparation of optically active pyrrolidine derivatives |
| LU78625A1 (de) * | 1977-12-02 | 1979-06-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanole,verfahren zu ihrer herstellung,ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2811952A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-10-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-06-25 US US06/162,796 patent/US4379161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-01 DE DE8383105420T patent/DE3071314D1/de not_active Expired
- 1980-07-01 EP EP83105420A patent/EP0094102B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 EP EP80400999A patent/EP0024960B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 AT AT80400999T patent/ATE10739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 DE DE8080400999T patent/DE3069789D1/de not_active Expired
- 1980-07-01 BG BG8362115A patent/BG35746A3/xx unknown
- 1980-07-01 OA OA57149A patent/OA06561A/xx unknown
- 1980-07-01 CS CS804693A patent/CS216933B2/cs unknown
- 1980-07-01 YU YU1710/80A patent/YU42344B/xx unknown
- 1980-07-01 BG BG8048341A patent/BG35039A3/xx unknown
- 1980-07-01 AT AT83105420T patent/ATE17119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SU SU802938255A patent/SU1085507A3/ru active
- 1980-07-02 PT PT71482A patent/PT71482A/pt unknown
- 1980-07-02 AU AU60028/80A patent/AU536482B2/en not_active Ceased
- 1980-07-02 IL IL60472A patent/IL60472A/xx unknown
- 1980-07-02 BE BE1/9873A patent/BE884124A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 HU HU822217A patent/HU186539B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 HU HU80801658A patent/HU181147B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 RO RO101590A patent/RO81532B/ro unknown
- 1980-07-03 AR AR281635A patent/AR224012A1/es active
- 1980-07-03 RO RO110029A patent/RO85323B/ro unknown
- 1980-07-03 NZ NZ194230A patent/NZ194230A/xx unknown
- 1980-07-04 MX MX8011334U patent/MX7642E/es unknown
- 1980-07-04 MX MX80100439U patent/MX6366E/es unknown
- 1980-07-04 ZW ZW152/80A patent/ZW15280A1/xx unknown
- 1980-07-04 FI FI802156A patent/FI74274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980225473A patent/PL127393B1/pl unknown
- 1980-07-04 NO NO802027A patent/NO156086C/no unknown
- 1980-07-04 GR GR62381A patent/GR69638B/el unknown
- 1980-07-04 CH CH5684/84A patent/CH655100A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 LU LU82584A patent/LU82584A1/fr unknown
- 1980-07-04 MA MA19091A patent/MA18893A1/fr unknown
- 1980-07-04 DK DK289580A patent/DK157538C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CH CH5169/80A patent/CH648827A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 ES ES493111A patent/ES8103049A1/es not_active Expired
- 1980-07-04 IE IE1653/85A patent/IE50061B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 IT IT49163/80A patent/IT1188985B/it active
- 1980-07-04 IE IE1392/80A patent/IE50060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-05 JO JO19801077A patent/JO1077B1/en active
- 1980-07-05 IN IN779/CAL/80A patent/IN153037B/en unknown
- 1980-07-07 DD DD222455A patent/DD153206A5/de unknown
- 1980-07-07 DD DD80234984A patent/DD201141A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 PH PH24248A patent/PH16449A/en unknown
- 1980-07-07 JP JP9321680A patent/JPS5639065A/ja active Granted
- 1980-09-30 JP JP13751280A patent/JPS5649351A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-16 CA CA000417963A patent/CA1163273A/fr not_active Expired
- 1982-12-17 YU YU2801/82A patent/YU42824B/xx unknown
-
1983
- 1983-06-01 IL IL68854A patent/IL68854A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-10 IN IN1246/CAL/83A patent/IN158706B/en unknown
-
1984
- 1984-03-02 AU AU25260/84A patent/AU563009B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-05-20 NO NO861988A patent/NO861988L/no unknown
-
1987
- 1987-07-03 FI FI872955A patent/FI872955A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-07-13 HK HK556/89A patent/HK55689A/xx unknown
- 1989-07-13 HK HK558/89A patent/HK55889A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3026201C2 (pl) | ||
| DE1493955A1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Sulfonanilide | |
| PL127393B1 (en) | Method of obtaining new substituted heterocyclic phenoxyamines | |
| PT86986B (pt) | Processo para a preparacao de 9-amino-tetra-hidroacridinas e de compostos relacionados bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| NZ233809A (en) | Aryloxyphenylpropylamines, their preparation and pharmaceuticals | |
| DE3882679T2 (de) | Kardiovaskulaer aktive verbindungen. | |
| PT87503B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de catecolamina | |
| US3609183A (en) | {60 -{8 {11 -(dimethylaminoalkyl)phenyl{9 -4-methoxy-{60 {40 -nitrostilbene compounds | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| US4105695A (en) | 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes | |
| DE68902840T2 (de) | Phenol-alkyl- oder -benzylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung. | |
| US4673671A (en) | Method for improving the absorption and effectiveness of a catecholamine compound | |
| AT391320B (de) | Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2656088A1 (de) | Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| EP0542837B1 (en) | Propylamine derivatives | |
| HU177798B (en) | Process for producing substituted pyrrolydines | |
| US4071686A (en) | Novel benzylidene amino-oxyalkyl carboxylic acids and carboxylic acid derivatives | |
| NZ503815A (en) | Biphenyl compounds, pharmaceuticals thereof and their use for the treatment of epilepsy, stroke and brain or spinal trauma | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPH05178853A (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| DE2618936B2 (de) | N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US4594428A (en) | Novel substituted heterocyclic amines and methods of preparation thereof | |
| Yokota et al. | Isoquinuclidine-based expectorants. Synthesis and biological activities of N-alkoxybenzylisoquinuclidines | |
| US7342133B2 (en) | Substituted amino compounds as 5-HT/NA uptake inhibitors |