CS404891A3

CS404891A3 - Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said compounds

Info

Publication number: CS404891A3
Application number: CS914048A
Authority: CS
Inventors: Philippe Manoury; Daniel Obitz; Michel Peynot; Jonathan Frost
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1992-04-15
Also published as: AU4275089A; IL91930A0; FI894803A0; PT91939B; ES2037980T3; JPH02157267A; AU619349B2; DK500189D0; NO894036D0; NO173058C; FR2637591A1; ZA897672B; NO894036L; HUT51612A; EP0364327A1; FI91748B; HU895268D0; IL91930A; DE68900717D1; HU204813B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká chinolinových derivátů, 2púsobu jejichpřípravy a farmaceutických kompozic, které tyto derivátyobsahují jako účinnou látku.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec 1

ve kterém R.j a R^ každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodí-ku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, znamená naftalenylovou, tetrahydronaftalenylovou,benzylovou, fenylovou, pyridylovou, isochinolylovounebo benzoylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohounést substituent, jakým je methoxylová skupina,atom chloru, atom fluoru nebo cykloalkylová skupinase 3 až 5 uhlíkovými atomy a X a Y každý znamená atom vodíku nebo dohromady tvoří vazbu. ··''''·- Když X a Y každý znamená atom vodíku, potom slouče- . niny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrie- - '· "i'kyčli uhlíků. Diastereoisomery a enantiomery těchto sloučenin ,,,ίτη*.'™ 'i,·'·· tvoří rovněž součást vynálezu.

Adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami,které tvoří sloučeniny obecného vzorce I,tvoří rovněž součástvynálezu. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeninyobecného vzorce I, ve kterém R^ a R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíkunebo atom fluoru nebo methylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovouskupinu, R^ znamená naftalenylovou nebo tetrahydronaftalenylovouskupinu, která je případně substituována aX a Y znamenají vazbu nebo každý znamená atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny po-dle následujících reakčních schémat 1, 2 a 3. v 3; i i $ í t

3

Reakční schéma 1 ,CO-CHj

O

(VE) (VI)

RrX HNi r L N >4 Rj N Rj (I) X a Y = vazba jí h - 4 -

líajh4

(I)R3=H,X a Y=H

(X) R3X, HNa r^N-R,

(I)X a Y=H

.-5-

Reakční schéma 3 COOCHj

DClCOOEt 2)NaBH* ucicocx^Hj 2>NiBH4

1

I +(I)R3=H x a y= h

-(I)R3=H X a Y=H 6

Když X a Y dohromady znamenají vazbu, potom se slou-ceniny podle vynálezu připraví podle reakčního schématu 1. ‘ Fenylamin obecného vzorce XI se uvede v reakci's 4-(acetyl-* oxy-2H,3H-2,6-pyrandionem, načež se takto získaná sloučeni- na obecného vzorce IXI cyklizuje na kyselinu obecného vzor-ce IV,která se transformuje na ester obecného vzorce V, potomna alkohol obecného vzorce VI a nakonec na chlorid obecnéhovzorce VII, který se kondenzuje s R^-1-piperazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se případně alky-lu je působením sloučeniny R^X (X = labilní skupina).

Když X a Y každý znamená atom vodíku, potom lze slou-čeniny obecného vzorce I připravit hydrogenací oxochinoliny-lového jádra v libovolném stupni syntézy a dokonce i ve stup-ni finálního produktu.

Reakční schéma 2 zahrnuje způsob spočívající v hydro-genaci esteru obecného vzorce,V na ester obecného vzorceVIII, který se redukuje na alkohol obecného vzorce IX {tentoposledně uvedený produkt může být rovněž získán hydrogenacíalkoholu obecného vzorce VI). Tato sloučenina obecného vzor-ce IX se převede na chlorovanou sloučeninu obecného vzorce X, která se kondenzuje s R^-1-piperazinem za vzniku slouče-nin obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená atom vodíku, akteré mohou být případně alkylovány působením sloučeninyR3X.

Enantiomery sloučenin Obecného vzorce I, ve kterýchX a Y každý znamená atom vodíku, se připraví podle reakční-ho schématu 3 štěpením kyseliny obecného vzorce XI (získanézmýdelněním esteru obecného vzorce VIII) klasickým způsobemseparace diastereoisomerních solí, rezultujících z transfor-mace na sůl této kyseliny opticky aktivními aminy, jakýmijsou L-tyrosinhydrazid nebo l-(naftyl-1Jethylamin. Pravoto-čivé nebo levotočivé kyseliny obecného vzorce XI se potomredukují přes smíšené anhydridy na alkoholy obecného vzorceIX (stejného znaménka), které se potom převedou na pravoto-čivé nebo levotočivé chlorované sloučeniny obecného vzorce X. 7

Tyto posledně uvedené sloučeniny se kondenzují s R^-l-pipe-razinem tak, aby se získaly pravotočivé nebo levotočivé slou-čeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená atom vodíku,které mohou být případně alkylovány. V následující části.popisu bude vynález blíže objas-něn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které majípouze ilustrační charakter a které proto nikterak neomezujírozsah vynálezu, který je vymezen formulací patentových ná-roků. V těchto příkladech je uvedena detailní příprava někte-rých sloučenin podle vynálezu. Chemické struktury připrave-ných sloučenin jsou potvrzeny výsledky elementárních analýza infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry Příklady provedení vynálezu !"ξ i

Příklad 1 6-Methy1-4-/2-/4-(naftalenyl-1)piperazinyl-1/ethyl/-1H-2-chinolinon (reakční schéma 1) . '

Stupeň 1.1 i

Kyselina 6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctová | 3 1 Ί - ----:-j a) K roztoku 31 g (0,29 molu) 4-methylanilinu ve 100 ml í kyseliny octové se dostatečně rychle a za míchání přidá i 50 g (0,29 molu) 4-(acetyloxy-2H,3H-2,6-pyrandionu (připra- veného podle: E.G.Frandsen a N.Jacobsen J. Chem. Soc.Perkin, I í

I 933-6 ( 1-978) , Po 30 minutovém míchání při okolní teplotě se přidá 800 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny.

Pevný podíl se odstředí, promyje vodou a vysuší při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Získá se 68,4 g (85 %) pevného pro- duktu tajícího při teplotě 141 ař 142 °C. 8 b) ' K 500 ml kyseliny sírové (95 až 97%) se po malých * -—částech přidá 90 g (0,325 molu) předcházejícího anilinu a 5 : "získaná směs se míchá při teplotě 100 °C. Po ochlazení se Jj -reakční směs nalije na 500 g ledu a 200 ml vody, míchá se ' - v í "" a" pevný podíl se odstředí, třikrát promyje vodou a potom ' 5 suší po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C. Izoluje se 60 g | (85 %) pevného produktu, který taje při teplotě 253 až 255 °C. j , . i

Stupeň 1.2 f

V 6-Methyl-2~oxo-í,2-dihydro-4-chinolinacetát methylnatý i - K suspenzi 60 g (0,0,276 molu) předcházející kyselí- ř ny v 1 litru methanolu se za míchání po kapkách v průběhu < - z , í asi jedné hodiny přidá 95 g (0,8 molu) thionylchloridu, načež í se získaná směs míchá po dobu 4 hodin. Po zahuštění na objem í 500 ml a ochlazení na ledu se pevný podíl odstředí, promyje i methanolem a potom etherem a vysuší při teplotě 60 °C po dobu ' 8 hodin. Získá se 57 g (89 %) pevného produktu tajícího při i teplotě 219 až 220 °C. ? i

Stupeň 1.3. í i 4-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-1H-2-chinolinon j 1 K suspenzi 45,6 g (1,2 molu) lithiumaluminiumhydri- 1 du v 1,5 1 bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou argo- 1 nu přidá po malých částech 56,5 g (0,244 molu) předcházejí- 1 čího esteru, přičemž se reakČní směs chladí ledem za úče- 1 lem udržení její reakčníteploty nižší než 30 °C. Po ukonče- 1 ní přídavku se směs míchá po dobu 4 hodin při okolní teplo- ] tě. Reakční směs se potom hydrolyzuje velmi pomalým přidá- i ním 200 ml vody, ponechá přes noc v klidu, načež se nalije ] na směs 1 kg ledu a 200 ml kyseliny sírové; tetrahydrofu- 1

ran se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Suspenze po- I

žadované sloučeniny v okyselené vodě se odstředí a pevný I

9 podíl se promyje vodou a potom vysuší. Tento podíl se potompromyje v suspenzi v 500 ml ethanolu zahříváním na teplotuvaru pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlaze-ní se pevný podíl odstředí, promyje etherem a vysuší při te-plotě 60 °C, přičemž se získá 35,5 g (72 %) pevného produktutajícího při teplotě 252 až 255 °C.

Stupeň 1.4 4-(2-Chlorethyl)-6-methyl-1H-2-chinolinon K suspenzi 15 g {0,074 molu) předcházejícího karbino-lu v 700 ml chloroformu se za míchání přidá 29 ml{0,4 molu)thionylchloridu a 10 kapek pyridinu. Vyloučený olej postupněkrystalizuje při okolní teplotě. Získaná suspenze se zahřívána teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem až se do-sáhne úplného rozpuštění (asi 4 hodiny) pevného podílu. K re-akční směsi se za chlazení a za míchání pomalu a opatrněpřidá 4,00 ml vody a směs se míchá ještě, po dobu 30 minut..Získaný krystalický produkt se odstředí a chloroformová fázefiltrátu se dekantuje, promyje vodou a vysuší. Po odpařenírozpouštědla se zbytek rozetře v alkoholu, přičemž se získádruhá frakce pevného produktu. Obě pevné frakce se sloučía nechají vykrystalizovat z ethanolu. Získá se 10,25 (62,5 %)pevného produktu tajícího při teplotě 215 až 216 °C. tt i

Stupeň 1.5 ; 6-Methyl-4-/2-/4-(naftenyl-1)piperaziny1-1/ethyl/-1H-2-chi-nolinon ;.

Roztok 1,5 g (0,0068 molu) předcházejícího, chlorového derivátu a 3,2 g (0,015 molu) 1-(naftalenyl-1)piperazinu · (popsaného Prelog-em a Blazek-em v Collect. Czech. Chem.

Comm. 6,211-5 (1934)) v 50 ml alkoholu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se alkohol 10

-J í • 4 ; £ . odpaří k suchu. Pastovitý zbytek se zahřívá na teplotu 120 ;· ·' f až .130 C po dobu jedné hodiny. Směs soli a báze je tvoře- ? na olejem, který se rozetře v nasyceném vodném roztoku uhli- ξ —-či tanu sodného, načež se voda odpaří k suchu. Vzhledem k ne- |

rozpustnosti organických bází v obvyklých rozpouštědlech se J tyto báze extrahují směsí methylenchloridu a methanolu v. [ objemovém poměru 50:50, rezultující suspenze se zfiltruje ; a filtrát se zahustí. Zbylý olej se přečistí na sloupci si- ; likagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs me- thylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získanáfrakce se rekrystalizuje z methylcelosolvu, pevný podíl se ‘ izoluje a vysuší při teplotě 100 ° za sníženého tlaku. Zís- ’ ká se 1,9 g (71 %) pevného produktu, který taje při teplotě 241-242 °C. 1 : ‘"iWrf y; Příklad 2 £. 7-Fluor-4-/2-/4- (7-met'noxynaf taleny 1-1)piperazinyl-1/ethyl/-1H-2-chinolinon , /j·, •λ. A.

Stupeň 2*1 .-¾

Kyselina 7-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctová

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným vestupni 1.1 z 3-fluoranilinu. Tato sloučenina obsahuje 17 %kyseliny 5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctové. Tatosměs taje při teplotě 224 až 225 °C.

Stupeň 2.2

Methyl-7-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinacetát

Tato sloučenina se získá postupem, popsaným ve stup- ni 1,2. Má 92% čistotu a obsahuje 5-fluór-2-oxo-1,2-dihydro- 4-chinolinacetátu methylnatého. Taje při teplotě 255 až 256 °C. 11

Stupeň 2.3 7-Fluor-4-(2-hydroxyethyl)-1H-2-chinolinon

Tento produkt se připraví ve výtěžku 70,4 % postupem,popsaným ve stupni 1.3, má 97,5% čistotu a taje'při teplotě221 až 222 °C.

Stupeň 2.4 4- (2-Chlorethyl)-7-f luor-lH-2-chinolinon

Tento produkt se připraví postupem, popsaným ve stupni. 1.4 ve výtěžku 34 %. Taje při teplotě 190 až 191 °C.

Stupeň 2.5 7-Fluor-4-/2-(4-£ 7-methoxynaftalenyl)piperazinyl-1/ethyl/-4H-2-chinolinon,

Tento produkt se připraví ve výtěžku 57 % z 1-{7-me-thoxynaftalenyl)piperazinu postupem, popsaným ve francouzskémpatentu č. 88.10481 (popsaným ve stupni 1.5). Tento produkttaje při teplotě 250 až 252 °C. -P-ř-í.k.l.ad_3__________ _ (+)-4-/2-/4-(7-Methoxynaftalenyl-1)piperazinyl-1/ethyl/- 3,4-dihydro-1H-2-chinolinon(reakční schéma 2)

Stupeň 3.1

Kyselina 3-acetyloxy-5-oxo-5-fenylamino-2-pentenová K míchané suspenzi 120 g (0,705 molu) 4-acetyloxy-2H,3H-2,6-pyrandionu ve 250 ml kyseliny octové se přidá 12 65,7 g tO,705 molu) anilinu. Reakční směs se potom míchápo dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se zředí při-dáním 500 ml vody. Pevný podíl se odstředí, promyje vodoua vysuší v sušárně při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Získá'se 150 g (81 %) požadované sloučeniny, která taje při teplo-tě 125 až 126 °C. Tato sloučenina je popsána E.G.Frandsenema N.Jacobsenem (odkaz citován ve stupni 1.1).

Stupeň 3.2

Kyselina 2-oxo-.1,2-dihydro-4-čhinolinoctová , ,

Do 500 ml 95 až 97% kyseliny sírové se za míchání pomalých porcích nalije 150 g (0,57 molu) kyseliny 3-acetyloxy 5-oxo-5-fenylamino-2-pentenové', načež se získaná směs zahří-vá na teplotu 100 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení se tento roztok nalije do směsi 1 kg ledu- a 500 ml vody, přičemžse přídavek provádí za míchání. Takto získaný pevný podílse odstředí. Třikrát se promyje 100 ml vody a potom vysušípři teplotě 60 °C po dobu 8 hodin. Získá se, 60,5 g (52 %) kyseliny 2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctové-tající při teplotě213 až 215 °C. Tato sloučenina je popsána E. Besthorn-em a EGarbén-em v Chem.· Ber. (1900), 33, 3439.

Stupeň 3.3

Methyl-2-οχο-Ι,2-dihydro-4-chinolinacetát K suspenzi 60 g (0,295 molu) kyseliny 2-oxo-1,2-dÍ-hydro-4-chinolinoctové v 1 litru methanolu se· za míchánípo kapkách a v průběhu asi 1 hodiny přidá 95 g (0,8 molu)thionylchloridu. Směs se potom ponechá přes noc v klidu.Rozpouštědlo se odežene a získaný zbytek se rozpustí ve300 ml vroucího methanolu. Po ochlazení se ke směsi přidá300 ml etheru. Pevný podíl se potom rekrystalizuje z metha-nolu. Získá se 51,5 g (80 %) methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinacetátu tajícího při teplotě.209 až 210 °C. Tento 13 . · ! produkt je popsán M. Uchida-em, F. Tabusa-em, M.Komatsu-em ξ S. Morita-em, T. Kanbe-em a K. Nakagawa-em v Chem. Pharm. Š

Bull. (1985), 33 3775. £

I s? í

Stupeň 3.4 - í§ (+)-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinacetát í s £ V Parrově aparátu se hydrogenuje 50 g (0,23 molu) me- 5 thýl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinacetátu v roztoku v 1 litru λ ΐ methanolu v přítomnosti 2 g Adamsova oxidu platiny za tlaku . > 0,28 až 0,32 MPa a při teplotě 60 °C po dobu asi jedné hodiny. 1

Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se ole- , ' jovitý zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako .< eluční soustava použije směs dichlormethanu a acetonu v obje- í movém poměru 95:5; z odpovídající, frakce eluátu se získá pro- dukt ve formě oleje, který se rozpustí ve 250 ml vroucího oleje. Po ochlazení se tento roztok zředí 250 ml petroletheru.

Krystalický produkt se odstředí, promyje a vysuší. Získá se 36,8 g (73 %) ( + )-methyl-2-oxo-1.,2,3,4-tetrahydro-4-chinolin- acetátu tajícího při teplotě. 115 až,.116 °C.

Stupeň 3.5 {+ý-4-(2-Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-2-chinolÍnon K suspenzi 2,65 g (0,07 molu) lithiumaluminiumhydri-du ve 250 ml bezvodého etheru se za míchíní a pod inertníatmosférou přikape roztok 11 g (0,05 molu) (+)-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-4-chino.linacetátu v 50 ml dioxanu.Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičempo dobu 4 hodin. Po ochlazení se reakční směs hydrolyzujepomalým přidáním 10 ml vody za energického míchání. Suspenzese zfiltruje á pevný minerální podíl se promyje 20 ml dioxa-nu. Filtrát se odpaří a získaný olej se rozetře v etheru,přičemž dojde ke krystalizaci produktu. Pevný podíl se re-

I 14 krystalizuje z ethylacetátu. Získá se 5,3 g (55 %) (+)-4-< (2-hýdróxyethyl)-3,4-dihydro-1H-2-chinolinonu tajícího při teplotě 119 až 120 °C.

Stupeň 3.6 ( +)-4-2-chlorethyl)-3,4-dihydro-1H-2-chinolinon

Směs 5,2 g (0,027 molu) ( +)-4-{2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-2-chinolinonu, 15 g (0,126 molu) thionylchloridu, 200 mlbezvodého chloroformu a 10 kapek pyridinu se zahřívá na te-plotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochla-zení se po kapkách a v>prúběhu 30. minut přidá 50 ml vody.Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem horečnatýma zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na sloupci si-likagelu, přičemž se jako eluční sloustava použije směs di-chlormethanu a acetonu v objemovém poměru 90:10; z odpovída-jící frakce eluátu se. získá olej, který se nechá vykrystali-zovat z cyklohexanu. Získá se 5 g (88 %) (+)-4-(2-chlor-ethyl-3,4-dihydro-1H-2-chinolinonu tajícího při teplotě112 až 113 °C.

Stupeň 3.7 ’ ( + )-4-/2-/-4-(7-Methoxynaftalenyl-1)piperazinyl/ethyl/-3,4-dihydro-1H-2-chinolinon 1,5 g (7,15 mmolu) (+)-4-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-1H-2-chinolinonu se dokonale smísí s 3,65 g (15 mmolu) 1—(7—methoxynaftalenyl-1Jpiperazinu a směs se potom za míchánízahřívá' na teplotu 130 °C po dobu jedné hodiny. Ochlazenýzbytek se vyjme 25 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodnéhoa dvakrát 50 ml dichlormethanu. Organický extrakt se promy-je vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytekse přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž 15 se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a metha-nólu.v objemovém poměru 95:5. Přečištěná frakce produktu senechá vykrystalizovat z etheru a tento pevný podíl se odstře-dí a vysuší. Získá se 2,6 g (87,5 %) (+)-4-/2-(4-(7-methoxy-naftalenyl-1)piperazinyl-1/ethyl/-3,4-dihydro-1H-2-chinoli-nonu tajícího při teplotě 177 až 178 °C.

Stupeň 3.8 (+)-4-/2-/4-(7-Methoxynaftalenyl-1)piperazinyl/ethyl/-3,4-dihydro-1H-2-chinolinonseskvifumarát (báze/kyselina 2/3) K roztoku 2,5' g (6,02 mmolu) předcházející báze ve100 ml vroucího ethanolu se přidá 1,06 g (9,1 mmolu) kyseli-ny fumarové. Když se veškerý,pevný podíl za tepla, rozpustil,roztok se ponechá pomalu vychladnout. Vykrystalizovaná sůl seodstředí, promyje alkoholem a vysuší za sníženého tlaku přiteplotě 100 °C. Získá se 2,9 g (82 %) (+)-4-/2-/-4-(7-methoxy-naftalenyl-1}piperazinyl-1/ethyl/-3,4-dihydro-1H-2-chinolino-nu (báze/kyselina 2/3) tajícího při teplotě 208 až 209 °C.

Pro získání sloučeniny ze stupně 3.5 může být po-,užit způsob přípravy podle reakčního,schématu 2. Methýl-4-(2-hydroxyethyl)-1H-2-chinolinon se připraví z methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinacetátu (připraveného ve stupni 3.3)postupem, popsaným ve stupni 1.3. Jde o pevný produkt tající"př'i~~ťggldťě~2i~3--a-ž—P-ro-vede„s,e—katalytická hydroge-nace této sloučeniny za použití Adamsovy platiny, přičemžse získá ( + )-4-(2-hydroxyethyl-3,4-dihydro-.1H-2-chinolinon. Příklad 4 4-/2-/4-( naftalény1-1)piperazinyl-1/ethyl/-1-methyl-2-chino-linon

Stupeň 4.1 4-{2-Chlorethy1)-1H-2-chinolinon - 16 - * - Tato sloučenina se připraví z karbinolu, popsaného ve stupni 3.9, postupem popsaným ve stupni 1.4. Získá se 62j5;% pevného produktu, který taje při teplotě 212 °C. Tato. jS ΤΧΓΕΕΓΕΙ ____^sloučenina|v DE-zverejnenem patentovém spisu 3324034 (5.1 . ~^'<>+84 bťf irmy Otsuka Pharm. Co. Ltd a má'teplotu tání 1^86 — 187 C.

Stupeň 4.2 * 4-/2-/4-(Naftalény1-1)piperazinyl-1/ethyl/-1H-2-chinolinon

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 50 %' postupem, po-psaným ve stupni 1.5 a taje při teplotě 230 až 232 °C. ,

Stupeň 4.3 4-/2-(4-(Naftalenyl-1)piperazinyl-í/ethyl/-1-methyl-2-chino-linon , Suspenze 0,312 g hydridu sodného (promytého pentanem)v 50 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá po dobu jedné hodiny 'na teplotu 60 až 70 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se přiokolní teplotě přidá 2,5 g (6,5 mmolu) předcházející slouče-niny a směs se míchá po dobu 30 minut, načež se ochladí nateplotu 10 °C a k takto ochlazené směsi se potom přidá roz-tok 1 g methyljodidu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Po 12 hodi-nách při okolní teplotě se přidá 200 ml vody a gumovitýpevný podíl se odstředí a chromatografuje na sloupci šilika-gelu, přičemž se jako eluční směs použije směs methylenchlori- du a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z velmi nízko tají-cí frakce se připraví monofumarát v ethanolu. Po krystalizaci,odstředění a promytí etherem se získá 2,2 g (66 %) pevnéhoproduktu tajícího při teplotě 208 až 209 °C. Příklad 5 (+)-4-/2-/4-(7-Methoxynaftalenyl-1)piperazinyl-1/ethyl/-3,4- 17 dihydro-1H-2-chinolinon

Stupeň 5.1 v "f

Kyselina (+)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinoctová K suspenzi 5.8 g {0,265 molu) získaného esteru vestupni 3.4 v 500 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru50:50 se za míchání přidá 11 g 97% NaOH (0,27 molu). Po jedno-hodinovém míchání při okolní teplotě se homogenní roztok po-nechá přes noc v klidu. Po odpaření methanolu se přidá. 250 mlvody a potom po kapkách 6N HC1 (za míchání) až k dosaženípH = 1. Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě se vy-srážená kyselina odfiltruje. Třikrát se promyje vodou a vysušíse za vakua při teplotě 100 °C. Získá se 52,5 g (96,5 %) pev-ného produktu tajícího při teplotě 183 až 184 °C.

Stupeň 5.2 L-Tyrosin-hydrazidová sůl kyseliny (+)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hydró-4-chinolinoctové.· K vroucímu roztoku 19,5 g (0,1 molu) L-tyrosinhydra-zidu v 1 litru směsi methanolu a vody v objemovém poměru90:10 se přidá 20,5 g (0,1 molu) kyseliny získané ve stupni5.1. Směs se míchá po dobu 4 hodin, přičemž se reakční směs udržuje na teplotě 30 áž~l'0~oC, nace~ž~se~ponechá—př-es—noc-- při okolní teplotě. Směs se potom zfiltruje a oddělený pevnýpodíl se promyje’ methanolem a vysuší. Po 2 rekrystalizacích zesměsi methanolu a vody v objemovém poměru 90:10 se získá 8,25 g (20,6 %) sloučeniny tající při teplotě .209 až 210 °C./00/^= + 32,5° (c - 1, dimethylformamid).

Stupeň 5.3·

Kyselina (+) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinoctová 18

Suspenze 8 g L-tyrosinhydrazidové soli, získané ve "·/’·.;;stupni 5.2, ve 250 ml destilované.vody se .zahřívá až do úplné ·: ho rozpuštění, pevného podílu. Potom se přidá za míchání 5. ml ..:··,·· koncentrované kyseliny chlorovodíkové (36 až 38 %), načež se za chladu (5 až 10 °C) nechá vykrystalizovat pravotočivákyselina’. Tato kyselina se odfiltruje, třikrát promyje mini-málním množstvím vody a vysuší při teplotě .100 °C po dobu 8-hodin. Získá se 3,8 g (93 %) produktu tajícího při teplo-tě 154 až 155 °C. /06/2°= + 63,2° (c = 1, dimethylformamid).

Stupe2 5.4 (+)-4-(2-Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-2-chinolinoň ve

Roztok 4,1 g (0,02 molu) kyseliny získané > stupni 5.3 a 2,02 g (0,02 molu) triethylaminu ve 100 ml bezvodéhotetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C za míchání apod atmosférou vysušeného argonu. K roztoku se potom po • . kapkách a v průběhu 15 minut přidá roztok 2,17 g (0,02 molu)ethylchlorformiátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pojednohodinovém míchání při teplotě -5 až -7 °C se po částechv průběhu asi 5 minut přidá 1,5 g (0,04 molu) borohydridusodného. Reakční směs se potom nechá ohřát na okolní teplotua směs se míchá ještě po dobu 30 minut. Potom se po kapkáchpřidá (během asi 30 minut) 20 ml vody. Organická fáze sedekantuje a zbylá vodná fáze obsahující nerozpustný minerál- 'ní podíl se třikrát extrahuje dichlormethanem. Extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu,přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanua methanolu 95/5. Příslušná frakce eluátu se odpaří. Získáse 2,7 g (70,7 %) oleje, který vykrystalizuje rozetřením vetheru. Teplota tání: 105 až 106 °Cf /0Ú/2°= + 44,5° (C = 1, dimethylformamid). 19 i (

Stupeň 5.5 . (+)-(4-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-1H-2-chinolinon ?· 2,5 g (13,07 mmolu) sloučeniny ze stupně 5.4, 5 ml'/ (69 mmolú) thionylchloridu, 5 kapek pyridinu a 100 ml bez.vordého chloroformu se zahřívá pod atmosférou vysušeného dusíkuna teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Za chladua za míchání se po kapkách přidá 30 ml vody. Po oddělenífází se chloroformový extrakt vysuší nad síranem horečnatým. a odpaří, načež se získaný zbytek přečistí na sloupci silika-.gelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs dichlor-methanu a acetonu v objemovém poměru nejdříve 95:5 a potom90:10. Z odpovídajících frakcí eluátu se získá olej, kterýkrystalizuje při rozetření v cyklohexanu. Po filtraci,.pro-mytí pentanem a vysušení při.teplotě 60 °C po dobu 8 hodinse získá 1,3 g (47,5 %) sloučeniny, která taje při teplotě110 až 111 °c / <Χ/^θ= + 77,1° (c = 1, dimethylformamid)

Stupeň 5.6 (+)-4-/2-/4-(7-Methoxynaftalenyl-l)piperazinyl-1/ethyl/-3,4-dihydro-lK-2-chinolinon 1,2 g (~577'2~ϊππιθΐη~)—deri-v-átrU—ze—s.t-uaně 5.5 , 1,45 g(6 mmolů) 1-{7-methoxynaftalenyl-lJpiperazinu, 20 ml methyl-isobutylketonu a několik krystalů jodidu sodného se zahřívána teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Při-dá se 0,32 g (3 mmoly) uhličitanu sodného a reakční směsse zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, ještě podobu 8 hodin. Opět se přidá 0,32 g (3 mmoly) uhličitanudraselného a směs se zase .zahřívá na teplotu varu pod zpětnýmchladičem po dobu 8 hodin. Po přidání 1 ml vody a zahřívánína teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin semethylisobutylketon odpaří a zbytek se vyjme 50 ml vody. .Báze 20 se extrahuje dichlormethanem..Extrakt se :vysuší nad síranemhorečnatým a odpaří, načež še.^zbytek přečistí chromatogra-fíčky’ na sloupci, silikagelu, přičemž:se jako eluční soustavapoužije směs dichlormethanu.a methanolu v objemovém poměru'95:5. Přečištěna frakce se.nechá vykrystalizovat z etheru azískaný pevný podíl se rekrystalizuje z /isopropylalkoholu.Získá se 1,55 g (65 %) pevného produktu, který taje při te-plotě 149 až 150 °C. ./-.. / (X/^ = +50,5° (c = 1, dimethylformamid) . Příklad 6 4-/2-/4-(7-Methoxynaftalenýl-1)piperazinyl-1/ethyl/-3,4-di-hydro-1H-2-chxnolinon

Stupeň 6.1 Sůl . (+)-1-(naftalenýl-1Jethylaminu a kyseliny (-)- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinoctové

Matečné louhy ze třech krystalizací soli L-tyrosin-hydrazidu a kyseliny (+)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolin-octové (stupeň 5.2) se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustíve 200 ml vody teplé 50 až 60 °C a k roztoku se přidá 20 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Za chladu krystalizujekyselina obohacená levotočivým enantiomerem, která taje přiteplotě 178 až 180 °C. 13,5 g (65,8 mmolu) této obohacenékyseliny a 11,3 g (66 mmolu) (R)-(+)-1-(naftalenyl)ethyl-aminu se rozpustí ve 350 ml vroucího isopropylalkoholu. Po4 hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs zfiltru-je a oddělený pevný podíl se promyje etherem. Po dvou rekrystalizacích ze směsi isopropylalkoholu a vody v objemovém po-měru 95:5 se získá 6,1 g (24,6 %) sloučeniny tající přiteplotě 192 až 193 °C. / <Χ/θθ= -1,75° (c = 1, dimethylformamid. 21

Stupe2 6.2

Kyselina (-)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinoctová Až do úplného rozpuštění pevného podílu se za hřívá suspenze 6 g (15,9 mmolu) předcházející soli ze stup-ně 6,1 ve 100 ml destilované vody a 5 ml koncentrované ky-seliny chlorovodíkové (36-8%). Produkt se nechá vykrystali-zovat za chladu (asi 5 až 10 °C). Směs se zfiltruje a pevnýprodukt se promyje ledovou vodou. Tento produkt se potom vy-suší při teplotě 100 °C po dobu 8 hodin za vakua, přičemžse získá 2,95 g (90,5 %) sloučeniny tající při teplotě 154až 155 °C. / 0ί/θθ= -62,7° (c = 1, diroethylformamid).

Stupeň 6.3 (-)-4-(2-Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1H-2-chinolin

Roztok.2,85 g (13,9 mmolu) kyseliny (-)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinoctové a 1,42 g (14 mmolu) triethylami-nu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání a podatmosférou vysušeného argonu ochladí na.teplotu -10 °C. Bě- -hem 20 minut se po kapkách přidá roztok 1,52 g (14 mmolu)ethylchlorformiátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pojednohodinovém míchání při teplotě -5 °C se po částech v prů-běhu 5 minut přidá"_TTT3—g~C3O—ϊηίηο'ΐύ-)—borohyd-ridu—sodného.._

Reakční směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu a toza míchání a v průběhu 30 minut, načež se k ní po kapkáchpřidá 15 ml vody. Směs se potom odpaří a zbytek se extrahujev chloroformu (3 x 50 ml).Extrakt se vysuší nad síranem ho-rečnatým a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupcisilikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs di-chlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Odpařením,příslušné frakce eluátu se získá olej. Produkt vykrystalizujerozetřením v etheru. Získá se 1,9 g (71,4 %) pevného pro-duktu tajícího při teplotě 105 až 106 °C. 22 - - / ct/25= -44,7° (c = iř dimethylformamid). '• t Stupeň 6.4 (-)-4-(2-Čhlorethyl-3,4-dihydrc-1H-2-chinolinon 1,8 g (9,4 mmolu) sloučeniny ze stupně 6.3, 3,4 mlthionylchloridu (asi 47 mmolů), 70 ml bezvodého chloroformua 5*kapek pyridinu se zahřívá pod atmosférou vysušeného du-síku na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.

Za chladu a intenzivního míchání se po kapkách'přidá pře-bytek vody, načež se rozdělí fáze. Chloroformový extrakt-se vysuší nad síranem hořečnatým, potom se odpaří a přečis-tí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustavapoužije směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru90:10. Přečištěná frakce poskytne po rozpuštění za tepla olej,který se nechá vykrystalizovat z cyklohexanu. Získá se 1,55 g.(79 %) pevného produktu, který taje při teplotě 109 až 110 °C./<Χ/^θ= -76,8° (c = 1, dimethylformamid).

Stupeň 6.5 4-/2-/4-(7-Methoxynaftalenyl)piperaziny1-1/ethyl/-3,4-di-- hydro-1H-2-chinolinon 1,45 g (6,9 mmolu) chlorovaného derivátu ze stupně 6.4, 1,7 g (7 mmolů) 1 -(7-methoxynaftalenyl-1)piperazinu,několik krystalů jodidu sodného a 20 ml methylisobutylketonu * še zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4hodin. Přidá se 0,37 g (3 mmoly) uhličitanu sodného a reakč-ní směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičempo dobu 8 hodin. Potom se přidá 0,37 g uhličitanu sodného asměs se znovu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičempo dobu 8 hodin. Po přidání 1 ml vody a 4 hodinovém zahřívá-ní na teplotu varu pod zpětným chladičem se odpaří methyliso-butylketon a zbytek se vyjme 50 ml vody. Báze se extrahuje a

» I - 23 - r? e 6 .. Ž; it dichlormethanem. Extrakt se vysuší nad síranem horečnatým £ v i: a odpaří/ načež se zbytek přečistí chromatograficky na sloup- í· £ ci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs í dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Precis- » tená frakce se nechá vykrystalizovat z etheru a získaný pev- i ný podíl se rekrystalizuje z isopropylalkoholu. Po filtraci » a vysušení se získá 1,8 g (68 %) krystalů, tajících při te- plotě 149 až 150 °C. , ' : / oC/^5 = -49,8° (c = 1, dimethylformamid). ; 24 ?.·.··?· Tabulka

Slou- R1 R2 R^ X,Y R4čeni-

Teplota tání(°C)(sůl) na vazba

230-232 2 H F H vazba

226-7 3 Η Η H vazba 167-168 \/ 25

Tabulka (pokračování)

Slou- R i í<2ceni-na

X,Y

Teplota tání(°C)(sůl) vazba

172-174

241-242 254-256 7 CK3 Η H vazba N =

22-7—2-29-- (báze) 204-205(maleát) vazba

234-235 26 ..Tabulka (pokračování) “Slou- R1 R2 R3 X,Y R4ceni-na

Teplota tání(°C)(sůl) vazba

250-252

236-238(báze)206-207(maleát) 177-178(báze)208-209 (seskvifumarát) 208-209(fumarát) 197-198 (fumarát) 27

Tabulka (pokračování)

Slou-. Rj R2 R3 X,Y R4ceni-na V Teplota tání(°C); (sůl)

14 Η Η H vazba

15 Η Η H

16 CH3 Η H

H,H vazba

226-227 215-216 181-l82(báze)226-7(fumarát) [i í 17

18 Η Η H

H,H vazba

180-181 175-176(báze) 237-238 (fumarát) 28

Tabulka (pokračování) .?· Slou- R R2 R3 X,Y R4.^ceni- na

Teplota tání(°C)(sul) . 19 CH3 h h

181 -182(báze}203-205(fumarát)

20 Η Η H

H,H

167-168(báze)209-210(fumarát)

168-169(báze)200-202(fumarát) 135-136(báze) 192-193 (fumarát)

23 Η Η H

101 -102{báze)228-229(fumarát) 29

27 (+)Η Η Η Η,Η

149-150 30

Tabulka (pokračování)

Slou- R1 R2 R3 X,Y R4 ceni-na

Teplota tání(°C)(sůl)

149-150 165-166

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny řade farma-kologických testů, které prokázaly jejich použitelnost jakolátek majících terapeutickou účinnost. V rámci těchto testů byla studována afinita těchtosloučenin vůči serotoninergickým receptorům typu 5-HT^. Slou-čeniny podle vynýlezu vytěsňují v hipokampu krysy specifickyznačený ligand /^H/-8-hvdroxy-2-dipropylaminotetralin (dále i q * označován pouze jako "/ H/-8-0H-DPAT), popsaný Gozlan-em akol. v Nátuře.(1983), 305, 140-142. Při tomto testu se použijí krysí samečkové Sprague-Dawley s tělesnou hmotností 160 až 200 g. Po oddělení hlavyse izoluje mozek a provede se excize hipokampu. Tkáň se 31 desintegruje v zařízení Ultra-Turrax Polytron po dobu 30 mi-nut při polovině maximální rychlosti v 10 objemech 50 mMTris-pufru s pH nastaveným na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovo-díkovou (tj. 100 mg čerstvé tkáně na ml). Homogenizovanátkáň se třikrát promyje při teplotě 4^C, přičemž se pokaždéodstřeluje při 48000xg a pokaždé se získaný sediment suspen-duje po dobu 10 minut v chladném čerstvém pufru. Nakonec seposlední sediment suspenduje v pufru tak, aby se získalakoncentrace 100 mg výchozí tkáně v mililitru 50 mM pufru. Potomse provede inkubace při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. * Vazba s /^H/-8-OH-DPAT se stanoví inkubací 10^ul mem- bránové suspenze ve finálním objemu 1 ml pufru obsahujícího10/UM pargyllinu. Po inkubaci se membrány izolují filtracína filtrech Whatman GF/B, které se třikrát promyjí 5 ml ali-kvotními podíly ledového pufru. Filtry se potom extrahujíve scintilační kapalině, načež se provede měření radioaktivi-ty kapalinovou scintigrafií. Specifická vazba / H/-8-OH-DPATje definována jako množství radioaktivity zadržené na filtrech, přičemž muže být inhibována koinkubací v 10,uM 5-hydroxy-3 ~ tryptaminu. Při koncentraci 1 nM / H/-8-OH-DPAT představujespecifická vazba 70 až 80 % celkové radioaktivity izolovanéna filtru. Pro každou koncentraci testovaných sloučenin sestanoví procentická inhibice vazby s / H/-8-OH-DPAT a potomkoncentrace Cl^g, což je koncentrace, která inhibuje 50 %vazby. Pro sloučeniny podle vynálezu se koncentrace CI^q pohybu-jí od 0,001 do 0,03/UM. Účinnost sloučenin podle vynálezu na centrální nervo-vou soustavu byla vyhodnocena jejich účinkem na "píky PGO"(ponto-geniculo-okcipitální) indukované reserpinem (testPGO-R) u kočky metodou, popsanou H.Depoortere-m, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger,. Basilej, 1977). * V intervalech 30 minut a 4 hodiny po intraperito- neální injekci dávky 0,75 mg/kg reserpinu se kurarisovaným kočkám pod umělým dýcháním podávají kumulativní dávky testo- vaných sloučenin (od 0,01 do 3 mg/kg, intravenózně). Pomocí a

- 32 - kortikální a hloubkové elektrody se snímá encefalogragická afázová aktivita (píky PGO-R). Pro každou dávku testovanésloučeniny se stanoví procentické snížení počtu píku PGO apotom dávka ϋΑ^θ, což je dávka, která snižuje o 50 % uvedenýpočet píků. Pro sloučeniny podle vynálezu se tyto dávky ϋΑ^θpohybují od 0,001 do 0,1 mg/kg při intravenózním podání. Výsledky těchto testů ukazují, že některé sloučeninyobecného vzorce I mají velkou afinitu a velkou selektivituvůči serotoninergickým receptorům typu 5-HT^.:In vivo vyka-zují tyto sloučeniny buá agonistickou nebo parciálně agonis-tickou anebo antagonistickou účinnost v úrovni uvedených re-ceptorú. Některé sloučeniny podle vynálezu mají kromě tohoantiserotoninovou účinnost v úrovni receptorů typu 5HT2.

Tato účinnost je prokázána "in vitro" vytěsněním li-gandů, které jsou specificky vázány na serotoninergické re-Ceptory (test na vazbu SBS) a in vivo antagonismem účinkuserotoninu v periferní úrovni (test OES) a v centrální úrov-ni (test AHT).

Test SBS: sloučeniny podle vynálezu se podrobí testu na vytěs-nění spiroperidolu z vazby k serotoninergickým receptorům(5-HT2) mozkové kůry krys.

Za účelem provedení tohoto testu se krysám odeberoumo2ky, ze kterých se izoluje mozková kůra, která se homogeni-zuje při teplotě 0 °C v 10 objemech směsi obsahující v jednomlitru 50 milimolů Tris/HCl-pufru s pH = 7,4, 120 milimolůchloridu sodného a 5 milimolů chloridu draselného. Homogen-ní směs se odstředí při 40000xg po dobu 10 minut, načež sedvakrát izoluje sediment, který se promyje suspendováním vtéže pufrové směsi, homogenizuje a odstředí. Nakonec se fi-nální sediment zředí stejnou pufrovou směsí v množství 100 mgvlhké tkáně na 1 ml pufru. Tkáň se potom předběžně inkubujepo dobu 10 minut v přítomnosti 10 mikromolů na litr pargylinupři teplotě 37 °C a potom inkubuje po dobu 20 minut při teplotě 33 37 °C v přítomnosti JH-spiroperidolu (specifická aktivita: 25,6 Ci na milimol) při koncentraci 0,3 nanomolů v litru tes-tované sloučeniny při koncentracích jdoucích od 0,0001 do 100mikromolů v litru. Odeberou se 1 ml alikvoty, které se zfil-trují za sníženého tlaku, filtry se dvakrát promyjí 5 ml chlad-ného pufru a vysuší. Radioaktivita se měří v toluenu v pří-tomnosti 5 g/1 2,5-difenyloxazolu (PPO) a 0,1 g/1 bis-1,4-(5-fenyloxazolyl-2)benzenu (POPOP). Za účelem vyhodnocení účin-nosti testovaných sloučenin se vynese křivka procentickéinhibice specifické vazby ^H-spiroperidolu v závislosti nakoncentraci vytěsňující sloučeniny. Z této křivky se grafic-ky stanoví koncentrace ΙΟ^θ, což je koncentrace, která inhi-buje 50 % uvedené specifické vazby. Specifická vazba je defi-nována jako vazba vytěsněná 100 mikromoly/1 5-HT. KoncentraceICθ sloučenin podle vynálezu se většinou pohybují mezi 1 a 50nanomoly na litr.

Test PES: antiserotoninergická účinnost sloučenin podle vyná-lezu byla rovněž prokázána jejich účinkem na edém vyvolanýu krys serotoninem postupem, popsaným Maling-em a kol v J.Pharmacol. Exp. Therap., 191 (2), 300-310 (1974). Při tomto testu byli použiti krysí samečkové kmeneCD (Ch. River, Francie) s tělesnou hmotností 120 až 150 g,kteří byly podrobeni 18 hodinovém půstu a rozděleni, do náhod-ných skupin. Sloučeniny podle vynálezu v roztoku nebo v sus-penzi ve Tweenu 80 (1% koncentrace) se podávají perorá’rně~vmnožství 0,5 ml na 100 g tělesné hmotnosti a to 1 hodinu předsubplantární injekcí do jedné ze zadních tlapek 1/Ug seroto-ninu (v roztoku ve sterilním fyziologickém roztoku,:objem 0,1 ml).Objem edému se měří 1 hodinu po injekci serotoninu pomocípletysmometru na bázi rtuti (Ugo Basile). Dávka ΠΑ^θ (dávka,která sníží o 40 % objem edému vzhledem ke kontrolním zvířatům)se stanoví graficky. Dávka ϋΑ^θ sloučenin podle vynálezu sepři perorálním podání pohybuje mezi 0,1 a 2 mg/kg.

Test AHT: antiserotoninergická účinnost sloučenin podle vynálezu 34 • byla studována pozorováním jejich účinku na antagonismus"head-twitches" (třesení hlavou), vyvolaného L-5-hydroxytryp- . tofanem (L-5-HTP) u myší metodou, popsanou Corne-m a kol, vBr. J. Pharmacol., 20, 106-120 (1962), Myším samečkům (CD 1,Charles River, Francie; tělesná hmotnost 18 až 22 g) se po-dávají testované sloučeniny v roztoucích dávkách nebo pouzerozpouštědlo (intraperitoneálně nebo perorálně) a současně(intraperitóneální podání) nebo šedesát minut před (perorál-ní podání) injekcí L-5-HTP (subkutánně) v dávce 250 mg/kg.Čtyřicetpět minut po této injekci 5-HTP se počítá u každémyši počet potřesení hlavou za minutu.

Pro každou dávku testované sloučeniny se vypočteprůměrný počet potřesení hlavou a procentická změna tohotopočtu vzhledem ke skupině kontrolních zvířat. Z křivky úči-nek-dávka se stanoví dávka (aktivní dávka,50 %, což je dávka, která snižuje o 50 % průměrný počet potřesení hlavouvzhledem ke kontrolní skupině pokusných zvířat) grafickoumetodou podle Millera a Taintera (Proč.Soc.Exp.Biol.Med.(1.944), 57, 261 ). Dávky ΟΑ^θ sloučenin podle vynálezu se přiintraperotoneálním podání pohybují mezi 0,05 a 2 mg/kg, zatím-co při perorálním podání se tyto dávky pohybují mezi 1 a 4mg/kg. .

Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčenímigrény, úzkosti, deprese, obezity, schizofrenie a vaskulár- 'nich nebo gastrointestinálních spasmat, jakož i pro léčeníhypertenze. Jsou rovněž účinné proti agregaci krevních desti-ček a působí jako antiemetika. Dále mohou být použity proléčení poruch psychického chování a pro léčení degeneracemozku stárnutím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně nebo parenterálně v kombinaci s libovolnou vhodnou pomocnou farmaceutickou látkou. Denní dávka se pohybuje od 1 do 1000 m9· j.i ÍU.Í·^- 3UDr. Jarmila Traplová

Claims

0

I PATENTOVÉ £ 0 XJ M , r- > 0 0 < c- ω CD X> X i- λ > n >'□ — c r~ -e m tO N < NÁROKY

1. Chinolinové deriváty obecného vzorce I

ve kterém R1 a ”2 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku,i atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko- vými atomy, R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4J_uhlíkovými atomy,__ R4 znamená naftalenylovou, tetrahydronaftalenylovou, benzylovou, fenylovou, pyridylovou, isochinolylovounebo benzoylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mo-hou nést substituent, jakým je methoxylová skupina, . atom chloru, atom fluoru nebo cykloalkýlová skupinas 1 až 5 uhlíkovými atomy, a X a Y každý znamená atom vodíku nebo dohromady tvoří vazbu, ja-kož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyse- I linami a v-případě, že X a Y každý znamená atom vodíku, také | diastereoisomery a enantiomery těchto sloučenin. 9 í - II - Cl ť; )¾ íh I
2. Chinolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R. a R_ každý nezávisle jeden na druhém známe- ná atom vodíku, atom fluoru nebo methylovou skupinu, R, zna- $ 3 % mená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, R. | znamená naftalenylovou nebo tetrahydronaftalenylovou skupí- ; nu, která je případně substituovaná, a X a Y znamenají vazbu £ nebo každý znamená atom vodíku. z 3. .(+)-4-/2-/4-{7-Methoxynaftalenyl-1)piperazinyl-1/ethyl/- 3,4-dihydro-1H-2-chinolinon, jeho soli a jeho enantiomery. 4. (+)-4-/2-/4-(7-Methoxynaftalenyl-1)piperazinyl-1/ethyl/-6-methyl- 3,4 dihydro-1H-2-chinolinon, jeho soli a jeho enan-tiomery . 5. 4-/2-/4-(Naftalény1-1)piperazinyl-1/ethyl/-1H-2-chi-nolinon a jeho soli.
6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX a Y dohromady znamenají vazbu, vyznačený tím,že se. fenylamin obecného vzorce II

uvede v reakci s 4-(acetyloxyb*2H,3H-2,6-pyrandionem a získa-ná sloučenina obecného vzorce III III (III) COOH

se cyklizuje na kyselinu obecného vzorce IV

(IV) i' která se převede na ester obecného vzorce V

(V) i ή í f ( i { í H potom na aTkOhOl-obeoného—vzorce—V-I-

a konečně na chlorid obecného vzorce VIII (VI) - IV -

Ί ,ΐ i/ £ h‘ ří‘ §: i# ;í •J' který se kondenzuje s R^-1-piperazinem za vzniku sloučeninyobecného vzorce I, která se alkyluje v případě, že je to žá-doucí, působením sloučeniny R^X, kde X znamená labilní sku-pinu.
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém·X a Y každý znamená atom vodíku, vyznačený tím,že se ester obecného vzorce V hydrogenuje na ester obecnéhovzorce VIII

(VIII) který se redukuje na alkohol obecného vzorce IX

(IX) který se převede na chlorid obecného vzorce X .'v

který se kondenzuje s R^-1-piperazinem za vzniku sloučeniny í obecného vzorce I, ve kterém X,Y = H,H, která se potom pří- * padne alkyluje působením sloučeniny R_X, ve které X znamená * 1 labilní skupinu. Λ .1
8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kte- % rérti X a Y každý znamená atom vodíku, vyznačený tím, > že se alkohol obecného vzorce VI hydrogenuje na alkohol obec- ' ϊ> ného vzorce IX . F

načež se pokračuje v syntéze podle nároku 7.
9. Způsob přípravy enantiomerů sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X a Y znamenají atomy vodíku, vyznačenýtím, že se ester obecného vzorce VIII zmýdelní na kyselinuobecného vzorce XI VI (XI

která se rozštěpí na své dva enantiomery pomocí optickyaktivního aminu, jakým je L-tyrosinhydrazid nebo jeden zedvou enantiomerů 1-(naftyl-1)ethylaminu a obě tyto kyseliny(+)-(XI) a (-)-(XI) se potom redukují na alkoholy (+)-(IX)a (-)-(IX)

které se potom převedou na chlorované deriváty (+)-(X) a(-)-(X)

které se kondenzují s R^-1-piperazinem za vzniku sloučenin - VII - (+)-(1) a (—)—(!), kde Χ,Υ = Η,H, které se potom případněalkylují působením sloučeniny R^X, kde X znamená labilní sku-pinu.
10. Léčivo, vyznačené tím,že obsahuje slou-čeninu podle některého z nároků 1 až 5.
11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5 vkombinaci s vhodnou pomocnou farmaceutickou látkou. SUDf. Jarmila Traplovů