HU204813B

HU204813B - Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient

Info

Publication number: HU204813B
Application number: HU895268A
Authority: HU
Inventors: Philippe Manoury; Daniel Obitz; Michel Peynot; Jonathan Frost
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-10
Publication date: 1992-02-28
Also published as: NO894036D0; JPH02157267A; FR2637591A1; IE893265L; NO173058C; NZ230959A; HU895268D0; FI91748C; DK500189D0; PT91939B; DK500189A; HUT51612A; IE61830B1; EP0364327B1; CS404891A3; EP0364327A1; AU619349B2; FR2637591B1; IL91930A0; KR900006317A

Description

A találmány kinolonszánnazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Az irodalom (JP 0163,518) olyan helyettesített kinolon-származékokat ismertet, amelyek mind szerkezetüket, mind gyógyászati alkalmazásukat tekintve különbőznek a találmányunk szerinti vegyületektől. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (1) általános képlettel írhatókle.

Az (I) általános képletben Rj és közül az egyik csoport hidrogénatomot, míg amásik hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;

R₃ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportotjelent;

R₄ metoxicsoporttal, klóratommal, fluoratommal vagy C₃_₅-cikloalkilcsoporttal adott esetben egyszeresen helyettesített naftilcsoport, tetrahidronaftilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, izokinolilcsoportvagybenzoilcsoport;

X és Ykülön-különhidrogénatomot vagy együtt egy kötést jelent.

Abban az esetben, ha X és Y egyaránt hidrogénatomot jelent, az φ általános képletű vegyületekben egy vagy több aszimmetrikus szénatom van jelen. Az <Z) általános képletű vegyületek diasztereoizomerjeinek és enantiomer jeinek előállítása is a találmány tárgyát képezi.

Az (I) általános képletű gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott addíciós sóinak előállítása ugyancsak a találmány részét képezi.

A találmány szerinti kitüntetett vegyületek (I) általános képletében:

Rj és R₂ közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogén- vagy fluoratomot vagy metilcsoportot jelent;

R₃ hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent;

R₄ adott esetben az előbbiekben megadott módon helyettesített naftilcsoportot vagy tetrahidronaftilcsoportot jelent;

X és Y kötést képez vagy külön-külön hidrogénatomot jelent.

Atalálmány szerint az (I) általános képletű vegyiileteket az 1., 2. és 3. reakcióvázlat szerint lehet előállítani.

Abban az esetben, ha X és Y együttesen kovalens kötést jelent, az φ általános képletű vegyűleteket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő:

egy (Π) általános képletű fenil-amin-származékot reagáltatunk 4-(acetiI-oxi)-2H,3H-pirán-2,6-dionnal, 50 majd az így kapott (ΕΠ) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű savvá ciklizáljuk, amelyet először (V) általános képletű észterré, majd (VI) általános képletű alkohollá, végül (VII) általános képletű kloriddá alakítunk. A (VII) általános képletű kloridot 1-R₄- 55 piperazinnal kondenzáljuk az (I) általános képletű vegyület előállítása céljából. Az φ általános képletű vegyületet kívánt esetben R₃Z általános képletű vegyülettel (ahol R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z könnyen lehasadó csoport) alkilezzük. 60

Abban az esetben, ha X és Y egyaránt hidrogénatomot jelent, az φ általános képletű vegyűleteket olyan módon állíthatjuk elő, hogy az oxokinolinil molekularészt a szintézis bármelyik szakaszában — akár a vég5 termék szakaszában is—hidrogénezzük.

A 2. reakcióvázlat szerint egy (V) általános képletű észtert (Vm) általános képletű észterré hidrogénezünk, amelyet hidrogénezéssel (IX) általános képletű alkohollá alakítunk. Ezt a (IX) általános képletű alko10 holt előállíthatjuk (VI) általános képletű alkohol hidrogénezésével is. A (IX) általános képletű alkoholból (X) általános képletű klórozott vegyületet állítunk elő, amelyet egy l-R₄-piperazmnal kondenzálunk φ általános vegyületet — R₃= H — előállítása céljából. Ezt 15 az φ általános képletű vegyületet adott esetben alkilezzük, az előbbiekben meghatározott R₃Z általános képletűvegyülettel.

Azokat az enantiomereket, amelyeknek (I) általános képletében X és Y mindegyike hidrogénatom, a 3. 20 reakcióvázlat szerint állítjuk elő a (Vm) általános képletű észter elszappanosításival kapott (XI) általános képletű sav megosztásával a diasztereomer sók szétválasztására irányuló hagyományos eljárás szerint Ebből a savból optikailag aktív aminokkal — pél25 dául L-tirozin-hídrazinnal vagy í-(l-naftil)-etilamínnal—sóképzés útján diasztereoizomer sókat állítunk dő, majd azokat szétválasztjuk. Ezt követően a jobbraforgató vagy a balraforgató (XI) savakatvegyes anhidridjeiken keresztül redukáljuk az azonos forga30 tási irányú (IX) általános képletű alkoholokká, amelyeket ezt követően (X) általános képletű, jobbra és balra forgató, klórozott vegyületekké alakítunk át. Ezeket a klórozott vegyűleteket l-R₄-piperazinnal kondenzáljuk, és ilyen módon előállítjuk azokat a 35 jobbra vagy balra forgató vegyűleteket, amelyeknek φ általános képletében R₃ hidrogénatom. Ezeket az (I) általános képletű vegyiileteket adott esetben alkilezhetjük.

A következő példák a találmány ismertetésére szol40 gálnak. Az elemzési adatok, valamint az infravörös és NMR-spektrumok bizonyítják az előállított vegyületek szerkezetét.

1. példa

6-metil-4-{2-[4-(l-naftií)-piperazin-i-ilI-etil}“lH -kinol-2-on (1. sz. vegyület) előállítása (1. reakcióvázlat)

1.1 6-metil-2-oxo-l,2-díhidro-4-(karboxi-metil)kinolin előállítása

a) 100 ml ecetsavban feloldottunk 31 g (0,29 mól) 4metil-anilint, majd az oldathoz keverés közben dég gyors ütemben hozzáadtunk 50 g (0,29 mól) 4-(acetil-oxi)-2H,3H-pirán-2,6-diont, amelyet E.G. Frandsen és N. Jacobsen módszere szerint (J. Chem. Soc.Perkin,L 933-936/1978/) állítottunk elő.

A reakcióelegyet 30 percig kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd beadagoltunk 800 ml vizet, és az így kapott elegyet 1 óra hosszat kevertettük. A keletkezett csapadékot centrifugálással választottuk el, vízzel mostuk, és 50 ’C-on szárítottuk 24 órán keresz2

HU 204 813 B tül. Ilyen módon 68,4 g (85%) szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 141-142 ’C.

b) 500 ml 95-97 t%-os kénsavoldathoz kis részletekben hozzáadtunk az előző anilidből 90 g-ot (0,325 mólt), majd a reakcióelegyet két óra hosszat kevertettük 100 ’C-on. Ezt kővetően a reakcióelegyet lehűtöttük, majd 500 g jég és 200 ml víz elegyébe öntöttük. Az így kapott elegyet kevertettük, majd a csapadékot elválasztottuk centrifugálással, háromszor mostuk vízzel, majd 8 óra hosszat szárítottuk 60 ’C-on. Ilyen módon 60 g (85%) szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 253-255 ’C.

1.2 6-metil-2-oxo-l ,2-dihidro-4-(metoxi-karbonilmetil)-kínolin előállítása

Mintegy egy óra alatt cseppenként hozzáadtunk 95 g (0,8 mól) tionil-kloridot egy olyan, kevert szuszpenzióhoz, amely 1 liter metanolban 60 g (0,276 mól) 1.1 szerint előállított savat tartalmazott. A reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertettük, majd 500 ml-re koncentráltuk, jéggel lehűtöttűk, a benne levő szilárd anyagot centrifugálással elkülönítettük, metanollal, majd dietil-éterrel mostuk, és 8 óra hosszat szárítottuk 60 ’Con. Ilyen módon 57 g (89%) szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 219-220 ’C.

1.3 4-(2-hidroxi-etil)-6-metil-lH-kinol-2-on előállítása

1,5 1 száraz tetrahidrofuránban szuszpendáltunk 45,6 g (1,2 mól) lítium-alumínium-hidridet, A szuszpenzióhoz argonatmoszférában kis részletekben hozzáadtunk 56,5 g (0,244 mól) 1.2 szerinti észtert, miközben a hőmérsékletet jeges hűtéssel 30 ’C alatt tartottuk. Areakcióelegyet az adagolás befejezése után 4 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. Ezt követően a reakcióelegyet hidrolizáltuk olyan módon, hogy nagyon lassú ütemben 200 ml vizet adtunk hozzá, majd egy éjszakán át pihenni hagytuk. Ezt követően a reakcióelegyet 1 kg jét és 200 ml kénsav elegyére öntöttük és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végrehajtott elpárologtatással eltávolítottuk. Az előállítani kívánt vegyűlet megsavanyított vizes szuszpenzióját centrifugáltuk, a csapadékot mostuk vízzel, majd szárítottuk, ezt kővetően mostuk olyan módon, hogy szuszpendáltuk 500 ml etanolban, majd 1 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűlés után centrifugáltuk, mostuk dietiléterrel, és 60 ’C-on szárítottuk. Hyen módon 35,5 g (72%) szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 252-255’C.

1.4 4-(2-ldór-etil)-6-metil-lH-kinol-2-on előállítása

Az Í.3 szerint előállított alkoholból szuszpendáltunk 15 g-ot (0,074 mólt) 700 ml kloroformban, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk keverés közben 29 ml (0,4 mól) tionil-kloridot és 10 csepp piridint. Olajos anyag keletkezett, amely a környezet hőmérsékletén lassan kikristályosodott. A szuszpenziót az oldószer forráspontján tartottuk a teljes feloldódásig, amely mintegy 4 órát vett igénybe. A reakcióelegyhez visszahűlés után keverés közben óvatosan hozzáadtunk 400 ml vizet, majd az így keletkezett elegyet még 30 percig kevertettük. A kapott, kikristályosodott terméket centrifugáltuk, és a kloroformos szűrletfázist dekantáltuk, vízzel mostuk és szárítottuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot alkohollal trituráltuk és ilyen módon a szilárd anyagnak megkaptuk a második frakcióját. A két szilárdanyag-frakciót egyesítettük, és etanolból kikristályosítottuk. így 10,25 g (62,5%) szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 215-216’C.

1.5 6-metil-4-{2-[4-(naft-l-il)-piperazin-l-il]etil}-lH-kínoí-2-on előállítása ml etil-alkoholban feloldottunk az 1.4 szerint előállított klórozott származékból 1,5g-ot (0,0068 mólt) és 3,2 g (0,015 mól) l-(l-naftil)-píperazint, amelyet Prelog és Blazek ismertetett (Collect, Czech. Chem. Comm. 6.211-215/1934/), majd az oldatot az alkohol elpárologtatásával szárazra pároltuk. A pasztaszerű maradékot 120-130 ’C-on tartottuk 1 óra hosszat. A keletkezett, sóból és bázisból álló elegyet — amely olajszerű -- nátrium-karbonáttal telített vízzel trituráltuk, majd a víz elpárologtatásával szárazra pároltuk. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű szerves bázisok a szokásos oldószerekben oldhatatlanok, ezeket metién-klorid és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével extraháltuk, a keletkezett szuszpenziót szűrtük és a szűrletet töményítettük. A maradékként kapott olajszerű anyagot szilícium-dioxiddal töltött kolonnán tisztítottuk. Eluálószerként metilénklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A kapott frakciót metilcelloszolvból kristályosítottuk át, az elkülönített szilárd anyagot 100 ’C-on, csökkentett nyomáson szárítottuk. Ilyen módon 1,9 g (71%) szilárd anyagot állítottunk elő, amelynek az olvadáspontja 241-242 ’C.

2. példa

7-fluor-4-{2-[4-(7-metoxi-naft-l-il)-piperazin-lil]-etíl}-lH-kinol-2-on (9. vegyűlet) előállítása

2.1 7-fluor-2-oxo-l,2-dihidro-4-(karhoxi-metil)kinolin előállítása

Ezt a vegyületet 3-fIuor-anílinből kiindulva úgy állítottuk elő, ahogy az 1.1 pontban leírtuk. Az előállított termékben 17%-ban 5-fluor-2-oxo-l,2-dihidro4- (karboxi-metil)-kinolin is van. A keveréknek az olvadáspontja 224-225 ’C.

2.2 7-fIuor-2-oxo-l ,2-dihidro-4-(metoxi-karbonilmetil)-kinolin előállítása

Ezt a vegyületet az 1.2 pontban ismertetett eljárással állítottuk elő. A termék 92%-os tisztaságú; 8%-ban

5- fluor-2-oxo-1,2-dihidro-4-(metoxi-karbonil-metil )-kmoíínt tartalmaz. A keletkezett termék 255256 ’C-on olvad.

2.3 7-fluor-4-(2-hídroxi-etil)-lH-kinol-2-on előállítása

Ezt a terméket 70,4%-os hozammal állítottuk elő az

1.3 pontban ismertetett műveleti módszer szerint. A termék 97,5%-os tisztaságú és 221-222 ’C-on olvad.

2.4 4-(2-klór-etil)-7-fluor-lH-kinol-2-on előállítása

Ezt a terméket az 1.4 pontban ismertetett eljárással

I

HU 204813 Β állítottuk elő 34%-os hozammal. A termék olvadáspontja 190-191 ’C.

2.57-fluor-4-{2-[4-(7-metoxi-naft-l-il)-piperazml-il]-etil}-lH-kinol-2-on előállítása

Ezt a terméket 57%-os hozammal állítottuk elő 1(7-metoxi-l-naftil)-piperazmból kiindulva az 1.5 pontban ismertetett módon. Akiindulási anyag előállítását a 88.10481. sz. francia szabadalmi bejelentés ismerteti. Az előállított terméknek az olvadáspontja 250-252’C.

5. példa (±) 4-{2-[4-(7-metoxí-l-naftil)-piperazm-l-il]etiIp3,4-dihidro-lH-kinoI-2-on (11. vegyület) előállítása (a 2. reakcióvázlat szerint)

3.1 3-(acetil-oxi)-5-oxo-5-(fenií-amino)-2-penténsav előállítása

250 ml ecetsavban szuszpendáltunk 120 g (0,705 mól) 4-acetil-oxi-2H,3H-pirán-2,6-díont, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 65,7 g (0,705 mól) anilint. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd 500 ml víz hozzáadásával felhígítottuk. Akeletkezett csapadékot centrifugáltuk, mostuk vázéi, és szárítószekrényben 50 °C-on szárítottuk 24 óra hosszat. Hyen módon 150 g (81%) mennyiségben kaptukmega kívánt vegyületet, amelynek az olvadáspontja 125-126 ‘C. Ezt a vegyületet E.G. Frandsen és N. Jacobsen ismertette az 1.1 pontban megjelölt szakirodalmi helyen.

3.2 2-oxo-l,2-dihidro-4-(karboxi-metil)-kinolin előallítása

Keverés közben 150 g (0,57 mól) 3-(acetiI-oxi)-5oxo-5-(feniI-amino)-2-penténsavat öntöttünk kis részietekben 500 ml 95-97 t%-os kénsavhoz, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 100 ’C-on tartottuk 2 óra hosszat. Lehűlés után ezt az oldatot keverés közben 1 kg jég és 500 ml víz elegyébe öntöttük. Az így kapott csapadékot centrifugálással különítettük el. A csapadékot háromszor 100 ml vázéi mostuk, és 8 óra hoszszat szárítottuk 60 ’C-on. így 60,5 g (52%) 2-oxo-l,2dihidro-4-(karboxi-metil)-kinolint kaptunk, amely 213-215’C-on olvaad.

Ezt a vegyületet E. Besthom és E. Garben ismertette a szakirodalomban (Chem. Bér. 33.3439 /1900/).

3.3 2-oxo-l,2-dihidro-4-(metoxi-karbonil-metil)kinolin előállítása

Egy liter metanolban szuszpendáltunk 60 g (0,295 mól) 2-oxo-l,2-dihidro-4-(karboxi-metil)-kmolint majd a kapott szuszpenzióhoz keverés közben mintegy i 1 óra alatt hozzáadtunk cseppenként 95 g (0,8 mól) tioníl-kloridot. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagytuk, majd az oldószert elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 300 ml forrásban levő metanolban. Lehűlés után az elegyhez hozzáadtunk 300 midietil- 1 étert A szilárd anyagot centrifugálással elválasztottuk, majd metanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 51,5 g (80%) 2-oxo-l,2-díhidro-4-(metoxx-karhonil-metil)-kmoKnt kaptunk, amelynek az olvadáspontja 209-210 ’C. Ezt a terméket a szakirodalomban M. í

Uchida, F. Tabusa, M. Komatsu, S. Moríta, T. Kanbe és K. Nakagawa ismertette (Chem. Phaim. Bull., 33. 3775/1985/).

3.4 (±) 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-4-(metoxi-karbo5 nil-metil)-kinolin előállítása

Egy Parr-készülékben 50 g (0,23 mól) 2-oxo-l,2-dihidro-4-(metoxi-karbonil-metil)-kÍnolint feloldottunk 1 liter metanolban, majd 60 'C-o, 275-310 kPa nyomáson, 2 g Adams-féle platina-oxid jelenlétében 10 hidrogéneztünk. Akatalizátor leszűrése és az oldószer elpárologtatása után a visszamaradt olajszerű anyagot szilícium-díoxidon kromatografáltuk. Az eluálást diklór-metán és aceton 95:5 térfogatarányú elegyévél hajtottuk végre, majd a keletkezett olajszerű anyagot 15 feloldottuk forrásban levő toluolban. Lehűlés után ezt az oldatot felhígítottuk 250 ml petroléterrel. Az így kapott kristályos anyagot centrifugálással elkülönítettük, mostuk és szárítottuk. Ilyen módon 36,8 g (73%) (±) 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-4-(metoxi-karbonil10 métil)-kinolintkaptunk, amely 115-116 ’C-on olvad.

3.5 ( ± )-4-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-lH-kinoI-2on előállítása

250 mlszárazdietil-éterben szuszpendáltunk 2,65 g (0,07 mól) lítíum-alumínium-hidrídet, majd a kapott 15 szuszpenzióhoz állandó keverés közben inért atmoszférában hozzáadtunk cseppenként egy olyan oldatot, amely 50 ml dioxánban feloldva 11 g(0,05mól) (±)2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-4-(metoxi-karbonil-metil) -kinolint tartalmazott. Az elegyet ezután 4 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet energikus keverés közben hidrolizáltuk 10 ml vízlassú hozzáadásával. A szuszpenziót szűrtük és a szervetlen csapadékot 20 ml dioxánnal mostuk. A szűrletet bepároltuk és éa keletkezett olajszerű anya5 got dietil-éterrel trituráltuk, amelynek hatására az anyag kikristályosodott. A keletkezett szilárd anyagot átkristályosítottuk etil-acetátból. Hyen módon 5,3 g (55%) (±)-4-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-lH-kmol2-ont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 119—

120’C.

3.6 (±)-4-(2-klór-etil)-3,4-dihidro-lH-kinol-2-on előállítása

5,2 g (0,027 mól) (±)-4-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-lH-kinol-2-on, 15 g (0,126 mól) tionil-ldorid,

200 ml száraz kloroform és 10 csepp piridm elegyét 4 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. Az elegyet lehűlést követően hozzáadtuk cseppenként 50 ml vizet, majd az így kapott elegyet 30 percen keresztül kevertettük. A szerves fázist dekantáltuk, magnézi) um-szulf áton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk. Az eluálást diklór-metán és aceton 90:10 térfogatarányú elegyével végeztük. Hyen módon olajszerű anyag keletkezett, amelyet ciklohexánból krisí tályosítottunk ki. Ilyen módon 5 g (88%) (±)-4-(2Wór-etil)-3,4-dihidro-lH-kinol-2-ont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 112-113 ’C.

3.7 (±)4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin-lil]-etil}-3,4-dihidro-lH-kinol-2-on előállítása

Bensőségesen elegyítettünk 1,5 g (7,15 mmól) (±)4

HU 204 813 Β

4-(2-klór-etil)-3,4-dihídro-lH-kinol-2-ont és 3,65 g (15 mmól) l-(7-metoxi-l-naftil)-piperazint, majd az elegyet keverés közben 130 ’C-on tartottuk 1 óra hosszat. A maradékot lehűlés után megosztottuk 25 ml 2 normál nátrium-karbonát-oldat és kétszer 50 ml diklór-metán között. A szerves extraktumot mostuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot szilícium-dioxiddal töltött kolonnán tisztítottuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A tisztított frakciót dietil-éterből kristályosítottuk ki, majd a kristályokat elkülönítettük centrifugálással és szárítottuk. Ilyen módon 2,6 g (87,5%) (± )-4-{2-[4-(7-metoxi-1 -naf til)-piperazin-l -il]-etil }-3,4 -dihidro - 1Hkinol-2-ont kaptunk, amely 177-178 ’C-on olvad.

3.8 (±)-4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftÍl)-pÍperazin-lil]-etil}-3,4-dihidro-lH-kinol-2-on-szeszkvifumarát előállítása (a bázis:sav arány 2:3)

100 ml forrásban levő etanolban feloldottunk 2,5 g (602 mmól) 3.7 szerinti bázist, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,06 g (9,1 mmól) fumársavat. Amikor a fumársav teljes mennyisége feloldódott melegen, hagytuk hogy az oldat lassú ütemben lehűljön. A kikristályosodott sót centrifugálással elkülönítettük, mostuk etil-alkohollal, majd csökkentett nyomáson 100 ’C-on szárítottuk. Ilyen módon 2,9 g (82%) (±)-4-{2-[4-(7metoxi-l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-3,4-dihidro-i H-kinol-2-on-szeszkvifumarátot kaptunk, amelyben a bázis és a sav aránya 2:3. A termék olvadáspontja 208-209’C.

3.9 A 3.5 termék előállítására alkalmazhatjuk a 2. reakcióvázlat szerinti másik előállítási eljárást is

4-(2-hidroxi-etil)-lH-kinol-2-ont állítottunk elő a

3.3 pontszerinti eljárással előállított 2-oxo-l,2-dibidro-4-(metoxi-karbonil-metü)-kinolinból kiindulva, az

1.3 pontban ismertetett módon. A keletkezett termék 213-215 ’C-on olvadt. Ezt a vegyületet Adams-féle platinán katalitikusán hidrogéneztük, hogy megkapjuk a (±)-4-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-lH-kmol-2ont.

4. példa

4-{2-[4-(l-naftil)-piperazinil-l-il]-etil}-l-metilkinol-2-on (12. vegyület) előállítása

4.14-(2-klór-etil)-lH-kinol-2-on előállítása

Ezt a vegyületet a 3.9 pontban ismertetett alkoholból kiindulva állítottuk elő, az 1.4 pontban ismertetett előállítási eljárással. így 62,5%-os hozammal egy 212 ’C-on olvadó terméket kaptunk, amelyet az Otsuka Pharm. Co. Ltd. 186-187 °C-os olvadásponttal ad meg (3 324 034. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat 1984.01.05.).

4.2 4-{2-[4-( 1 -naftü)-piperazin-1 -il]-etil}- lH-kinol-2-on előállítása

Ezt a vegyületet 50%-os hozammal állítottuk elő 230-232 ’C olvadásponttal az 1.5 pontban ismertetett elállítás! eljárás szerint.

4.3 4-{2-[4-(l-naftil)-p!perazin-l-il]-etil}-l-metilkinol-2-on előállítása ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáltunk

0,312 g, pentánnal mosott nátrium-hidridet, majd 1 órán keresztül 60-70 ’C-on tartottuk argonatmoszférában ezt a szuszpenziót. A keletkezett oldatot lebűtöttük, majd a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 2,5 g (6,5 mmól) 4.2 szerinti vegyületet, majd a keletkezett elegyet 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően 10 °C-ra hűtöttük az elegyet, és hozzáadtunk 1 g mennyiségű, 10 ml dimetil-szulfoxidban feloldott metil-jodidot. Az elegyet 12 óra hosszat állni hagytuk a köürnyezet hőmérsékletén, majd a 12 órás reakcióidő eltelte után hozzáadtunk 200 ml vizet, és centrifugálással elkülönítettük a gumiszerű szilárd anyagot, amelyet szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáltunk. Az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk fel. A túl alacsony olvadáspontú tisztított frakcióból monofumarátot készítettünk etanolban. Kristályosítást, centrifugálásos elválasztást és dietil-éteres mosást követően

2,2 g (66%) szilárd anyagot kaptunk, amely 208209 ’C-on olvad.

5. példa (±) -4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin-l-il]etil}-3,4-dihidro-lH-kinol-2-on (27. vegyület) előállítása

5.1 (±)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-4-(karboxi-metíl)-kinolin előállítása

Metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáltunk 58 g-ot (0,265 mólt) a 3.4 pontban leírt módon előállított észterből, majd a keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadtunk keverés közben 11 g 97 t%-os nátrium-bidroxidot (0,27 mól). Az elegyet 1 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd a keletkezett homogén oldatot egy éjszakán át állni hagytuk. A metanol elpárologtatása után a maradékhoz hozzáadtunk 250 ml vizet, majd cseppenként, keverés közben addig adagoltunk 6 normál sósavoldatot, amíg az elegy pH-ja el nem érte a 1 -es értéket.

A kicsapódott savat leszűrtük azt követően, hogy az elegyet 1 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. A csapadékot háromszor mostuk vízzel, majd 100 ’C-on szárítottuk csökkentett nyomáson, így 52,5 g (96,5%) szilárd anyagot kaptunk, amely 183-184 ’C-on olvad.

5.2 (± )-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-(karboxi-metil)-kinolin L-tirozin-hidrazid-sójának előállítása

Metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyének 1 literében feloldottunk 19,5 g (0,1 mól) L-tirozin-hidrazidot. Az oldatot felforraltuk és forralás közben hozzáadtunk 20,5 g (0,1 mól) 5.1 pont szerint előállított savat. A reakcióelegyet 30-40 ’C-on kevertettük 4 óra hosszat, majd a környezet hőmérsékletén állni hagytuk egy éjszakán keresztül. A reakcióelegyet szűrtük és a csapadékot metanollal mostuk, majd szárítottuk, majd metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyéböl kétszer átkristályosítottuk. így 8,25 g (20,6%) anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 209-210 ’C. [a]²⁴D= +32,5’ (c-1, dimetil-formamid).

5.3 (± )-2-oxo-4-(karboxi-metil)-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolin előállítása

HU 204813 Β

250ml desztillált vízben szuszpendáltunk 8 g-ot abból az L-tirozm-hidrazid-sóbóI, amelyet az 5.2 pontban ismertetett módon állítottunk elő. A szuszpenziót addig melegítettük, amíg oldat nem lett belőle, majd az oldathoz hozzáadtunk keverés közben 5 ml koncentrált —36-38 t%-os—sósavoldatot. Ezt követően hagytuk, hogy a jobbra forgató sav hidegen — mintegy 5-10 ’C-on—kikristályosodjék.

A kristályokat kiszűrtük, háromszor mostuk minimális mennyiségű jeges vízzel, majd 8 óra hosszat szárítottuk 100 ’C-on, csökkentett nyomáson. így 3,8 g (93%) szilárd anyagot kaptunk, amely 154-155 ’C-on olvad.

[aJ²⁰D- +63,2° (c-1, dimetil-formamid).

5.4 (+)-4-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-lH-kinol-2on előállítása

100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk

4,1 g-ot (0,02 mólt) az 5.3 pont szerint előállított savból, valamint 2,02 g (0,02 mól) trietil-amint. Az oldatot száraz argonatmoszférában keverés közben lehűtöttük -10 ’C-ra, majd 15 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban feloldott, 2,17 g (0,02mól) mennyiségű etil-klór-formiátot.

Az elegyet 1 óra hosszatkevertettük -5 ’C-on, majd -7 ’C-on körülbelül 5 perc alatt hozzáadtunk részletekben 1,5 g (0,04 mól) nátrium-bór-hidridet. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadtunk mintegy 30 perc alatt 20 ml vizet. A szerves fázist dekantáltuk, majd a visszamaradó vizes fázist — amely oldhatatlan szervetlen anyagot tartalmazott — háromszor extraháltuk diklór-metánnal. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, elpárologtattuk az oldószert, és a maradékot szilícium-díoxiddal töltött oszlopon kromatografálíuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk.

A tisztított frakciót bepároltuk és 2,7 g (70,7%) olajszerű anyagot kaptunk, amelyet dietil-éterben végzett triturálással kristályosítottunk ki. A tennék olvadáspontja 105-106 ’Cvolt.

M²°d“ +44,5’ (ol, dimetil-formamid).

5.5 (+)-4-(2-klór-etil)-3,4-dihidro-lH-kinol-2-on előállítása

Száraz nitrogénatmoszférában 4 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben 2,5 g (13,07 mmól) 5.4 szerinti vegyületet, 5 ml (69 mmól) tionil-klorid, 5 csepp piridin és 100 ml száraz kloroform elegyét, majd cseppenként hozzáadtunk keverés közben 30 ml vizet, ezt követően 1 óra múlva dekantáltunk és 100 ml kloroformmal extraháltunk. A Idoroformos extraktumot ' magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilícium-dioxíddal töltött oszlopon tisztítottuk. Eluálószerként diklór-metán és aceton először 955 térfogatarányú, majd 90:10 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A tisztított frakciók olajszerűek í voltak. Ezekből a frakciókból ciklohexános triturálással kristályosítottuk ki az anyagot, amelyet szűrtünk, óra hosszat szárítottunk 60 ’C-on és csökkentett nyomáson pentános mosást követően. így 1,3 g (47,5%) mennyiségű terméket kaptunk, amely 110- 6 lll’C-onolvad.

[“]²°D” +77,Γ (c-1, dimetil-formamid). 5.6(+)-4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin-l-illetiI}-3,4-dihidro-IH-kinol-2-on előállítása Visszafolyatás közben forraltuk 4 órán keresztül l,2g (5,72 mmól) 5.5 szerinti vegyület, 1,45 g (6 mmól) l-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin, 20 ml metil-izobutilketon és néhány kristály nátrium-jodid elegyét, majd az elegyhez hozzáadtunk 0,32 g (3 mmól) nátrium) karbonátot, és a kapott elegyet 8 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett.

Az elegyhez ismét hozzáadtunk 0,32 g (3 mmól) nátrium-karbonátot, majd további 8 óra hosszat forraltuk az elegyet visszafolyatás közben. Ezt követően ! 1 ml vizet adagoltunk be, majd 4 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben az elegyet. A metil-izobutil-ketont elpárologtattuk, és a maradékot felvettük 50 ml vízzel, majd a bázist diklór-metános extrahálással eltávolítottuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk, és szilícíum-dioxiddal töltött oszlopon tisztítottuk diklór-metán és metanol 95:5 dtérfogatarányú elegyének — mint eluálószemek — az alkalmazásával.

A tisztított frakciót kikristályosítottuk dietil-éterből, majd a kapott szilárd anyagot átkristályosítottuk izopropil-alkoholból. így 1,55 g (65%) terméket kaptunk, amely 149-150 ’C-on olvad.

M²⁵d - +50,5’ (c-1, dimetil-formamid).

6. példa (-)-4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin-l-iI]-etilj-3,4-dihídro-lH-kinoI-2-on (28. vegyület) előállítása

6.1 A (-)-2-oxo-4-karboxi-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin (+)-l-(l-naftil)-etil-aminnal alkotott sójának előállítása (±)- 2-oxo-4-(karboxí-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin L-tirozin-hidraziddal alkotott sójának (52 pont) kristályosítása és két átkristályosítása során kapott anyalúgokat szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 50-60 ’C-on 200 ml vízben, majd az oldathoz hozzáadtunk 20 ml koncentrált sósavoldatot. A balra forgató enantiomerben feldúsult sav hidegen kikristályosodott. Olvadáspontja: 178-180 ’C.

Ebből a feldúsított savból feloldottunk 13,5 g-ot (65,8mmólt) 11,3 g (66 mmól) (R)(+)-l-(l-naftil)-etiIaminnal együtt 350 ml forrásban levő izopropil-alkoholban.

Négy órán keresztül kevertettük a reakcióelegyet, majd a környezet hőmérsékletén leszűrtük, és a csapadékot mostuk dietil-éterrel.

A csapadékot átkristályosítottuk kétszer izopropilalkohol és víz 95:5 térfogatarányú elegyéből. így 6,1 g (24,6%) terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja: 192-193’C.

[a]²⁰D=-l,75° (c-1, dimetil-formamid).

6.2 (-)-2-oxo-4-(karboxi-metil)-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin előállítása

A 6.1 pont szerint előállított sóból szuszpendáltunk 6 g (15,9 mmól) mennyiséget 100 ml desztillált víz és

HU 204 813 Β ml koncentrált (36-38 t%-os) sósavoldat elegyében, majd a keletkezett szuszpenziót addig melegítettük, amíg oldat nem lett belőle. Ezt követően hagytuk, hogy a termék 5-10 °C-on kikristályosodjék. A csapadékot szűrtük és jeges vízzel mostuk, majd 8 óra hosszat csökkentett nyomáson szárítottuk 100 °C-on. így

2,95 g (90,5%) mennyiségű, 154-155 ’C-on olvadó terméket kaptunk.

[a]²⁰jj- -62,T (c=1, dimetil-formamid).

6.3 (~)-4-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro- lH-kinol-2on előállítása ml száraz tetrahidrofuránban feloldottunk

2,85 g (13,9 mmól) (-)-2-oxo-4-(karboxi-metíI)1,2,3,4-tetrahidrokinolint és 1,42 g (14 mmól) trietilamint, majd az oldatot száraz argon atmoszférában keverés közben -10 °C-ra hűtöttük. Az oldathoz hozzáadtunk cseppenként 20 perc alatt 10 ml száraz tetrahidrofuránban feloldott, l,52g (14 mmól) mennyiségű etil-klór-formiátot. A kapott elegyet 1 óra hosszat kevertettük -5 °C-on, majd hozzáadtunk 5 perc alatt részletekben 1,13 g (30 mmól) nátrium-bór-hidridet További 30 perces kevertetés mellett hagytuk, hogy a reakcióelegy felvegye a környezet hőmérsékletét, majd cseppenként beadagoltunk 15 ml vizet. A reakcióelegyet ezt követően bepároltuk és a maradékot extraháltuk 3x50 ml diklór-metánnal. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szilíciumdioxiddal töltött oszlopon tisztítottuk. Eluálőszerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk, A tisztított frakció bepárlásával olajszerű termékhez jutottunk, amelyet dietil-éterrel végzett triturálással kristályosítottunk ki. így 1,9 g (71,4%) szilárd terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja: 105-106’C.

[a]²⁵D= -44,7’ (c=l, dimetil-formamid.

6.4 (-)-4-(2-klór-etil)-3,4-dihidro-lH-kinol-2-on előállítása

Száraz nitrogénatmoszférában négy óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett 1,8 g (9,4 mmól) 6.3 szerint előállított vegyület, 3,4 ml tionil-klorid (47 mmól), 70 ml száraz kloroform és 5 csepp piridin elegyét, majd az elegyhez hidegen és erős keverés mellett cseppenként hozzáadtunk feleslegben vizet, és dekantáltunk. A100 ml kloroformmal való extrahálással és. dekantálással kapott kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk, és szilícium-dioxiddal töltött oszlopon tisztítottuk Eluálószerként diklór-metán és aceton 90:10 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk A tisztított frakció melegen (5080 ’C) feloldva olajszerű anyagot adott, amelyből a szilárd anyagot ciklohexánból kristályosítottunk ki. így 1,55 g (79%) szilárd anyagot kaptunk, amely 109110’C-on olvadt.

[a]²°D= -76,8’ (c=l, dimetil-formamid).

6.5(-)-4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin-l-il]etil}-3,4-dihidro-lH-kinol-2-on előállítása

Visszafolyatás mellett 4 órán át forraltuk 1,45 g (6,9 mmól) 6.4 szerinti klórszármazék, 1,7 g (7 mmól) l-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin, néhány kristály nátrium-jodid és 20 ml metü-izobutil-keton elegyét.

Ezt követően az elegyhez hozzáadtunk 0,37 g (3 mmól) nátrium-karbonátot, majd az így kapott elegyet 8 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. Ezután az elegyhez ismét hozzáadtunk 0,37 g nátrium-karbonátot, majd az elegyet további 8 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. Ezt követően beadagoltunk 1 ml vizet, az elegyet 4 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd elpárologtattuk a metíl-izobutil-ketont, és a maradékot felvettük 50 ml vízzel. A bázist diklór-metánnal extraháltuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilícíum-dioxiddal töltött oszlopon tisztítottuk. Eluálőszerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk A tisztított frakciót dietil-éterből kristályosítottuk ki, majd izopropil-alkoholból kristályosítottuk át. Szűrés és szárítás után

1,8 g (68%) kristályos anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 149-150 ’C.

[<x]²⁵d= -49,8’ (c=l, dimetil-formamid).

Az alábbi I. táblázatban ismertetjük a fenti és további — a fenti eljárások szerint előállított vegyületek fizikai adatait.

I. táblázat

Vegyület	Rí	r₂	R,	X,Y	r₄	Op.(’C)(só)
1	H	H	H	kötés	B	230-232
2	H	F	H	kötés		226-227
3	H	H	H	kötés		167-168
4.	H	H	H	kötés		172-174

HU 204813 Β

I. táblázat folytatása hA^A Ul

Vegyület	Rí	R?.	R,	X.Y	r₄	Op.(’C)(só)
5	-ch₃	H	H	kötés	-8	241-241
6	-ch₃	H	H	kötés		254-256
7	-ch₃	H	H	kötés	-Q	227-229

cl

H

H kötés

9	H	F	H	kötés
10	H	H	H	kötés
11	H	H	H	HJÍ
12	H	H	-CK₃	kötés
13	H	H	-ch₂ch₃	kötés
14	H	H	H	kötés
15	H	H	H	kötés
16	-ch₃	H	H	Η,Η
17	H	H	H	kötés
18	H	H	H	Hja
19	-ch₃	H	H	Η,Η
20	H	H	H	Η,Η

CHjO '—/P

Cl

A

204-205(maleát)

234-235

250-252

236-238 (bázis

206-207 (maleát)

177-178 (bázis) 208-209*

208-209 (fumarát)

197-198 (fumarát)

226-227

215-216 .181-182 (bázis 226-227 (fumarát)

180-181

175-178 (bázis) 237-238 (fumarát)

181-182 (bázis) 203-205 (fumarát)

167-168 (bázis) 209-210 (fumarát)

HU 204 813 Β

200-202 (fumarát)

Η H -CH₃

Η,Η

135-136 (bázis) 192-193 (fumarát)

Η,Η

-CH₃

Η

Η,Η kötés

Η,Η

27(+)

28(-)

Η,Η

101-102 (bázis) 228-229 (fumarát)

226-227 (oxalát)

225-226

197-198 (bázis) 225-226 (fumarát)

149-150

CH₃O

165-166 ’szeszkvifumarát

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alávetettük egy sor farmakológiai vizsgálatnak. Ezek a vizsgálatok igazolták, hogy a vegyületek gyógyászati szempontból hatásosak. Így vizsgálat tárgyává tettük, hogy milyen az affinitásuk az 5-HT j _A típusú szerotoninergikus receptorokhoz. Ezek a vegyületek kiszorítanak a patkányok hippokampuszából egy speciálisan jelzett ligandumot, a (³H)-8-hidroxi-2-(propil-amino)-tetralint, amelyre a következőkben „(³H)8.-OH->PAT’’-ként hivatkozunk. Ezt a vegyületet Gozlan és ^munkatársai ismertették a szakirodalomban; Natúré, 305.140-142 (1983).

A vizsgálatokat 160-200 g-os hím Sprague-Dawley-féle patkányokon végeztük. Az állatokat lefejeztük, eltávolítottuk az agyvelőjüket és kioperáltuk a hippokampuszt. A szövetet 30 másodpercig zúztuk egy Ultea-Tuiwc Polytron készülékben, amelyet a miaximális sebesség felével működtettünk. A műveletettíztérfogatrész₍50;i^[-os Tris pufferben végeztük, amelynek a pH-ját 7,4-re állítottuk be sósavoldattal.

Millüiterenként 100 mg friss szövet volt. A homogenizált szöveteket háromszor mostuk 4 °C-on. Miden alkalommal 48 000 g-vel centrifugáltunk és az.üledéket 10 percig szuszpendáltuk friss, lehűtött pufferben. Végül az utolsó üledéket úgy szuszpendáltuk a pufferben, hogy a szuszpenzió a kiindulási szövetből 100-mg-ot tartalmazzon az 50 mM-os puffer 1 ml-ében. A szuszpenziót ezt követően 10 percen keresztül inkubáltuk 37°Ck-on.

A (³H)-8-OH-DPAT-vel való kapcsolatot úgy határoztuk meg, hogy 10 μΐ membránszuszpenziót 10 μΜ pargillint tartalmazó, 1 ml végtérfogatú pufferben inkubáltuk. Az inkubálás után szűréssel nyertük vissza a sejtmembránokat. A szűréshez Whatman GF/B szűrőket alkalmaztunk, amelyeket háromszor mostunk a jéggel hűtött pufferből kipipettázott 5-5 ml-rel. A szűrleteket folyadékszcintillátorba tettük és megmértük a szcintillációs folyadékban levő anyag radioaktivitását folyadékszcintillációs módszerrel.

A (³H)-8-OH-DPAT fajlagos kötődését annak alap9

I

HU 204 813 Β ján definiáltuk, hogy mennyi radioaktív anyagmaradt vissza a szűrőkőn. Ezt a kötődést úgy lehet gátolni, hogy 10 μΜ-os 5-hidroxí-tnptaminhan koinkubáIunk. Abban az esetben, ha a (²H)-8-OH-DPAT koncentrációja 1 nM, a szűrőn visszanyert összesradióaktív anyag fajlagos kötődése70-80%-os,

A vizsgált vegyületek minden egyes koncentrációjához meghatároztuk a (³H)-8-OH-DPAT-hoz való kötődés gátlásának százalékos mértékét, majd a CI_5Ökoncentrácíót; vagyis azt a koncentrációt, amely a kötődést 50%-osan gátolja.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek C^-értéke 0,001 és 0,03 μΜ közé esik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a centrális aktivitását annak alapján állapítottuk meg, hogy milyen hatást fejtenek ki a „PGO-csúcsokra” (ponto-géniculo-occipitales), amelyeket reserpinnel gerjesztettünk (PGO-R-vizsgálat) macskáknál a H. Depoortere által ismertetett módon (Sleep 1976,3 rdEurop. Congr.S!eepRes.,Montpeliier 1976, 358-361 (Karger,Basel, 1977).

A vizsgálat tárgyát képező vegyiiletekből kumulatív dózisokat adagoltunk intravénásán, 30 perces időközökben, 0,01-3 mg/kg-os mennyiségekben 4 órával azután, hogy mesterséges szellőzés mellett kuráre hatásának kitett macskáknál hashártyán belülre juttatunk injekcióval 0,75 mg/kg dózisban reserpint.

Összegyűjtöttük kéreg- és mélyelektródákkal az elektroenkefaíográfiai és a fázisadatokat (PGO-Rcsőcsok). A vizsgált vegyület minden egyes dózisához meghatároztuk a PGO-csúcsok számának százalékos csökkenését, majd a DA₅₀-értéket, vagyis azt az aktív dózist, amelynek alkalmazása mellett ezeknek a csúcsoknak a száma 50%-kaI csökken.

A találmány szerint előállított vegyületek esetében a DA_S0-értékek 0,001 és 0,1 mg/kg értékek között vannak intravénás alkalmazás esetén,

A vizsgálati eredmények azt bizonyítják, hogy az (I) általános képletű vegyületek között van néhány, amely igen nagy aktivitással és igen nagy szelektivitással rendelkezik az 5-HT i _A típusú szerotoninergikus receptorok irányában. In vivő akár teljes mértékben agonista, akár részlegesen agonista, akár antagonista aktivitást mutatnak ezeknek areceptoroknak a szintjén.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- tek közül egyesek ezen kívül antiszerotonin-aktivitást mutatnak az 5HT2 típusú receptoroknak a szintjén. Ezt az aktivitást kimutattuk „in vívó” a szerotonin hatásainak antagonizmusával a perifériás idegrendszerben (OES-teszt) és a központi idegrendszerben (AHT- ( teszt), valamint „ín vitro” a szerotoninergikus receptorokon jellemzően kötődó'ligandumokldszorftásával (binding SBS-teszt).

SBS-teszt:

A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- í teket vizsgáltuk abból a szempontból, hogy a patkányok agykéregében levő szerotoninergikus receptorokon (5-HT2) mennyire szorítják ki a spíroperidolos kötéseket (”binding”).

Ehhez a vizsgálathozkivettiik a patkányagyvelőket, í kimetszettük belőlük az agykérget, amelyet 0 ’C-on homogenizáltunk 10 térfogatrész elegyben, amelynek egy litere a következőket tartalmazta: 50 mM 7,4-es pH-jú Tris/HCl puffer, 120 mM nátrium-klorid és

5 mM kálium-ldorid. A homogén, elegyet 10 percig centrifugáltuk 40 000 g-vel, majd két részletben kinyertük az üledéket és mostuk olyan módon, hogy ugyanabban a pufferelegyben szuszpendáltuk, homogenizáltuk, majd újra centrifugáltuk. A végén kapott üledéket befejezésül úgy hígítottuk fel a már említett puffereleggyel, hogy 1 ml pufferben 100 mg nedves szövet legyen.

Ezt követően a szövetet 10 perces előzetes inkubálásnak vetettük alá 37 ’C-on, 10 mM/Ι pargallin jelen5 létében, majd 20 percig inkubáltunk 37 ’C-on

25,6 Ci/mMfajlagos aktivitású ³H-spíroperídoI jelenlétében. A spiroperídol koncentrációja 0,3 mM/Ι, a vizsgálandó vegyület koncentrációja pedig 0,0001100 μΜΊ volt.

Kivettünk 1 ml-es alikvot részt, amelyet csökkentett nyomáson szűrtünk. A szűrőket kétszer mosdtuk hideg puff erral, majd megszárítottuk őket. A radioaktivitást toluolban mértük 5 g/1 2,5-difenil-oxazol (PPO) és 0,1 g/1 l,4-bisz(5-feniI-oxazol-2-il)-benzol (POPOP) jelenlétében.

Annak érdekében, hogy kiértékelhessük a vegyületek aktivitását, felvettük a ³H-spíroperidol fajlagos kötődésének százalékos gátlására jellemző görbét a kiszorító' hatóanyag koncentrációjának a függvényében.

Grafikusan meghatároztuk az IC₅₀-et; vagyis azt a koncentrációt, amely mellett 50%-os a fajlagos kötődés gátlása. A fajlagos kötődést a 100 μΜ/l 5-HT által kiszorított kötéssel definiáljuk,

A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle5 tek IC5₀-koncentrációi többnyire 1 és 50 nM/Ι között vannak,

OES-teszt:

Ugyancsak igazoltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiszerotoninergikus aktivitá) sát a patkányoknál szerotoninnal kiváltott ödémára gyakorolt hatásukkal. Ezt a vizsgálatot a Maling és munkatársai által leírt módszer szerint végeztük (J.

Pharmacol.Exp.Therap., 191,2.300-313/1974/).

CD-törzshöz (Ch. River, Franciaország) tartozó, i 120-150g-oshímpatkányókatalkalmaztunkkísérleti állatként, amelyeket két véletlenszerűen összeállított csoportba soroltunk és 18 óráígnem adtunk nekik enni.

A vizsgálat tárgyát képező vegyületekből Tween 80^R-rel 1 t%-os oldatot vagy'szuszpenziót készítettünk, amelyet szájon keresztül adtunk be apatkányoknak olyan mennyiségben, hogy ΪΟ0 g-os testsúlyra 0,5 ml jusson. Egy órával korábban a hátsó lábak egyikébe a talpizom alá 1 pg szerotonint injektáltunk olyan módon, hogy előzetesen 0,1 ml-nyi oldatot készítettünk belőle steril, fiziológiás szérummal (vérsavőval). Az ödéma mértékét mértük 1 őrávalá szerotonin beinjektálása után Ugo Éá$Ö-féíé^:híganyos téstrésztérfogatot meghatározó műszerrel; tjrafikosan határoztuk meg a DA₄₀-értékét, vagyis azt a dózist,

HU 204813 Β amely 40%-kal csökkenti az ödémát a referencia-állatokkal összehasonlítva.

Orális alkalmazás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek DA₄₀-értéke 0,1 és 2 mg/kg közé esett.

AHT-teszt:

Úgy is vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az antiszerotoninergikus aktivitását, hogy megvizsgáltuk, milyen hatással vannak egereknél az L-5-hidroxi-triptofán (L-5-HTP) által kiváltott fejrángások (headtwitches”) antagonizmusára. Ezt a vizsgálatot Come és munkatársai ismertették a szakirodalomban (Br. J. Pharmacol., 20, 106120/1962/).

18-22 g-os CDI hím egerek (Charles River Francé) kapták a vizsgálandó vegyületeket egyre növekvő adagokban, illetve az oldószert. A vegyületeket intraperitoneálisan vagy orálisan adagoltuk. Az intraperitoneális adagolás esetén egyidejűleg,, orális adagolás esetén pedig 60 perccel korábban bőr alá injektáltunk 250 mg/kg dózisban L-5-HTP-t. Ezután az L-5-HTPinjekció után 45 perccel megszámoltuk minden egyes egér esetében az 1 perc alatt jelentkező fejrángásokat.

Minden egyes kezelés esetében kiszámítottuk a rángások átlagát, valamint a százalékos eltérést a referencia-állatokhoz képest.

A hatás-dózis görbéből kiindulva meghatároztuk a DA₅₀-értéket (az 50%-osan aktív dózist, vagyis azt a dózist, amely a referencia-állatokhoz viszonyítva 50%-kal csökkenti az átlagos rángásszámot Miller és Tainter grafikus módszerével (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 57,261 /1944/).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében a DA₅₀-értékek mtraperitoneális alkalmazásnál 0,05 és 2 mg/kg, orális alkalmazás esetén pedig 1 és 4 mg/kg között vannak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fel lehet használni migrén, szorongás, depresszió elhízás, tudathasadás, érgörcsök, bélgörcsök, gyomorgörcsök, magas vérnyomás és lemezes véraggregálódás esetén, illetve hányás akadályozására. Felhasználhatók ezek a vegyületek az agy elöregedésével kapcsolatos pszichikai zavarok kezelésére is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket be lehet juttatni a szervezetbe orálisan vagy perenterálisan, bármely megfelelő kötőanyaggal társítva.

Anapi dózis 1 és 1000 mg között lehet.

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű kinolin-származékok előállítására, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sók alakjában, ahol

Rj és R2 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogén- vagy fluoratomot vagy metilcsoportot jelent;

R₃ hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent;

R₄ adott esetben az előbbiekben megadott módon helyettesített naf tücsopor tót vagy tetrahidronaftilcsoportot jelent;

X és Y kötést képez vagy külön-külön hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekbenXés Y együtt egy kötést jelent, a többi helyettesítő jelentése pedig a tárgyi körben megadott, egy (Π) általános képletű fenil-amin-származékot 4-(acetil-oxi)-2H,3H-pirán-2,6-dionnal reagáltatunk, majd a keletkezett (ΙΠ) általános képletű vegyületből gyűrűzárással (IV) általános képletű savat állítunk elő, amelyet· (V) általános képletű észterré, majd (VI) általános képletű alkohollá, végül (VB) általános képletű kloriddá alakítunk, ezt egy l-R₄-piperazínnal kondenzáltatjuk, és a keletkezett (I) általános képletű vegyületet — ahol R₃ jelentése hidrogénatom — kívánt esetben egy R₃Z általános képletű vegyülettel — ahol R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z labilis csoport — alkilezzük és/vagy kívánt esetben sót képzőnk, vagy

b) olyan 0) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben X és Y külön-külön hidrogénatomot jelent, a többi helyettesítő jelentésepediga tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, a kapott (IX) általános képletű vegyületet (X) általános képletű kloriddá alakítjuk, ezt egy 1 -R₄-piperazinnal kondenzáltatjuk, majd a kapott 0) általános képletű vegyületet — amelyben R₃ jelentése hidrogénatom—kívánt esetben egy R₃Z általános képletű vegyülettel—amelyben R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z labilis csoport — alkilezzük és/vagy kívánt esetben sót képzünk. (Elsőbbsége; 1988.

10.11.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan 0) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben R j és R₂ közül az egyik hidrogénatom, míg a másik hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R₄ jelentése adott esetben metoxicsoporttal, klór- vagy fluoratommal egyszeresen helyettesített naftil- vagy tetrahidronaf til-csoport, és X és Y jelentése együttesen kötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.10.11.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 4-{2-[4-(l-naftil)-piperazin-l -il]-etil}-lH-kinol-2-on és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.10.11.)
4. Eljárás 0) általános képletű kinolonszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik optikailag aktív alakban való előállítására, amely képletben Rp R₂ és R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott, míg R₄ adott esetben metoxicsoporttal, klóratommal, fluoratommal vagy 3-5 szénatomos cikloalkil-csoporttal egyszeresen helyettesített naftil-, tetrahidronaftil-, benzil-, feni!-, piridil-, izokinolil-vagy benzoil-csoport és X és Y jelentése külön-külön hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (VHI) általános képletű észtert egy (XI) általános képletű savvá szappanosítunk, amelyet valamilyen optikailag aktív aminnal — példáulL-tirozin-hidraziddal vagyakét l-(naftil)-etilamin-enantiomer valamelyikével—kétenantiomerjére bontunk, majd az így kapott (+) és (-) (XI) általános képletű savakat (+) (IX), illetve (-) (DQ Étalános képletű alkoholokká redukáljuk, amelyeket (+) (X), illetve (-) (X) általános képletű klórszármazékokká alakítunk, majd ezeket a származékokat l-R₄-piperazÍnnal kondenzáljuk és kívánt esetben az így keletkezett (+) (I) és (-) (I) általános képletű vegyületeket—aholR₃, Yés Y jelentése hidrogénatom — valamilyen R₃Z általános képletű vegyülettel — ahol R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z labilis csoport — alkilezzük és/vagy kívánt esetben sót képzünk. (Elsőbbsége: 1989.

10.10.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek előállítására, amelyekben Rj és Rg közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R₄ jelentése adott esetben metoxicsoporttd,klór-vagyfluoratommalvay 3-5 szénatomos cikloalkü-csoporttal egyszeresen helyettesített naftil- vagy tetrahidronaf til-csoport, és X és Y jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő' kiindulási
6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin-l-iI]-etil}-6-metil-3,4-dihidr o-lH-kinol-2-on és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő' kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.10.11.)
7. A4. igénypont szerinti b) eljárás 4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftíl)-piperazin-l-il]-etil}-6-metil-3,4-dihidro -lH-kinoí-2-on és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:1989.10.10.)
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 4-{2-[4-{7-metoxi-l-naftil)-piperazía-l-il]-etií}-3,4-dihiclro-lH-ki nol-2-on és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.10.11.)
9. A4. igénypontszerinti b) eljárás 4-{2-[4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin-l-il]-etil}-3,4-dihidro-lH-kino 1-2-on és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.10.10.)
10. Eljárás gyógyszerkésatmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, azl.igénypontszerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját — ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott —' megfelelő segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.

10.11.)
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hegy egy, a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületetvagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját — ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — megfelelő segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.

10.10.)