DE2711981A1 - Phenaethylaminderivate und diese verbindungen enthaltende bronchodilatorisch wirksame arzneimittel - Google Patents

Phenaethylaminderivate und diese verbindungen enthaltende bronchodilatorisch wirksame arzneimittel

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DE2711981A1 DE19772711981 DE2711981A DE2711981A1 DE 2711981 A1 DE2711981 A1 DE 2711981A1 DE 19772711981 DE19772711981 DE 19772711981 DE 2711981 A DE2711981 A DE 2711981A DE 2711981 A1 DE2711981 A1 DE 2711981A1
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Description

HOFFMANN · KlTXE tV PARTNEH 27119 81
PATCNTANWAtTE DR. I NG E. HOFFM ΛΝ N Dl Pl.-ING. W. I I U E ■ D R R t R N AT K. H Of F V. A N N · D I PL -1 NG. W. Lt H N
D-8000 MÖNCHEN f» ■ ARABE UASlRASS I 4 (STE R N M AU S) · T t IfY C M (18?) 511OR7 · TE LE X 05-79619 (PATHE)
29 121
EISAI CO., LTD.,
Tokyo, Japan
" Phenäthylaminderivate und diese Verbindungen enthaltende
wirksame Arzneimittel "
Die Erfindung betrifft neue Phenäthylaminderivate und diese Verbindungen enthaltende bronchodilatorisch wirksame Arzneimittel.
Als Bronchodilatoren sind derzeit z.B. I3oproterenol, Isoetharin, Methoxyphenamin und Salbutamol bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist es, Bronchodilatorisch wirksame Verbindungen bereitzustellen, die eine intensivere und langer
709839/0935
anhaltende bronchodilatierende Wirkung haben und andererseits eine veniger stimulierende Wirkung auf das Herz als bekannte Bronchodllatoren ausüben.
Gegenstand der Erfindung sind Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel I
r—: \
- CHCH0NH(C H_ )·Λ (D
, c η έτι
OH
in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, CnHpn eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt, A eine unsubstituierte oder mit einer Hydroxyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkylendioxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Spezielle Beispiele hierfür sind anorganische Salze, wie die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, und organische Salze, wie die Acetate, Maleate, Fumarate, Citrate, Succinate, Oxalate und Methansulfonate.
Die Verbindungen (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze ergeben durch ihre selektive Wirkung auf die nicht gestreifte Bronchialmuskulatur einen bronchodilatierenden Effekt und sind gleichzeitig ß-Adrenergica mit herzstimulierender Wirkung.
Die Verbindungen (I) lassen sich z.B. nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
709839/0935
HO
-ο-
HOH
COCH
(1)
(2)
Benzylierung oder Acetylierung
(3)
Bromierung
R1O - CUCH2Br
HR(CnH2n).A
CH.,0, c. ο
(R·
Acetylgruppe
CH2C6H5
H.
(R' = Benzylgruppe)
COCH9M (CH-,) · A ^. HO
*i η ca ^
,0R
70! ~/ ■
9839/0935 OH
(6)
(I)
- ft - c.
Hierbei haben R, CnH2n und A die vorstehende Bedeutung und R stellt eine Benzyl-oder Acetylgruppe dar.
Stufe A
3-Chlorine thyl-4-hydroxyacetophenon (1) wird mit einem niederen Alkohol in Gegenwart eines alkalischen Mittels zu einem S-nieder-Alkoxymethyl-A-hydroxyacetophenon (2) umgesetzt.
Stufe B
Die Verbindung (2) wird in einer üblichen Benzylierungs- oder Acetylierungsreaktion zu dem 4-substituierten 3-nieder-Alkoxymethy!acetophenon (3) umgesetzt.
Stufe C
Die Verbindung (3) wird zu dem entsprechenden Bromacetophenon
(4) bromiert.
Stufe D
Die Verbindung (4) wird mit dem N-Benzylamin (7) zum entsprechenden Aminoketon (5) umgesetzt.
Stufe E
Palls R1 eine Benzylgruppe ist, wird die Verbindung (5) durch Reduktion in die erfindungsgemäße Verbindung (1) Überführt.
Stufe F
Falls R1 eine Acetylgruppe ist, wird die Verbindung (5) durch
übliche Hydrolyse in die Verbindung (6) überführt.
Stufe G
Die Verbindung (6) wird zu der erfindungsgemäßen Verbindung
(1) reduziert.
In der Stufe A dient der niedere Alkohol gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel. Zur Beschleunigung der Reaktion verwendet man vorzugsweise eine Base, wie Natriumbicarbonat,
709839/0935
Λ.
kaustische Alkalien, Alkalicarbonate oder niedere Natriumalkoxylate, die den verwendeten niederen Alkoholen entsprechen, als Säureacceptoren.
FUr die 4-Benzylierung in Stufe B verwendet man ein Lösungsmittel, z.B. einen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder ein Keton, wie Methyläthylketon oder Methylisobutylketon. Als Benzylierungsmittel eignen sich z.B. Benzylchlorid und Benzylbromid. Die 4-Acetylierung wird nach üblichen Methoden zur Umwandlung einer phenolischen Hydroxylgruppe in das entsprechende Acetat durchgeführt.
In Stufe C wird ein Lösungsmittel verwendet, z.B. ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, ein Alkohol, wie Äthanol, Methanol oder Isopropanol, oder ein Äther, wie Diäthyläther oder Dimethyläther.
Als Bromierungsmittel eignen sich z.B. Brom, Kupfer(II)-bromid und Pyrrolidon-hydrotribromid. Brom wird hierbei entweder als solches oder in Gegenwart von Aluminiumchlorid verwendet.
In Stufe D wird ein Lösungsmittel verwendet, z.B. Acetonitril, ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, ein Ester, wie Diäthylacetat, oder ein Äther, wie Diäthyläther oder Diisopropyläther.
Um die Reaktion zu beschleunigen, wird vorzugsweise ein alkalisches Mittel, z.B. ein Alkalicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin, als Säureacceptor verwendet. Man kann Jedoch auch überschüssiges N-Benzylamin als Säureacceptor einsetzen.
Die katalytisch^ Reduktion in Stufe E wird in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinmohr oder Raney-Nickel, bei Normaltemperatur oder erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt.
. 709839/0935 ~ 6 "
Gegebenenfalls kann die reduktive Debenzylierung auch nach der Reduktion der Carbonylgruppe mit Natriumborhydrid, AIuminlumisopropoxid, Lithiumaluminiumhydrid oder dergl. erfolgen.
In Stufe F wird die Hydrolyse unter Verwendung herkömmlicher saurer Hydrolysemittel durchgeführt, z.B. von Chlorwasserstoff säure.
In Stufe G erfolgt die katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinmohr oder Raney-Nickel, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck.
Als Lösungsmittel in den Stufe E, F und G eignen sich z.B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, sowie wasserhaltige Alkohole.
Gegenstand der Erfindung sind ferner bronchodilatorisch wirksame Arzneimittel, die mindestens ein Phenäthylaminderivat der Formel (I) oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz neben Üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
In den folgenden Versuchen wird die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert. In diesen Versuchen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit den folgenden Vergleichsverbindungen geprüft: Isoproterenol, das ein typisches ß-Sympathomimeticum ist (adrenalinartig stimulierende Wirkung), und Salbutaaol, das eine ähnliche chemische Struktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt.
Tes Verbindungen
a) Vergleichsverbindungen
L-Isoproterenol-hydrochlorid (im folgenden: Isoproterenol)
- 7 --7Q9839/0936
•f.
Salbutamol-hydrochlorid : 1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol-hydrochlorid (im folgenden: Salbutamol),
b) erfindungsgemäße Verbindungen
1-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-4-methoxyphenäthylamino)-äthanol-fumarat (im folgenden: Verbindung A)
1-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-3,4-methylendioxyphenäthylamino)-äthanol-oxalat (im folgenden Verbindung B),
1-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-4-hydroxyphenäthylamino)-äthanol-oxalat (im folgenden: Verbindung C).
Schutzwirkimg gegen *\i e Histamin-induzierte Dvspnoe
Es werden männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm verwendet. Wäßrige Lösungen der Testverbindungen werden in verschiedener Konzentration hergestellt und den Meerschweinchen oral in einer Dosis von jeweils 10 ml/kg verabreicht. Nach der oralen Verabreichung werden die Meerschweinchen in einen geschlossenen Raum eingesperrt. In den Raum wird eine 0,1prozentige Histaminlösung mit einem Nebelgerät in einer Strömungsgeschwindigkeit von 3300 ml/min versprüht, über einen Beobachtungszeitraum von 20 Minuten ab dem Beginn des VersprOhens wird die Zeit ermittelt, innerhalb der die zwei Symptome: Atemnot und Hustenanfälle, auftreten. Eine Schutzwirkung wird dann angenommen, wenn die Zeit bis zum Auftreten der Symptome mehr als doppelt so lang ist wie die mittlere Zeitspanne, innerhalb der sie bei 33 Versuche gruppen, denen physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, auftreten.
Tabelle I
Schutzwirkung gegen Histamin-induzierte asthmatische
Isopro- Salbu- Verbindung Verbindung Verbindung
terenol tamol A B C
ED50 (mgAg) 2,90 2,25 0,39 0,56 0,36
Verhältnis
zu Isopro- 100 129 744 518 806
terenol 709839/0935 -8-
- K-
- 40-
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen A1 B und C eine Schutzwirkung gegen die Anfälle bereits bei äußerst geringen Mengen entfalten und die erzielten Effekte das 5- bis 7-fache der mit den Vergleichsverbindungen Salbutamol und Isoproterenol erhaltenen Effekte ausmachen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen A, B und C sind auch länger wirksam als die beiden Vergleichsverbindungen.
Hef^wirkung gegenüber der Erhöhung des Luftwegwiderstands durch Histamin
Normale gesunde Hunde mit einem Körpergewicht von 10 bis 15 kg werden mit Natriumpentobarbital narkotisiert. Die Testverbindungen werden in die Femoralvene der Hunde injiziert. Die Hemmwirkung auf die Erhöhung des Luftwegwiderstands durch Histamin (10jjg/kg) wird nach der Konzett-Rössler-Methode bestimmt.
Ergebnisse:
Die erfindungs gemäße Verbindung A zeigt eine Hemmwirkung von mehr als 50 % bei einer Dosis von 3 Jig/kg, die Über lange Zeit anhält. Diese Effekte entsprechen in etwa denen von Salbutamol.
Isoproterenol zeigt unmittelbar nach der Verabfolgung bereits bei einer Dosis von etwa 1 ug/kg einen nachweisbaren Effekt, jedoch fällt dieser 10 Minuten nach der Verabfolgung auf nur 10 % ab, selbst wenn man eine größere Menge (z.B. 30^ig/kg) injiziert.
Einfluß auf die Herzschlagfreauenz
(a) Versuche an nicht betäubten Meerschweinchen Den Meerschweinchen werden 24 Stunden vor dem Versuch in beide Vorderbeine unter vorheriger Betäubung Edelstahlelektroden eingestochen. Man bringt· die Meerschweinchen zur Beobachtung in Einzelboxen, zeichnet ihr Elektrocardiogramm (erste Ableitung) in Abwesenheit störender Einflüsse auf und zählt die Anzahl der Herzschläge.
709839/0935
* Af\.
Alle Testverbindungen werden oral verabreicht. Die Aufzeichnungen und Messungen werden dreimal vor der Verabreichung und bis zu 180 Minuten nach der Verabreichung durchgeführt.
Rrcrebnlsse:
Tabelle II 0.3 von Meerschweinchen 30 0
0
7
firhöhunx der Herzschlaxf reauenz 87,3
33,2
36,8		 (me /k«) 147,
94,
93,
Testverbinduxuten Dosierung 3
86,
33,
75,		 9
6
0
Isoproterenol
Salbutamol
Verbindung A
(Berechnung aus dem Produkt von Wirkungsintensität und Wirkungsdauer).
Die Verbindung A zeigt eine deutliche Zunahme der Herzschlagfrequenz bei einer Dosis von 0,3 mg/kg und der Dosierung entsprechende Variationen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung A entspricht in etwa der von Salbutamol und ist etwas schwächer als die von Isoproterenol.
(b) narkotisierte Hunde
Die Testverbindungen werden normalen gesunden Hunden mit einem Körpergewicht von 10 bis 15 kg durch Injektion in die Femoralvene verabfolgt, worauf man die Erhöhung der Herzschlagfrequenz untersucht.
sse *
Die erfindungsgemäße Verbindung A ergibt bei der intravenösen Injektion in einer Dosis von mehr als 3 Jig/kg eine Zunahme der Herzschlagfrequenz bei betäubten Hunden. Die Zunahme ist schwächer als bei Isoproterenol, jedoch intensiver als bei Salbutamol.
- 10 709839/0935
Einfluß auf den Blutdruck
Den vorstehend genannten betäubten Hunden werden die Testverbindungen durch Injektion in die Femoralvene verabfolgt, worauf man den Einfluß auf den Blutdruck untersucht,
Ergebnisse;
Die erfindungsgemäße Verbindung A ergibt in einer Dosis von mehr als 3 >ig/kg eine deutliche Senkung des Blutdrucks von betäubten Hunden. Isoproterenol zeigt eine relativ kurz anhaltende Wirkung, jedoch sinkt der Blutdruck stärker als bei der erfindungsgemäßen Verbindung A. Die blutdrucksenkende Wirkung von Salbutamol ist relativ schwach ausgeprägt.
Akute Toxlzität Die akute Toxizität wird 7 Tage durch orale Verabreichung
der Testverbindungen an Mäuse untersucht.
Ergebnisse; Testverbindungen LDc0 (mg/kg) Verbindung A 1050 Verbindung B 1200 Verbindung C 1200
Die vorstehenden Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine äußerst intensive und langanhaltende bronchodilatierende Wirkung insbesondere bei oraler Verabreichung haben, die stärker ist als die entsprechende Wirkung von Isoproterenol und Salbutamol. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze eignen sich daher als Bronchodilatoren zur Behandlung und Vorbeugung bei Bronchialasthma, Bronchialspasmen, BronchiaΙο dema, asthmatischer Bronchitis und ähnlichen Krankheitsbildern.
- 11 -
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Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze liegt bei 0,1 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, pro Tag für Erwachsene, wobei die Verbindungen oder ihre Salzo vorzugsweise in Teildosen in geeigneten Zeitabständen, die sich nach den jeweiligen Symptomen richten, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäBen Verbindungen (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze können auf herkömmliche Weise verabreicht werden, z.B. oral oder parenteral, etwa als Injektionslösungen oder Sprühnebel. Die Verbindungen (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze können sowohl als Einzelsubstanzen als auch in Kombination mit einem flüssigen oder festen Trägerstoff verwendet werden, der die Wirksamkeit der Verbindungen bzw. Salze nicht beeinträchtigt. Die Präparate können z.B.als Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln, Buccalpräparate, Sirupe, Suspensionen oder InjektionsflUssigkeiten vorliegen. Spezielle Beispiele für geeignete feste Trägerstoffe sind Maisstärke, Lactose, Talcum, Carboxymethylcellulose, kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Stearinsäure, Calciumstearat, Kieselsäure und Gummi-arabicum. Als flüssige Träger für Suspensionen, InJektionsflUssigkeiten und dergleichen eignen sich z.B. Wasser, Pflanzenöle, verschiedene Emulgatoren, und grenzflächenaktive Mittel.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1-(4-Hvdroxv-3-methoxvmethvlphenvl)-2-(a-methvl-4-methoxvphenäthvlamlno)-äthanol
Stufe A1
Herstellung von 3-Methoxvmethvl-4-hvdroxvacetophenon 184,6 g 3-Chlormethyl-4-hydroxyacetophenon werden in 923 ml Methanol gelöst, worauf man die Lösung mit 168 g Natriumbicarbonat versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt.
"709839/0935
Nach beendeter Umsetzung filtriert man die anorganischen Bestandteile ab, versetzt das Filtrat mit 3 Liter Wasser und extrahiert die öligen Bestandteile mit Toluol. Die Extrakte werden über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet und durch Abdestillation des Toluole eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute für C10H12O3: 147 C g H 73
Schmelzpunkt 89 ,64 - 900C 6, 72
Elementaranalyse 66 ,71 6,
66
ber. (J4)
gef. (J4)
Stufe B1
Herstellung von 4-Benzvloxv-3-methoxvmethvlacetophenon Zu 2 Liter Äthanol werden 200 g der Verbindung aus Stufe A1 154,5 g Benzylchlorid, 184 g wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kaliumjodid gegeben, worauf man das Gemisch 6 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann die anorganischen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat einengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Toluol gelöst, worauf man die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und im Vakuum destilliert.
Siedepunkt 7H18°3 175 C - 178°C/0,5 Torr H
Ausbeute 293 ,53 g 6,71
Elementaranalyse für C1, 75 ,42 6,90
75
ber.: (54)
gef. (54)
- 13 -
709839/0935
Stufe C1
4-Benzvloxv-3-methoxvmethvl-α-bromacetophenon 200 g der Verbindung aus Stufe B1 und 13 g Benzoylperoxid werden in 2 Liter Äthanol gelöst, worauf man die bei 15 bis 20°C gehaltene Lösung tropfenweise unter Rühren mit 215 g Brom versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch eine weitere Stunde gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 178 g
Schmelzpunkt Elementaranalyse für C1
ber.; {%) gef·: (%)
Stufe D4
94 C - 960C 4 H
OBr 58, VJl ,92
58, ,10
46
42
Herstellung von 4-Benzvloxv-3-methoxvmethvl-α-/N-ben^yl-N-(a-methvl-4-methoxvphenäthvl)-aminoZ-acetophenon 39»5 g der in Stufe C1 erhaltenen Verbindung und 57,7 g N-Benzyl-N-(a-methyl-4-methoxyphenäthyl)-amin werden 6 Stunden in 200 ml Acetonitril gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Die erhaltene Verbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe E1
(a) Herstellung von 1-(4-Benzvloxv-3-methoxvmethvlphenvl)-2-
/N-benzvl-N-(q-methvl-4-methoxvphenäthvl)7-amlnoäthanol 14,2 g der in Stufe D1 erhaltenen Verbindung werden in 70 ml Äthanol gelöst. Hierauf versetzt man die Lösung tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung, die durch Auflösen von 4,1 g Natriumborhydrid in 70 ml Äthanol erhalten worden ist. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Äthanol abdestilliert. Nach Zusatz von Wasser wird der Rückstand mit Toluol extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
709839/0935 - 14 -
183,
Cl		 O - 183 ,50C 2 N
H 2 ,49
7 ,18 ,41
7 ,14
-Uf-
Anschließend destilliert man das Toluol ab, kristallisiert den öligen Rückstand als Hydrochlorid und kristallisiert dieses aus Acetonitril um.
Ausbeute 12,4 g
Schmelzpunkt Elementaranalyse für C,^H,gNO^.HCl
ber. 00 72,63
gef. 00 72,38
(b) Herstellung von 1-(4-Hvdroxv-3-methoxvmethvlphenvl)-2-
(q-methYl-4-methoxYPhenäthvlamino)-äthanol 8,5 g des entsprechenden freien Amins, das durch Behandeln der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung mit Natriumhydroxid erhalten worden ist, werden in 85 ml Äthanol gelöst, worauf man die Lösung bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff katalytisch reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Diisopropyläther wird die gewünschte Verbindung in Form von nadeiförmigen Kristallen erhatten.
Ausbeute 5,9 g
NMR (CDCl3, TMS)
δ : 7,2 - 6,8 ppm (6H, m, aromatische H)
4,62 (2H, s, CH2OCH3)
OH
4,50 (1H, m, -CH-CH2) 4,2 - 3,6 (3H, breit, 2-OH und NH)
3,80 (3H, s, -\^y— OCH3)
3,42 (3H, s, CH2OCH3)
3,0 - 2,7 (5H, m, -CH2N-CH-CH2-)
1,40 (3H, d, -CH-CH3)
- 15 709839/0935
Das freie Amiη bildet mit verschiedenen Säuren kristalline
Salze:
Fumarat:
Schmelzpunkt 165°C (Zers ) Elementaranalyse für C20H2yN0^.1/2 C^H^O^:
C_ MB H 3 N
ber. (%) 65, 48 7,26 3 ,47
gef. (50 65, 29 7,22 ,35
Hydrochlorid:
Schmelzpunkt 126 - 127,50C
Oxalat:
Schmelzpunkt 190,5° C (Zers.)
Beispiel 2
1-(4-Hvdroxv-3-methoxvmethvlphenvl)-2-(q-methyl-3.4-methvlendioxv-phenäthvamino)-äthanol
Stufe B2
Herstellung von 4-Acetoxv-3-methoxvmethyl-acetophenon 55 g des in Stufe A^ von Beispiel 1 erhaltenen 4-Hydroxy-3 methoxymethy!acetophenon, 260 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin werden miteinander vermischt und 4 Stunden unter RUckfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Acetanhydrids und Pyridine auf Übliche Weise wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert.
Siedepunkt 139 - 1420C /0,8 Torr
Ausbeute 54 g
Elementaranalyse für C^H.,^0^
C H
ber. (*) 64,85 6,35
gef. (%) 65,02 6,26
- 16 709839/0935
- Mr • ff.
Herstellung von ^Acetoxv^-methoxvmethvl-q-bromacetophenon
10 g der in Stufe B2 erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Chloroform gelöst. Unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 100C werden 7,2 g Brom unter Rühren zu der Lösung getropft. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert.
Siedepunkt 173 - 173,5°C/0,8 Torr
Ausbeute 7,5 g
Elementaranalyse für C1 ^1,0^Br
C H 47,84 4,36 47,68 4,35
ber.: (#)
gef.: (*)
Stufe D2
Herstellung von 4-Acetoxv-3-methoxvmethvl-a-/N~ben2vl-N-(q-methvl-3.4-methvlendioxvphenäthvl)-amino/-acetophenon 17,3 g der in Stufe C2 erhaltenen Verbindung und 31»0 g N-Benzyl-N- (oc-methyl-3,4-methylendioxyphenäthyl )-amin werden
5 Stunden in 230 ml Acetonitril gerührt. Die Nachbehandlung erfolgt auf dieselbe Weise wie in Stufe D1. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe F2
Herstellung von 4-Hydroxy-3-methoxy^^ethyl-c^-/N-benzyl-N-(a-methvl-3.4-methvlendioxvphenäthvl)-amino7-acetophenon 22 g der in Stufe D2 erhaltenen Verbindung werden in 150 ml
6 η Salzsäure gelöst, worauf man die Lösung 10 Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid-monohydrat der gewünschten Verbindung erhalten wird.
- 17 -
709839/0935
Ausbeute 17 g
Schmelzpunkt 2190C (Zers.)
Elementaranalyse für C27H30NO5-HCl
ber. (#) gef. (90
Stufe G2
Herstellung von 1-(4-Hvdroxv-3-methoxvmethvlphenvl)-2-(q-methvl-3.4-methvlendioxvphenäthvlamino)-äthanol
7,7 g der in Stufe F2 erhaltenen Verbindung werden in 80 ml Methanol gelöst, worauf man die Lösung gemäß Stufe E1 (b) von. Beispiel 1 in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Anschließend macht man das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert die gewünschte Verbindung mit Äther. Die Verbindung wird als Oxalat kristallisiert, das man durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol reinigt.
Ausbeute 4,5 g (Zers wm ■) ■Mi JL
Schmelzpunkt 202,50C •1/2 C2H2O4 3 ,46
Elementaranalyse für C20H25NO5 _H 3 ,62
C 6,49
ber. (#) 62,35 6,49
gef. (30 62,59
NMR (DMSO-U6, IMS)
δ ί 4,41 ppm (2H, s, CH2OCH3)
3,35 (3H, s, CH2OCH3)
- 18 -
709839/0935
Beispiel 3
1-(4-Hvdroxv-3-methoxvmethvlphenvl)-2- (g»methvl-4-hvdroxvphenäthvlamlno)-athanol
Stufe D,
Herstellung von 4-AcetoxY-3-methoxvmethvl-q-/N-benzvl~N-(g-methvl-4-benzvloxvT>henäthvl)-aml no/-acetophenon 12,0 g der in Stufe C2 erhaltenen Verbindung werden entsprechend Stufe D2 von Beispiel 2 mit 26,4 g N-Benzyl-N-(a methyl-4-benzyloxy-phenäthyl)-amin kondensiert. Das erhal tene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Herstellung von 4-HvdΓoxv-3-^nethoxv^nethγl-g-/N-ben^yl-N-(tt-methvl-4-benzvloxvphenäthvl) -aminoZ-acetophenon 16,6 g der in Stufe D, von Beispiel 2 erhaltenen Verbindung werden entsprechend der Stufe F2 von Beispiel 2 mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung in Form einer farblosen Kristallmasse erhält.
Ausbeute 12 g
Schmelzpunkt 1080C Elementaranalyse für C„H,5N0^. HCl
ber.: (*) 72,57 6,65
gef.: (*) 72,60 6,57
Stufe G,
Herstellung von 1-(4-Hvdroxv-3-methoxvmethvlphenvl )-2-(a methvl-4-hvdroxv-phenäthvlamino)-äthanol 3,9 g der Verbindung aus Stufe F-, werden in 40 ml Methanol gelöst, worauf man die Lösung gemäß Stufe G2 in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator reduziert. Die erhaltene Verbindung wird in das Hemioxalat Überführt und kristallisiert.
- 19 709839/0935
2,1 g H C. 2711981
Ausbeute 158 - 160° C2H2°4
Schmelzpunkt I9H25NÖ41 .1/2 _H
Elementaranalyse für C1 C 6,97
63,80 6,92 N
ber.: (*) 63,74 3,72
gef.: (*) 3,52
NMR(DNS0-d6, IMS)
δ s 4,39 ppm (211, s, CH2OCH3) 3,32 (3H, s, CH2OCH3)
In der folgenden Tabelle III sind weitere erfindungsgemäße Verbindungen aufgezählt.
- 20 -
709839/0935
φ w
r-| S S' α) -P
6 Φ H
KN
(O
S *
CO Cv
JR S
• ·
Cv
U5 Cv
KN
UN
VO
KN
Cv
σ»
KN
UN VO
g O <Η
O HCl KN
O • O
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P*
N
γΗ υ
Φ
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fa
φ Λ Φ CO (0
φ •ο
φ C
•Η Φ «Η
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Φ
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«UN
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KN
UN
I
UN
H
Φ
•Η
Φ
KN
Φ*
Φ
β
«Η
KN (0
• ^
Cv φ
V0 N
KN
KN
709839/0935
KN
νθ
Beispiel 6 Tablette für die orale Verabreichung
1-i4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-
2-(α-methyl-4-methoxyphenäthylamino)-
äthanol-fumarat 5 g
Lactose 30 g
Malsstärke 30 g Carboxymethylcellulose 10 g
kristalline Cellulose 4,5 g
Nagnesiumstearat 0,3 g
Unter Verwendung dieser Formulieiiing werden auf herkömmliche Weise Tabletten hergestellt, die 5 mg 1-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-4-methoxyphenäthylamino)-äthanol-fumarat pro Tablette enthalten.
Beispiel 9 In.iektlonspräparat
1-(^-Hydroxy-O-methoxymethylphenyl)-2-
(a-methyl-4-hydroxyphenäthylamino)-
äthanol-oxalat 3 g
destilliertes Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter
Das Injektionspräparat wird nach der genannten Formulierung auf übliche Weise hergestellt und in Ampullen von je 2 ml gefüllt, so daß jede Ampulle 1 mg 1-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-4-hydroxy-phenäthylamino)-äthanoloxalat enthält.
Beispiel 10 Inhaliermittel
1-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-
2-(a-methyl-4-methoxyphenäthylamino)-
äthanol-fumarat 2,0 g
Chlorbutanol 0,5 g Zitronensäure 1,0 g
Natriumhydroxid 0,375 g
reines Wasser auf 100 ml
- 22 709839/0935
Das Inhaliermittel wird nach der genannten Formulierung auf übliche Weise hergestellt. Es wird z.B. als Aerosol oder mit Hilfe eines Nebelsprühgeräts zur Sprühinhalierung eingesetzt.
709839/0935

Claims (1)

  1. Patentansprüche 271 Ί 1. Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel
    in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt, A eine unsubstituierte oder mit einer Hydroxyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkylendioxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    r-—
    - CHCH2NHCHCh2 - /ν Λ
    OH CU.
    3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formeis
    - <( \ - CHCH2HHCHCh2 -
    OH CII.
    - 2k -
    •709839/0935 ORIQINAL INSPECTED
    Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    - CHCiI3NHUHCH- -
    5. Bronchodilatorisch wirksame Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Phenäthylaminderivat nach den Ansprüchen 1 bis 4 oder
    einem entsprechenden pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz .
    •709839/0935
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