CN108558867A - 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN108558867A
CN108558867A CN201810375657.4A CN201810375657A CN108558867A CN 108558867 A CN108558867 A CN 108558867A CN 201810375657 A CN201810375657 A CN 201810375657A CN 108558867 A CN108558867 A CN 108558867A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
bases
benzyl
pyrazoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810375657.4A
Other languages
English (en)
Inventor
泰雷扎·玛丽亚·巴拉尔
亚历山大·弗洛尔
卡特里·格勒布科茨宾登
伊曼纽尔·皮纳德
托马斯·里克曼斯
赫维·舍夫豪泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN108558867A publication Critical patent/CN108558867A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明涉及吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物。具体地，本发明涉及式I的化合物，或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。本发明的化合物是毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且因此可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。

Description

吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
本申请是PCT国际申请日为2014年8月27日，PCT国际申请号为PCT/EP2014/068114、中国国家申请号为201480038043.7、发明名称为《吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物》的申请的分案申请。
本发明涉及下式的化合物
其中
R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、苯基、C(O)NHCH3、C(O)NH2、卤素取代的低级烷基或是任选地被低级烷基取代的五元杂芳基；
Y1是N或CH；
Y2是CH；
并且如果Y1是CH，则Y1和Y2可以与它们所连接的C原子一起形成环，所述环包含-CH＝N-N(CH3)-、-CH＝N-N(H)-；
X是CH或N；
R是任选地被羟基、低级烷氧基或低级烷基取代的(CH2)m-环烷基，或是任选地被羟基取代的四氢吡喃，或是被羟基取代的低级烷氧基，或是被一个或两个羟基取代的低级烷基，或是任选地被羟基、低级烷基或羟基取代的低级烷基取代的(CH2)m-吡啶基，或是任选地被羟基、低级烷基或羟基取代的低级烷基取代的L-苯基，并且
L是键、-CH(CH2OH)-或-CH2CH(OH)-；
n是0、1或2；
m是0或1；
或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
本发明的化合物是毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且因此可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
乙酰胆碱(ACh)是一种神经递质，其激活CNS中和外周中的烟碱性(配体门控离子通道)和毒蕈碱性(促代谢型)受体两者。毒蕈碱性受体(mAChR)是A类G蛋白偶联受体的成员。迄今，已克隆并测序了mAChR的五个不同的亚型(M1-M5)。毒蕈碱性M1受体占优势地分布于脑中，在皮质，丘脑，纹状体和海马中具有最高表达。在临床研究中，呫诺美林(Xanomeline)(一种M1/M4优先激动剂)对神经分裂症患者中的阳性、阴性和认知症状显示有力的功效并且提高认知评分并减少患有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的患者中的精神病样行为。M1受体已与记忆和学习过程、多巴胺调节和NMDA受体活性产生关联并且因此已被建议作为用于治疗AD和精神分裂症(schizophrenia)的潜在靶标。
AD是老年生活中痴呆的最常见病因。在病理上，AD表征为淀粉样蛋白以胞外斑块和胞内神经原纤维缠结在脑中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样蛋白肽(Aβ肽)组成，所述淀粉样蛋白肽通过一系列蛋白水解切割步骤来源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。已经鉴定了若干形式的APP，其中最多的是长度为695、751和770个氨基酸的蛋白。其都通过差异剪接产生自单个基因。Aβ肽来源于APP的同一结构域但是其N端和C端不同，主要的种类通过用β-淀粉样蛋白蛋白切割酶加工β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而具有40和42个氨基酸长度。所述加工导致Aβ在脑中积累。
M1受体大量突触后地表达于参与认知的重要脑区域的皮质、海马和纹状体中。基于胆碱能假说，即突触前胆碱能神经的退化终止于海马和皮质区域，M1激活应当拯救AD中发生的认知缺陷，因此提供对此神经退行性疾病的症状治疗。对AD皮质组织的死后研究显示M1受体表达未减少，因此为关键脑区域中的靶标利用度提供了证据。此外，临床前研究已经显示M1激活通过使APP加工向不产生淀粉样蛋白的α-分泌酶通路移动和通过减少τ高度磷酸化而具有作为用于AD的疾病调节疗法的潜能。因此，M1PAM为靶向AD的症状和疾病调节治疗提供了途径。
精神分裂症是严重的、使丧失能力的终生疾病，其影响1％的人口，并且表征为阳性症状(如幻觉、妄想和偏执狂)、阴性症状(如不合群和情感淡漠)和认知损伤(例如，工作记忆、执行功能和注意力的缺陷)。精神分裂症是一种具有遗传风险因素和神经病理变化的神经发育疾病。异常活动发生在精神分裂症患者脑中的前额叶-海马-丘脑网络内。精神分裂症的阳性症状被认为是由多巴胺能系统功能障碍导致的，尤其是由皮层下的脑区域如纹状体内的多巴胺活性增加导致的。阴性症状的发生被认为是由于腹侧被盖区和腹侧纹状体的神经线路内的信号传导受损。锥体神经元中下降的NMDA受体功能连同关键区域如背外侧前额皮质中非最佳的多巴胺释放可能是一些认知缺陷的原因。
M1受体位于精神分裂症中受影响的区域中，所述区域如海马、皮质和纹状体，尤其是介质棘突神经元(medium spiny neuron)中。若干报道已经证明在精神分裂症患者的子集中在前额皮质和海马(密集表达M1的区域)中毒蕈碱性受体减少。此外，临床前研究已经显示M1敲除小鼠具有增强的安非他命诱导活动性和提高的纹状体多巴胺水平。电生理研究揭示了M1受体的激活加强NMDA介导的海马活动，调节介质棘突神经元的活动性并且提高内侧前额皮质神经元的活动性。总的来说，M1受体的激活应该调节在下面的神经线路内的功能障碍的多巴胺能和谷氨酸能信号传导，从而导致精神分裂症症状的改善。
然而，呫诺美林和其他毒蕈碱性M1激动剂的临床作用总是与归因于其不足的M1毒蕈碱性受体亚型选择性的不良作用相关。观察到的典型的副作用，包括出汗、唾液分泌、胃肠痛和心动过缓(bradycardia)已被归因于外周M2和M3mAChR的非特异性激活。虽然很多公司进行了很多努力，但是由于毒蕈碱性受体亚型之间在其正构乙酰胆碱配体结合位点处的高度保守性，未能找到高度选择性的M1激动剂。为了绕过与靶向高度保守的正构ACh位点相关的选择性和安全性问题，备选的方法在于开发作用于没有那么高度保守的变构结合位点的M1 PAM。
近来，Merck和Vanderbilt University报道了来自不同化学类别的M1PAM，其合理地显示良好水平的M1亚型选择性。重要地，类似于呫诺美林和其他非选择性M1激动剂的临床前特征，这些M1变构剂显示认知促进效果(在小鼠、东莨菪碱损伤的非人灵长类以及转基因AD小鼠中的东莨菪碱诱导的记忆缺陷中)。已经显示，PQCA和ML169促进不产生淀粉样蛋白的APP加工。电生理研究已经显示M1 PAM加强内侧前额皮质和介质棘突神经元中的卡巴胆碱诱导的活动。此外，与非选择性激动剂不同，治疗有效量的M1 PAM没有表现出产生副作用如唾液分泌。此外，预期其在长期用药后不具有缺点如之前针对正构受体激动剂所报道的受体脱敏/内化。总之，通过以真正选择性的方式激活M1受体的PAM途径是同时递送有效且安全的治疗剂以用于治疗精神分裂症(阳性、阴性和认知症状)以及AD(症状和疾病调节)的非常有希望的新策略。
因此据信，本发明的化合物，作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂，可用于治疗阿尔茨海默病和其他由毒蕈碱性M1受体介导的疾病而没有副作用。
因此，本发明的目的是鉴定作为毒蕈碱性M1受体正变构调节剂的化合物。已经发现，式I的化合物在这方面是有活性的并且因此其可以用于治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
本发明涉及式I的化合物并且涉及其药用盐，涉及作为药物活性物质的这些化合物，涉及其制备方法，以及涉及在治疗或预防与毒蕈碱性M1受体正变构调节剂相关的病症中的用途，并且涉及含有式I的化合物的药物组合物。
以下对本说明书中使用的通用术语的定义不论所述术语是单独出现还是组合出现都适用。
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂族烃基，包括具有1-7个碳原子的直链或支链碳链。“烷基”的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的是具有1-4个碳原子的烷基。
如其中使用的，术语“环烷基”表示包含3至6个碳环原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如以上所定义的低级烷基。
术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘。
术语“卤素取代的低级烷基”表示如以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF3、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“被羟基取代的低级烷基”表示如以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代，例如CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(OH)(CH3)2、CH(CH2CH3)CH2OH、CH2(CH2OH)C(CH3)3、CH(CH2OH)CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH2OH、CH(CH2OH)CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH2CH3、CH(CH2OH)CH2CH(CH3)2等。
术语“5元杂芳基”表示具有5个环原子的芳环，其包含至少一个N、S或O原子，例如噻唑基或吡唑基。
术语“杂芳基”表示具有6个环原子的六元芳环，例如吡啶基，其中环N原子可以在不同位置。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”包括：与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的一个实施方案是式I-A的化合物
其中R1是任选地被低级烷基取代的吡唑基或噻唑基并且R是任选地被羟基、低级烷氧基或低级烷基取代的(CH2)m-环烷基，并且n和m如上所述，例如以下化合物
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺
N-环己基-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
(1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2S)-2-甲氧基-环己基)-酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2SR)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2SR)-2-氟环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I-A的化合物，其中R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、苯基、C(O)NHCH3、C(O)NH2、卤素取代的低级烷基并且R是任选地被羟基、低级烷氧基或低级烷基取代的(CH2)m-环烷基或是任选地被羟基取代的四氢呋喃，并且n和m如上所述，例如以下化合物
1-(5-溴-2-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2b]吡啶-3-甲酰胺和(1S，2S、)-2-氨基环己醇
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(3-氟-4-甲基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(联苯-4-基甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-溴苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-氯苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I-A的化合物，其中R1是任选地被低级烷基取代的吡唑基并且R是任选地被羟基取代的四氢吡喃，并且n和m如上所述，例如以下化合物
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-N-[(3S，4S)-4-羟基氧杂环己烷-3-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-N-[(3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基氧杂环己烷-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
本发明的一个实施方案是式I-A的化合物其中R1是任选地被低级烷基取代的吡唑基并且R是被羟基取代的低级烷氧基，被一个或两个羟基取代的低级烷基，或是任选地被羟基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基取代的(CH2)m-吡啶基，或是任选地被羟基、低级烷基或被羟基取代的L-苯基，并且L是键、-CH(CH2OH)-或-CH2CH(OH)-，并且n和m如上所述，例如以下化合物
外消旋-1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((R)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基甲基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2S)-1-羟基甲基-2-甲基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基甲基-苯基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(3-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基甲基-4-甲基-苯基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(3-羟基-吡啶-2-基)-酰胺，或
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
本发明的一个实施方案是式I-B的化合物，
其中R、R1和n是如以上所定义的，例如以下化合物
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I-C的化合物
其中R、R1和n是如以上所定义的，例如以下化合物
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
本发明的一个实施方案是式I-D的化合物
其中R、R1和n是如以上所定义的并且R’是氢或低级烷基，例如以下化合物
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括
a)将下式的化合物
与下式的化合物
RNH2
在活化剂如BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐或亚硫酰氯存在下反应，
生成下式的化合物
其中取代基是如上所定义的，或
b)将下式的化合物
与下式的化合物
在碱如碳酸铯存在下反应，生成下式的化合物
其中Hal是卤素并且其他取代基是如以上所定义的。
式I的化合物可以根据方法变体a)或b)并且根据以下方案1-2制备。起始物料是可商购的或可以根据已知方法制备。
方案1
通式I的化合物可以通过以下方式制备：将式IV的酯衍生物与烷基化剂在碱如氢化钠存在下反应以提供V，然后将V在碱如氢氧化锂存在下皂化并且将所得的酸II与胺RNH2偶联。
方案2
通式I的化合物可以通过以下方式制备：将式VI的酸衍生物与胺RNH2偶联以提供酰胺III，然后将III与烷基化剂在碱如碳酸铯存在下反应。
一些取代基取代基R1可以在反应顺序的末尾来源于另一个前体取代基。例如，式I的化合物可以被合成为带有酯基团作为R1，其通过标准过程转化为甲酰胺取代基。
所有反应典型地在合适的溶剂中并且在氩或氮气氛下进行。
在其制备未在实施例中描述的限度内，式(I)的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据上述方法制备。起始物料是可商购的，本领域中已知的或可以通过本领域中已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物的分离和纯化
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法比如，例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合，实现本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化。合适的分离和离析方法的具体说明可以通过参考下文的制备和实施例获得。然而，当然也可以使用其它相当的分离或离析方法。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转变为相应的酸加成盐。转变通过用至少化学计量量的适当酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等的处理完成。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加在类似溶剂中。将温度维持在0℃至50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以利用极性较小的溶剂带出溶液中。
将式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学当量的合适的碱比如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等的处理而转变为相应的游离碱。
式I的化合物及其药用酸加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现，本发明的化合物具有作为神经性试剂的活性。
根据下文给出的测试研究所述化合物。
M1 PAM测定
通过利用荧光计成像平板读数器系统(Fluorometric Imaging Plate ReaderSystem，FLIPR，Molecular Devices)测量胞内钙，将所述测定设计成选择对在CHO细胞中表达的乙酰胆碱毒蕈碱性受体具有调节剂活性的化合物。该测定使用FLIPR研究若干浓度的测试化合物对基础或乙酰胆碱刺激的Ca2+水平的作用。
在实验前一天将CHO人M1以2x 105个细胞/ml铺板于PDL BioCoat 96孔黑/透明平板(Becton 35 4640)中。在37℃和5％CO2在以下培养基中培养细胞：F12 Nut Mix(Gibco21765)、10％FCS热失活的(GIBCO 16000-044)、1％Pen Strep(Gibco，15140)和200μg/ml遗传霉素(Geneticin)(Gibco 11811)。在实验当天，将培养基除去并替代以100μl染料上样缓冲液，其含有Hanks Balanced Salt solution(HBSS，14065-049，Gibco)以及20mM HEPES(Gibco 15630-056)，2mM Probenicid(Sigma P8761)，2mM Fluo-4AM酯(Molecular ProbesF-14202)，10％Pluronic acid Molecular Probes P-3000)pH＝7.4，并且在37℃孵育。60分钟后，将胞外染料除去并使用Ebml细胞洗涤器将细胞用在37℃预温热的含HBSS(Gibco14065-049)以及20mM HEPES(Gibco，15630-056)，2mM Probenicid(Sigma P8761)的FLIPR缓冲液洗涤五次，在每个孔中留下100μl的FLIPR缓冲液。将细胞板和稀释的化合物(1％DMSO终浓度)置于FLIPR的平台上并关门。进行信号测试以检查背景荧光和基础荧光信号。如果需要，调节激光强度。提供具有稀释的测试化合物的两分钟预孵育以通过与30nM乙酰胆碱对照相比来确定对M1受体的任何激动剂活性。为了确定任何调节剂活性，将稀释的化合物添加至细胞并且在两分钟预孵育后，加入EC20的乙酰胆碱，然后又两分钟预孵育，之后利用FLIPR(Molecular Devices)测量胞内Ca2+。
61种式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式。然而，给药也可以例如以栓剂的形式经直肠实现，或例如以注射液的形式经肠胃外实现。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药用惰性、无机或有机载体一起加工以用于制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以例如用作此种用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体有例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体有例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。佐剂，如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式(I)的化合物的水溶性盐的水性注射液，但通常不是必要的。适用于栓剂的载体有，例如，天然的或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可以包含其他有治疗价值的物质。
如之前提及的，含有式(I)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，同样的是用于制备此种药物的方法，所述方法包括使一种或多种式(I)的化合物或其药用盐(并且如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质)与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦剂型。
如之前进一步提及的，式(I)的化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的目的。
剂量可以在很大的范围内变化，并且当然将适宜于各个特定情况中的个体需求。通常，口服或肠胃外给药的有效剂量是0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证，0.1-10mg/kg/天的剂量是优选的。因此，用于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选为7-700mg/天。
包含本发明化合物的药物组合物：
片剂制剂(湿法制粒)
制备过程
1.混合第1、2、3和4项并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
胶囊制剂
制备过程
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
实验部分
制备中间体
实施例A.1
制备1-(5-溴-2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸
a)步骤1：1-(5-溴-2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在氮气下在0℃向1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)在DMF(20ml)中的溶液加入氢化钠(90.8mg，2.27mmol)。将反应混合物剧烈搅拌30分钟。加入4-溴-2-(溴甲基)-1-氟苯(335mg，1.25mmol)。使反应混合物在3小时内温热至室温并用水(20ml)猝灭。将水相用乙酸乙酯(3x 26ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将粗的黄色油状物利用急骤柱色谱(在二氧化硅(10g)上，利用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(0至70％)洗脱)纯化从而提供39mg(产率：9.46％)的标题化合物，为黄色油状物。
b)步骤2：1-(5-溴-2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸
向1-(5-溴-2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(38mg，105μmol)在四氢呋喃(380μl)，甲醇(190μl)和水(190μl)中的溶液加入一水合氢氧化锂(13.2mg，314μmol)。将混合物在室温搅拌24小时，在冰浴中冷却并用HC15N(80ul)酸化。将悬浮液用水稀释。将固体过滤，用水洗涤并干燥从而提供23mg(产率：63％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：349.3(M+H)
实施例A.2
制备1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸
a)步骤1：1-(4-溴-2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
类似于针对实施例A.1(步骤：1)的合成所述的过程，标题化合物制备自1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯和4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯。MS(m/e)：363(M+H+)。
b)步骤2：1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3- 甲酸甲酯
向磷酸三钾(29.2mg，138μmol)在水(250μl)中的溶液加入1-(4-溴-2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，138μmol)，二烷(500μl)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(35.4mg，165μmol)，Pd2(dba)3(1.3mg，1.38μmol)和三环己基膦(995μg，3.44μmol)。将混合物在140℃在微波照射下加热30分钟。将混合物用水和乙酸乙酯稀释。将有机相分离并将水相用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质纯化(在二氧化硅上，利用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(0至100％)洗脱)从而提供37mg(74％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：365.5(M+H)+。
c)步骤3：1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3- 甲酸
类似于针对实施例A.1(步骤：2)的合成所述的过程，标题化合物制备自1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。MS(m/e)：351.5(M+H)+。
实施例A.3
制备1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸盐酸盐
类似于针对实施例A.1(步骤：1-2)的合成所述的过程，标题化合物制备自1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯和5-(溴甲基)-2-氯吡啶，然后用氢氧化锂处理。MS(m/e)：288.4(M+H)+。
实施例A.4
制备1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐
在氮气下在室温，向1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(实施例A2)(500mg，1.43mmol)在二氯乙烷(5.00ml)中的溶液加入1滴N，N-二甲基甲酰胺，然后逐滴加入草酰氯(555mg，375μl，4.28mmol)。将反应混合物在50℃油浴中搅拌5.5小时。将混合物蒸发至干燥从而提供581mg(100％)的标题化合物，为灰白色固体。
实施例A.5
制备1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酸盐酸盐
a)步骤1：(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲醇
向(4-溴-2-氟苯基)甲醇(7.3g，34.9mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(15.1g，71.3mmol)和1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.42g，1.74mmol)在二烷(104ml)中的混合物加入水(83.4ml)和2M碳酸钠溶液(52.3ml，105mmol)。将反应混合物在80℃加热，搅拌2.5小时，冷却至室温并通过玻璃纤维纸过滤。将固体用乙酸乙酯和水的混合物洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取并将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将粗物质纯化(在二氧化硅上，利用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(10至80％)洗脱)从而提供7.07g(98％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：207.5(M+H)+。
b)步骤2：4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑
在1L梨形烧瓶中，用二氯甲烷(389ml)溶解(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲醇(7.07g，34.3munol)并加入亚硫酰氯(8.16g，5.00ml，68.6mmol)。将反应混合物在40℃加热并搅拌2.5h。将粗的反应混合物在真空中浓缩并用二乙醚萃取。将有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而提供7.7g(100％)的标题化合物，为灰白色固体。
c)步骤3：1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3- 甲酸盐酸盐
类似于针对实施例A.1(步骤：1-2)的合成所述的过程，标题化合物制备自1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯和4-(4-(氯甲基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑，然后用氢氧化锂处理。MS(m/e)：352.4(M+H)+。
实施例A.6
制备N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
在100mL梨形烧瓶中，将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(863mg，5.32mmol)，(1S，2S)-(+)-2-氨基环己醇盐酸盐(888mg，5.85mmol)和BOP(3.06g，6.92mmol)与二氯甲烷(31.9ml)和三乙胺(2.15g，2.97ml，21.3mmol)合并。将反应混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷萃取三次。将有机相用水洗涤并在真空中浓缩。将粗物质纯化(在二氧化硅上，利用由二氯甲烷和甲醇形成的梯度(0至10％)洗脱)从而提供0.86g(62％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：260.5(M+H)+。
实施例A.7
制备N-四氢吡喃-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
向1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(0.4g，2.5mmol)，四氢-2H-吡喃-4-胺(274mg，281μl，2.7mmol)和BOP(1.42g，3.2mmol)在DMF(8ml)中的溶液加入TEA(374mg，516μl，3.7mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌5小时。将混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后将其用硫酸镁干燥并浓缩从而提供粗产物，其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。MS(m/e)：281.4(M+H)+。
实施例A.8
制备N-[(3RS，4SR)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(300mg，1.85mmol)，(3RS，4SR)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(284mg，1.85mm0l)和BOP(1.06g，2.41mmol)在二氯甲烷(11ml)中的溶液用三乙胺(749mg，1.03ml，7.4mmol)处理，提供灰白色悬浮液。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷和EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后浓缩。将粗物质通过急骤色谱使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液进行纯化，从而提供标题化合物(183mg，38％)，为无色固体。MS(m/e)：262.1(M+H)+。
实施例描述：
实施例1
1-(5-溴-2-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2b]吡啶-3-甲酰胺和(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐
向1-(5-溴-2-氟苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(实施例A.1)(21mg，60.1μmol)在二氯甲烷(400μl)中的悬浮液加入(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(10.9mg，72.2μmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)(34.6mg，78.2μmol)和三乙胺(24.3mg，33.5μl，241μmol)。将黄色溶液在室温搅拌4小时。将溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤一次。将水层分离并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物级分用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质纯化(在二氧化硅上，利用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(0至100％)洗脱)从而提供17mg(63％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：448.4(M+H)+。
类似于实施例1，通过将酸衍生物与胺偶联来制备下表的实施例2至36。
实施例37
(1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
在氮气下在室温向1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐(实施例A4)(100mg，247μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.00ml)中的悬浮液加入三乙胺(99.9mg，137μl，987μmol)。5分钟后，加入顺式-2-氨基环己醇盐酸盐(41.6mg，271μmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物通过纯化制备型HPLC纯化。纯的产物在二乙醚中结晶并干燥从而提供49mg(产率：44.4％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：448.5(M+H)+。
类似于实施例37，下表的化合物38至42制备自1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰氯盐酸盐(实施例A4)和胺衍生物：
实施例43
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
在密封管中，将N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例A6)(30mg，116μmol)，1-(溴甲基)-4-甲基苯(21.8mg，116μmol)和碳酸铯(37.7mg，116μmol)与DMA(700μl)合并。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。HPLC纯化提供24mg(57％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：364.5(M+H)+。
类似于实施例43，下表的化合物44至55通过将N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例A6)与烷基化剂反应制备：
实施例56
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4.-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
类似于针对实施例A.2(步骤：2)的合成所述的过程，标题化合物制备自1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例5)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(m/e)：431.6(M+H)+。
实施例57
制备N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
a)步骤1：1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
类似于针对实施例1的合成所述的过程，标题化合物制备自1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸盐酸盐(实施例A3)和(3RS，4SR)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(CAS：215940-92-4)。MS(m/e)：387.5(M+H)+。
a)步骤2：N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
类似于针对实施例A.2(步骤：2)的合成所述的过程，标题化合物制备自1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(m/e)：433.5(M+H)+。
实施例58
制备1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2SR)-2-氟环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
在氮气下在0℃，向1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例37)(40mg，89.4μmol)在1，2-二氯乙烷(800μl)中的悬浮液逐滴加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(22.9mg，19.1μl，98.3μmol)在1，2-二氯乙烷(100μl)中的溶液。将清澈的溶液在0℃搅拌2小时，然后使其温热至室温。将混合物搅拌2小时。将清澈的溶液在冰浴中冷却并用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，保持温度低于10℃。将混合物用水和二氯甲烷稀释。将水层分离并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。HPLC纯化提供3.2mg(产率：7.96％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：450.4(M+H)+。
实施例59
制备1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-N-[(3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基氧杂环己烷-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
通过外消旋物：1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例4)在Reprosil Chiral NR柱上手性HPLC分离制备标题化合物(第二洗脱对映异构体，浅黄色固体。MS(m/e)：450.5(M+H)+。
实施例60
制备N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例43，通过将N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例A6)与2-(4-(氯甲基)苯基)噻唑反应来制备标题化合物。MS(m/e)：433.3(M+H)+。
实施例61
制备N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4-((3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1- 基)甲基)苯甲酸乙酯
类似于实施例43，通过将N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例A6)与4-(溴甲基)苯甲酸乙酯反应来制备标题化合物。MS(m/e)：422.3(M+H))
步骤2：N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吡咯并 [3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
在氩气氛下，向甲胺盐酸盐(27.9mg，413μmol)在室温在1，4-二烷(5ml)中的经搅拌的悬浮液一次性加入三甲基铝(2M，在甲苯中；206μl，413μmol)。室温搅拌2小时后，一次性加入4-((3-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(58mg，138μmol)。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用H2O(0.5ml)处理。室温搅拌15min后，加入MgSO4，并将在室温的搅拌继续另外15min。将混合物过滤并用MeOH洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱液)纯化，获得标题化合物(18mg，29％)，为灰白色固体。MS(m/e)：407.3(M+H))。
实施例62
制备N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例43中所述的过程，通过将N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例A.7)与5-(溴甲基)-1H-吲唑氢溴酸盐反应获得标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)：376.2(M+H)+。
实施例63
制备1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺和1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例43，通过将N-[(3RS，4SR)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(实施例A.8)与4-(氯甲基)-苯甲酰胺(CAS 220875-88-7)反应来制备标题化合物。无色固体。MS(m/e)：422.3(M+H)+
步骤2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡 咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺63a和1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡 喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺63b
类似于实施例59，通过对外消旋物进行手性分离获得标题化合物。MS(m/e)：395.3(M+H)+的灰白色固体和395.2(M+H)+的灰白色固体。
实施例64
制备1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例1中所述的过程，通过将中间体A.2与吡啶-3-基甲胺偶联来获得标题化合物。白色固体。MS(m/e)：441.2(M+H)+。
实施例65
制备1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例1中所述的过程，通过将中间体A.2与1-(氨基甲基)环丙醇偶联来获得标题化合物。白色泡沫。MS(m/e)：420.3(M+H)+。

Claims (20)

1.一种下式的化合物
其中
R1是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氰基、苯基、C(O)NHCH3、C(O)NH2、卤素取代的C1-7烷基或是任选地被C1-7烷基取代的五元杂芳基；
Y1是N或CH；
Y2是CH；
并且如果Y1是CH，则Y1和Y2可以与它们所连接的C原子一起形成环，所述环包含-CH＝N-N(CH3)-、-CH＝N-N(H)-；
X是CH或N；
R是任选地被羟基、C1-7烷氧基或C1-7烷基取代的(CH2)m-环烷基，或是任选地被羟基取代的四氢吡喃，或是被羟基取代的C1-7烷氧基，或是被一个或两个羟基取代的C1-7烷基，或是任选地被羟基、C1-7烷基或羟基取代的C1-7烷基取代的(CH2)m-吡啶基，或是任选地被羟基、C1-7烷基或羟基取代的C1-7烷基取代的L-苯基，并且
L是键、-CH(CH2OH)-或-CH2CH(OH)-；
n是0、1或2；
m是0或1；
或其药用酸加成盐或外消旋混合物。
2.根据权利要求1所述的式I-A的化合物
其中R1是任选地被C1-7烷基取代的吡唑基或噻唑基并且R是任选地被羟基、C1-7烷氧基或C1-7烷基取代的(CH2)m-环烷基，并且n和m如权利要求1中所述，或其药用酸加成盐或外消旋混合物。
3.根据权利要求2所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺
N-环己基-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
(1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2S)-2-甲氧基-环己基)-酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2SR)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2SR)-2-氟环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(噻唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
4.根据权利要求1或2所述的式I-A的化合物，其中R1是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氰基、苯基、C(O)NHCH3、C(O)NH2、卤素取代的C1-7烷基并且R是任选地被羟基、C1-7烷氧基或C1-7烷基取代的(CH2)m-环烷基或是任选地被羟基取代的四氢呋喃，并且n和m如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是
1-(5-溴-2-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2b]吡啶-3-甲酰胺和(1S，2S)-2-氨基环己醇
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-氰基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(3-氟-4-甲基苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(联苯-4-基甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-溴苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-氰基-2-氟苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-氯苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3S，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((3R，4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
6.根据权利要求1或2所述的式I-A的化合物，其中R1是任选地被C1-7烷基取代的吡唑基并且R是任选地被羟基取代的四氢吡喃，并且n和m如权利要求1中所述。
7.根据权利要求6所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-N-[(3S，4S)-4-羟基氧杂环己烷-3-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((3R，4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
1-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-N-[(3R，4S)或(3S，4R)-3-羟基氧杂环己烷-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
8.根据权利要求1或2所述的式I-A的化合物，其中R1是任选地被C1-7烷基取代的吡唑基并且R是被羟基取代的C1-7烷氧基，被一个或两个羟基取代的C1-7烷基，或是任选地被羟基、C1-7烷基或被羟基取代的C1-7烷基取代的(CH2)m-吡啶基，或是任选地被羟基、C1-7烷基或被羟基取代的C1-7烷基取代的L-苯基，并且L是键、-CH(CH2OH)-或-CH2CH(OH)-，并且n和m如权利要求1中所述。
9.根据权利要求8所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是
外消旋-1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((R)-2-羟基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((R)-2，3-二羟基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基甲基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2S)-1-羟基甲基-2-甲基-丁基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基甲基-苯基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(3-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基甲基-4-甲基-苯基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(3-羟基-吡啶-2-基)-酰胺，或
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的式I-B的化合物，
其中R、R1和n是如权利要求1中所限定的。
11.根据权利要求10所述的式I-B的化合物，其中所述化合物是
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
N-((3RS，4SR)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
12.根据权利要求1所述的式I-C的化合物，
其中R、R1和n是如权利要求1中所限定的。
13.根据权利要求12所述的式I-C的化合物，其中所述化合物是
1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
14.根据权利要求1所述的式I-D的化合物
其中R、R1和n是如权利要求1中所限定的并且R’是氢或低级烷基。
15.根据权利要求14所述的式I-D的化合物，其中所述化合物是
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺，或
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺。
16.一种用于制备根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)将下式的化合物
与下式的化合物
RNH2
在活化剂存在下反应
生成下式的化合物
其中取代基是如权利要求1所定义的，或
b)将下式的化合物
与下式的化合物
在碱存在下反应，生成下式的化合物
其中Hal是卤素并且其他的取代基是如权利要求1所定义的。
17.根据权利要求16的方法，其中所述活化剂是BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐或亚硫酰氯。
18.根据权利要求16的方法，其中所述碱是碳酸铯。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物和药用载体和/或佐剂。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
CN201810375657.4A 2013-08-30 2014-08-27 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物 Pending CN108558867A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13182351.0 2013-08-30
EP13182351 2013-08-30
CN201480038043.7A CN105358559A (zh) 2013-08-30 2014-08-27 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480038043.7A Division CN105358559A (zh) 2013-08-30 2014-08-27 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108558867A true CN108558867A (zh) 2018-09-21

Family

ID=49036519

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810375657.4A Pending CN108558867A (zh) 2013-08-30 2014-08-27 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
CN201480038043.7A Pending CN105358559A (zh) 2013-08-30 2014-08-27 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480038043.7A Pending CN105358559A (zh) 2013-08-30 2014-08-27 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9932335B2 (zh)
EP (1) EP3039024A1 (zh)
JP (1) JP6434516B2 (zh)
KR (1) KR20160035068A (zh)
CN (2) CN108558867A (zh)
AR (1) AR099640A1 (zh)
BR (1) BR112015032637A2 (zh)
CA (1) CA2915952A1 (zh)
HK (1) HK1215575A1 (zh)
MX (1) MX2015017343A (zh)
RU (1) RU2016110483A (zh)
TW (1) TW201512197A (zh)
WO (1) WO2015028483A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201317363D0 (en) * 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
JP6517239B2 (ja) 2014-04-23 2019-05-22 武田薬品工業株式会社 アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−１−オン誘導体
WO2015174534A1 (ja) 2014-05-16 2015-11-19 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
NZ737892A (en) 2015-06-08 2018-09-28 Suven Life Sciences Ltd Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
EP3347349B1 (en) 2015-09-10 2019-09-18 Suven Life Sciences Limited Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
KR20180110132A (ko) * 2016-02-16 2018-10-08 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제
CA3034775C (en) * 2016-09-02 2020-07-14 Suven Life Sciences Limited Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
US10899759B2 (en) 2016-09-30 2021-01-26 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
WO2019000238A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000236A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
KR102438588B1 (ko) * 2017-10-18 2022-08-31 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 헤테로아릴 화합물
KR102406885B1 (ko) 2017-10-27 2022-06-08 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 다환형 아미드
CN112543757A (zh) * 2018-06-15 2021-03-23 卡迪拉保健有限公司 对结核菌具有抗菌活性的缩合氮杂杂芳基化合物
WO2023082044A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 暨南大学 5-醛基杂环酰胺类化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090325970A1 (en) * 2008-06-30 2009-12-31 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
WO2010019391A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. N-heterocyclic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2011041143A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
CN102651970A (zh) * 2009-12-17 2012-08-29 默沙东公司 喹啉酰胺m1受体正性变构调节剂
WO2013106795A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 Vanderbilt University Substituted 4-(1h~pyrazol-4.yl)benzyl analogues as positive allosteric modulators of machr m1 receptors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP2575454B1 (en) * 2010-05-28 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
CN105636646B (zh) * 2013-07-17 2017-12-19 全球结核病药物研发联盟 氮杂吲哚化合物、其合成及其使用方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090325970A1 (en) * 2008-06-30 2009-12-31 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
WO2010019391A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. N-heterocyclic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2011041143A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
CN102651970A (zh) * 2009-12-17 2012-08-29 默沙东公司 喹啉酰胺m1受体正性变构调节剂
WO2013106795A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 Vanderbilt University Substituted 4-(1h~pyrazol-4.yl)benzyl analogues as positive allosteric modulators of machr m1 receptors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016110483A (ru) 2017-10-04
US20160194321A1 (en) 2016-07-07
US9932335B2 (en) 2018-04-03
CN105358559A (zh) 2016-02-24
JP2016529268A (ja) 2016-09-23
AR099640A1 (es) 2016-08-10
BR112015032637A2 (pt) 2017-07-25
KR20160035068A (ko) 2016-03-30
CA2915952A1 (en) 2015-03-05
WO2015028483A1 (en) 2015-03-05
EP3039024A1 (en) 2016-07-06
MX2015017343A (es) 2016-04-06
TW201512197A (zh) 2015-04-01
JP6434516B2 (ja) 2018-12-05
HK1215575A1 (zh) 2016-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108558867A (zh) 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
CN105431420B (zh) 二杂芳基化合物及其用途
CN110325528B (zh) 2-苯并吡嗪基-n-杂芳基-2-苯基-乙酰胺化合物
CN105026395B (zh) 取代的氮杂双环酰胺类组织蛋白酶c抑制剂及其药物组合物和制药用途
US20220213069A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
TW201823249A (zh) Ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用之稠合二環抑制劑
CN109790166A (zh) 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
CN106243088B (zh) 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN105517547A (zh) 吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、药物组合物及其医学用途
CN106795165B (zh) 咪唑并哒嗪化合物
CN105793259A (zh) 氟-萘基衍生物
CN106068256A (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂*衍生物、组合物和方法
CN106573936A (zh) 6,7‑二氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑4(5H)‑酮化合物和其作为MGLUR2受体的负性别构调节物的用途
CN108884067A (zh) 可用于治疗癌症和糖尿病的6-杂环基-4-吗啉-4-基吡啶-2-酮化合物
CN105593211A (zh) 吲哚和吲唑衍生物
TWI696625B (zh) ６,７-二氫吡唑並［１,５-α］吡-４（５Ｈ）-酮化合物及其作為ＭＧＬＵＲ２受體的負性別構調節物之用途
CN110382479A (zh) 作为magl抑制剂的氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍生物
CN110891569A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体m4的拮抗剂
CN105163727B (zh) 刺激神经发生的异喹啉衍生物
CN109476628A (zh) 作为trpa1调节剂的磺酰基环烷基酰胺化合物
CN107018662A (zh) 6,7‑二氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑4(5H)‑酮化合物和其作为MGLUR2受体的负性别构调节物的用途
WO2017011214A1 (en) Substituted aminoquinazoline compounds as a2a antagonist
CN110461838A (zh) 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
JP2023506740A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
TWI787857B (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物及其製備方法和應用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination