HU197563B - Process for producing new dopamin-beta-hydroxilase inhibitors and pharmaceuticals comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new dopamin-beta-hydroxilase inhibitors and pharmaceuticals comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU197563B
HU197563B HU864574A HU457486A HU197563B HU 197563 B HU197563 B HU 197563B HU 864574 A HU864574 A HU 864574A HU 457486 A HU457486 A HU 457486A HU 197563 B HU197563 B HU 197563B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
substituted
formula
amino
imidazole
Prior art date
Application number
HU864574A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43830A (en
Inventor
Carl Kaiser
Lawrence I Kruse
Stephen T Ross
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of HUT43830A publication Critical patent/HUT43830A/hu
Publication of HU197563B publication Critical patent/HU197563B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új dopamináz-béta-hidroxiláz gátló vegyűletek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerek előállítására.
A katecholamin bioszintetikus úton a tirozin három lépésben alakul át norepinefrinné (NE). Az intermedierek a dihidroxi-fenil-alinin (DOPA) és a dopamin (DA). A dopamin-béta-hidroxiláz (DBH) segítségével hidroxileződik norepinefrinné oxigén és aszkorbinsav jelenlétében.
A katecholamin hatás gátlása csökkenti a vérnyomást. Weinshilboum, (Mayo Clin. Proc. 55, 39. (1980)) áttekinti a katechinamin hatást gátló vegyületeket, amelyek az adrenerg receptorokra hatnak. Egy másik módszerrel a katecholamin bioszintézist el lehet nyomni bármelyik három lépésnél, és ez csökkent NE szintet eredményez. A vérnyomáscsökkentő hatáson kívül az NE szintézist gátló anyagok hatékonyak, mint vízhajtók, mint nátri-uretikumok, kardiotikumok és értágitók. A DBH-hatás gátlásának még az a további előnye, hogy növeli a DA-szintet, amely mint azt Ehrreich és társai írják a New Antihypertensive Drugs-ban „Spectrum Publishing,
1976., 409—432. oldalon, szelektív értágító hatással is rendelkezik bizonyos koncentrációknál. A DBH-inhibitorok szintén csökkentik, vagy megakadályozzák a gyomorfekély kialakulását patkányban, lásd Hideka és társai, „Catecholamine and Stress”, Usdin és társai, (lásd Permagon Press, Oxford, 1976, 159—165. oldal) és Osumi és társai, (lásd Japan J. Pharmacol., 23, 904 (1973).)
Számos DBH-inhibitor ismert. Ezeket általában két csoportra osztják, mégpedig fémkelátképző szerek, amelyek a rezet megkötik az enzimben és fenetil-amin analógok (Rosenberg és társai, „Essays in Neurochemistry and Neuropharmacology, 4. kötet, Youdim és társai kiadó, John Wiley & Sons, 1980, 179 — 192. oldal ésGoldstein, Pharmacol. Rév. 18(1) 77 (1966)), a DBH-inhibitorokat tekintik át. Az előző szerint sok hatékony DBH-inhibitornak olyan hidrofób oldallánca van, amely méretileg összemérhető a DA aromás gyűrűjével és ez a szerzőket arra a feltételezésre vezette, hogy hatékony inhibitorok keletkezhetnek, hogyha egy fenetil-amin analóg 4-es vagy 6-os szénatomján lévő oldalláncba terminális hidroxil-csoportot építünk be.
Az ismert DBH-inhibitorok a következők:
(a) 5-alkil-pikolinsavak (lásd Suda és társai, Chem. Pharm. Bull. 17, 2377 (1969); Umezawa és társai, Biochem. Pharmacol. 19, 35 (1969); Hidaka és társai, Mól. Pharmacol. 9, 172 (1973); Miyano és társai, Chem. Pharm. Bull. 26, 2328 (1978); Miyano és társai, Heterocycles 14, 755 (1980); Claxton és társai, Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976));
(b) BRL 8242 (lásd Claxton és társai, Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976));
(c) 1-alkil-imidazol-2-tiolok (lásd Hanlon és társai, Life Sci. 12, 417 (1973); Fuller és társai, Adv. Enzyme Regül. 15, 267 (1976)); 2 (d) szubsztituált tio-karbamidok (lásd Johnson és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969)) és (e) benziloxi-amin és benzil-hidrazin (lásd Creveling és társai, Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling és társai, Biochim. Biophys. Acta 8, 215 (1962); Van Dér Schoot és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 141 74 (1963); Bloom, Ann. N.Y. Acad. Sci. 107, 878 (1963)).
A fenti vegyűletek a benziloxi-amin és a benzil-hidrazin kivételével feltehetőleg gátló hatásukat a fémkelát képző tulajdonságaiknak köszönhetik. Az imidazol-2-tiol-alkil származékai hatékonyabbak, feltehetőleg az alkil-szubsztituens és az enzim nem specifikus kölcsönhatásának következtében. A benziloxi-amin és a benzil-hidrazin fenetil-amin analógck, melyek feltehetőleg kompetitív inhibitorokként hatnak.
A fenti vegyületeken kívül Runti és társai Az 1 Farmaco Ed. Sci. 36, 260 (1980) publikációban arról írnak, hogy más fuzársavszármazékok és analógjaik is gátolják a DBH-t. Ilyen vegyűletek a fenil-pikolinsav, melynek hatása kétszerese a fuzársav hatásának és az 5-(4-klór-butil)-pikolinsav is mások, például fuzársav-szubsztituált amidjai és 5-butiroil-pikolinsav, 5-amino-pikolinsav és 5-hidrazin-pikolinsav és származékainak amidjai és a megfelelő savak. Hidaka és társai, (lásd Molecular Pharmacology, 9, 172—177 (1972)) azt írják, hogy az 5-(3,4-dibróm-butil)-pikolinsav és az 5-(dimetil-ditio-karbamoil)-netil-pikolinsav DBH-inhibitorok.
A bupikomid, 5- (η-butil) -pikolin-amin Ehrreich és társai, a New Antihypertensive Drugs, Spectrum Publications, 1976, 409—432. oldala szerint a vegyület DBH-inhibitor, amely vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.
Az 1984. november 14-én közzétett 125 033 számú európai szabadalmi bejelentés a 2-es helyzetben merkapto és alkil-tio-csoportot tartalmazó 1-fenil- és 1 -fenil-alkil-imidazol vegyültek sorozatát írja le, és ezek a vegyületek a bejelentés szerint DBH-gátló hatással endelkeznek.
A 4 487 761 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás számos metil-piridin származékot ír le, amelyeket Streptoverticillum törzs ferment levéből izoláltak. Ezen vegyűletek is gátolják a DBH-hatást.
A 4 532 331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különböző DBH-hatásgátló 1 -benzil-2-amino-metil-imidazol-származékot ír le,és azonkívül ezen származékokat tartalmazó gyógyászati készítményeket is, valamint a gyógyászati készítmények felhasználását DBH-hatás gátlására is leírj ák.
F'riedman és társai a Psychosomatic Med. 40, 107 (1978) publikációban arról írnak, hogy az alía-metil-DOPA-val, guanetidinnel és reserpinnel kezelt pácienseknek, akik azonban topranolollal és vízhajtóval nem voltak
-2197563 kezelve, csökkent DBH-szintet mutattak, bár a megfigyelés jelentősége bizonytalan.
Más specifikus és gyakran toxikus hatások az ismert DBH-inhibitorok esetében gátat szabtak ezen vegyületek klinikai alkalmazásának, például afuzársav ismert módon hepatotoxikus, azaz májkárósító hatású (lásd például Teresawa és társai, Japan Cir. J. 35, 339 (1971)) és az ott idézett forrásokat. Feltehetően a pikolinsav szerkezet nem specifikusan reagál seámos szén-proteinnel és enzimmel és ez okozza a megfigyelt mellékhatásokat. Az 1 155 580 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban A általános képletű vegyületeket írnak le, ahol R2 és R3 hidrogén lehet és R1 pedig szubsztituált fenilcsoport. A vegyületek analgetikus gyulladásgátló és lázcsökkentő tulajdonságait írják le. Gerbert és társai a 3 915 980 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben olyan vegyületeket említenek, ahol R1 fenil vagy fen(1—3 szénatomos) alkilcsoport lehet, és ezek a vegyületek imidazolil-2-tio-alkánsav-észterek előállításához intermedierek.
Iverson, az Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967) publikációban B általános képletű vegyületekről ír, ahol R jelentése -CO2H vagy -CH2NHCeH5, de nem tesz említést a vegyületek gyógyászati felhasználásáról.
A jelen találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a DBH-t gátolni lehet szubsztituált-l-(4’-amino-aralkil) -ímidazol-2-tiollal és szubsztituált-1 - (4’-amino-aralkil) -2-alkil-tio-imidazol vegyületekkel. Ezek a vegyületek hatásosak és hosszan ható DBH-gátlást okoznak.
A találmány szerinti előnyös vegyületek az
1- (4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2-tiol és az I-(4’-amino-3’,5’-diklór-benzil)-imidazol-2-tiol.
A találmány szerint új intermediereket is állítunk elő, melyek a szubsztituált-1-(4’-amino-aralkil)-imidazol-2-tiol és a szubsztituált-!- (4’-amino-aralkil) -2-alkil-tio-imidazol vegyületek előállításánál fontosak.
Ezek az intermedierek szubsztituált N-acetil-anilinek, melyek a 4-es helyzetben is helyettesítettek. A találmány szerint olyan gyógyszerkészítményeket is előállítunk, melyek segítségével gátolható a DBH-hatás, beleértve az embert is, azáltal, hogy hatásos mennyiségű szubsztituált-1- (4’-amino-aralkil)-imidazol-2-tiolt vagy szubsztituált-l-(4’-amino-aralkil) -2-alkil-tio-imidazoIt adagolunk.
Az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek DBH-gátló hatásúak és ahol
X jelentése hidrogén-, bór-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy ezen atomok kombinációja, maximum négy szubsztituensig, n értéke 0—5 és
R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamint előállítjuk ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját.
Az (1) általános képletű vegyületek magukban foglalják a tautomer formákat is, ahol R jelentése hidrogénatom és a tautomer egyensúlyt az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szubsztituált-4-ciano-anilin kiindulási anyagból állítjuk elő a 2. reakcióvázlat szerint. A kiindulási szubsztituált-4-cianoanilinek ismertek és ismert módon előállíthatók. Ezen kívül a kiindulási szubsztituált4-ciano-anílineket analóg szubsztituált aniHnekből is előállíthatunk. A szubsztituált anilineket N-bróm-szukcinimiddel kezeljük megfelelő dipoláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, Mitchell és társai (.lásd J. Org. Chem. 44, 4733 (1979)) módszere szerint és így szubsztituált-4-bróm-ani1 ineket állítunk elő. A 4-bróm vegyületeket ezután réz-cianiddal kezeljük dipoláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidfcan, Friedmann és Schechter, (lásd J. Org. Chem. 26, 2522 (1961)) szerint, és így a kívánt szubsztituált-4-ciano-anilin vegyületeket kapj uk.
A 2. reakcióvázlat szemlélteti a (II) általános képletű szubsztituált-4-ciano-anilinek — ahol X jelentése a fenti — acilezőszerrel, például trifluor-ecetsav-anhidriddel történő reakcióját a megfelelő (III) képletű szubsztituált 4-acetamido-ciano-benzollá, melyet pi. megfelelő hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében és szerves sav, például hangyasav jelenlétében redukálunk és így a szubsztituált (IV) általános képletű 4 acetamido-benzaldehideket kapjuk. Amino-acetaldehid acetálok reakciójának hatására, melyet például amino-acetaldehid —, dimeti 1 -acetá 1 lal végzünk és redukció hatására, például erős redukálószerrel, például nátriurn-bórhidriddel és szervetlen savval, például sósavval a (IV) képletű 4-acetamido-benzaldehidekből (V) általános képletű szubsztituá lt-4-acetamido-benzil-amin o-acet aldehid -acetál hidrokloridokat kapunk. Ezt követően (VII) képletű szubsztituált-1-(4’-amino-aralki')-imidazol-2-tiolokat állítunk elő a (VI) képletű 4-acetamido-benzil-amino-acetaldehid-acetál hidrokloridokból és kálium-tiocianátból erős szervetlen sav, például sósav jelenlétében.
Ahogy a 2. reakcióvázlat mutatja, n jelentése 1, azonban lehet 0—5. Azokat a vegyületeket, ahol n 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen a 4. példa szerint állítjuk elő. A vegyületek szintézisekor a 2. reakcióvázlattal szemléltetett eljárást használjuk, azzal a különbséggel, hogy a szubsztituált-4-ciano-anilineket szubsztituált-4-amino-fenil-alkil-nitrilekkel, például szubsztituált-4-amino-benzil-nitrilekkel, szubsztituált-4-amino-fenetil-nitrilekkel, szubszt Juált-4-amino-fenil-propil-nitrilek kel és szubsztituált-4-amino-feni 1-butil-nitrilekkel helyettesítjük.
-3197563
Az 1- (4’-amino-szubsztituált-íenil) -imidazol-2-tiolokat, ahol n 0, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő szubsztituált, adott esetben védett 4-amino-fenil-izotio-cianátot amino-acetaldehid7acetállal reagáltatunk, majd erős savkatalizált gyűrűzárásnak vetjük alá, ahogy az alábbiakban leírt 3. példában részletezzük.
Az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő 1-(4’-amino-aralkil) -imidazol-2-tiolok metil-jodiddal történő alkilezésével állítjuk elő metanolban ismert módon. Más alkil-halogenideket is használhatunk, például metil-bromidot vagy metil-kloridot, megfelelő oldószerben a metil-jodidhoz. Továbbá az R helyén alkilcsoportot, tehát metilcsoporttól eltérő alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket előállít! átunk úgy, hogy a megfelelően szubsztituált-1 - (4’-amino-aralkil)-imidazol-2-tioIt alkil-halogeniddel reagáltatjuk, például butil-jodiddal, és így a kívánt szubsztituált-1- (4’-amino-aralkil) -2-alkil-tio-imidazol vegyületet kapunk.
A szubsztituált-1-(4’-amino-aralkil)-imidazol-2-tidlok előállításához új (VIII) általános képletű intermediereket szintetizálunk, ahol
X jelentése hidrogén-, bróm-, klór-, fluorvagy jódatom, vagy ezek kombinációja ~*iégy szubsztituensig,
Y jelentése CN, CHO,
S /OCH.,
NHCNH-CH2-CH< vagy
OCH3
OCH3 /
(CH2)„-NH-CH2-CH és \
och3 n jelentése 1—5, kivéve azokat a vegyületeket, ahol X négy hidrogénatomot jelent, és Y nitril- vagy CHO-csoport.
A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit erős vagy mérsékelten erős szerves vagy szervetlen savakkal képezzük ismert módon, például a bázist szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk vízzel elegyedő oldószerben, például etanolban és a sót az oldószer eltá- II.
II.
volitásával izoláljuk, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel dolgozunk, ha a· sav abban oldódik, például etil-éterben vagy kloroformban és a kívánt só közvetlenül elválik vagy az oldószer eltávolításával izoláljuk. Példaképpen a sókra előállíthatjuk a maleátot, fumarátot, laktátot, oxalátot, metán-szulfonátot, etán-szulfonátot, benzol-szulfonátot, tartarátot, citrátot, hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, foszfátot és nitrátokat.
Mivel az (I) általános képletű vegyületek DBH-gátló hatást mutatnak, gyógyászatilag értékesek mint vízhajtó, nátri-uretíkumok, kardiotonikumok, vérnyomáscsökkentők és értágító szerek, valamint fekely ellen és Parkinson-kór ellen.
Az I. táblázatban fel vannak sorolva az in vitro DBH-gátlásra vizsgált vegyületek. A tesztmódszer standard módszer a tíramin oktopaminná történő átalakítására DBH jelenlétében (lásd J. J. Pisano és társai, Biochim. Biophys. Acta, 43, 566—582 (1960)). Az oktopamint azután vizsgáltuk, hogy a nátrium-perjódáttal para-hidroxi-benzaldehiddé oxi25 dáltuk és mértük a spektrofotometriás abszorbenciát 330 nm-nél. Az I. táblázatban a gátlást a vegyület mólkoncentrációjában fejeztük ki, melynél a DBH-hatás feleződik (IC50). O.p. °C bán szerepel, a teszttel megvizsgálva a fuzársav IC50 értéke 8 x 107 M.
I. Táblázat
vegyület o.p. IC50
1 - (4’-amino-3’,5’-diklór-benzil) -imidazol-2-tiol 233-236 3,lxl0-6
1- (4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2-tiol 181 — 184 l,2x!06
A vegyületek egyikét in vivő vizsgáltuk, hogy milyen hatást gyakorol a perifériás dopamin (DA) és norepinefrin (NE) szintekre daPrada és Zurcher módszere szerint, (lásd Life Sciences, 19, 1161 (1976)). öt spontán magas vérnyomású patkányokból álló csopor45 toknak orálisan kétszer adagoltuk a tesztvegyületet, a második dózis kb. 18 órával követte az elsőt, és a második dózis után kb. 2 óra elteltével az állatokat leöltük. Az átlagos eredményeket 1 g szövetre vonatkoztatva a DA és NE mikrogrammjaiban fejeztük ki, lásd a
II. táblázatot:
Táblázat
Vegyület DA (jjg/g) NE (pg/g) DA/NE arány
kontroll (fiziologia's só) 0,229 6,43 0,0358
fuzársav 50 mg/kg 0,529 (1) 5,63 0,0937 (1)
1-(4’-amino-3’, 5’-difluor-
-benzil)-imidazol-2-tiol
50 mg/kg 0,821 (1) 5,53 0,151 (1)
(1) p < 0,001
-4197563
Továbbá spontán magas vérnyomású patkányoknak 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagoltunk 1- (4’-amino-3’,5.’-difluor-benzil)-imidazol-2-tiol-oldatot vagy szuszpenziót és 260 percig figyeltük az átlagos artériás vérnyomást a farokartériák közé helyezett kanül segítségével. Kb. 40%-os vérnyomáscsökkentést figyeltünk meg az adagolás után 15 perccel. Az adagolás után 260 perccel a vérnyomás kb. 10%-os csökkenést mutat az oldószerrel kezelt kontrolihoz képest.
Meglepő volt, hogy azt találtuk, hogy a szubsztituált-1- (4’-amino-aralkil) -imidazol-2-tiolok DBH-inhibitor hatásúak számos hasonló vegyület tesztelése után. Ezt a tesztelést olyan vegyületekkel végeztük, melyeket úgy állítottunk elő, hogy egy másik DBH-inhibitor az 1 - (3’,5’-difluor-4’-hidroxi-benzil)-imidazol-2-tiol (590 665 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés) fenil-hidroxi csoportját fenolos izoszterekkel helyettesítettük. Azok a vegyületek, amelyeknél a fenol-hidroxi-csoportot -NHCHO, -NHCOCF3, -NHSO2NH2 és -CH2SO2CH3 csoporttal helyettesítettük, in vitro tesztelés után hatástalannak mutatkoztak, mint DBH-gátlók. Ezzel szemben, ahogy a 1. táblázat mutatja, az l-(4’- a minő-3’, 5’ difluor-benzil) -imidazol-2-tiol IC50 értéke előnyösen hasonlítható össze az 1- (3’, 5’- difluor-4’-hidroxi-benzil) - imidazol-2-tiollal, melynek IC50 értéke 8 χ 10”8 M.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyös dózisformákká alakíthatjuk, például kapszulává, tablettává vagy injektálható készítménnyé. Szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozókat használunk. Szilárd hordozók közé tartozik a keményítő, a laktóz, a kalcium-szulfát-dihidrát, a fehérföld, a szacharóz, a talkum, a zselatin, az agar, pektin, tragant, magnézium-sztarát és sztearinsav. Folyékony hordozókhoz tartozik a szirup, a mogyoróolaj, az olívaolaj, a fiziológiás só és a víz. Hasonlóan a hordozók vagy hígítók olyan anyagot is tartalmazhatnak, amelyek meghosszabbítják a felszívódást, ilyen például a glicerin-monosztearát vagy glicerin-diasztearát önmagában vagy viasszal együtt. A szilárd hordozó mennyisége változik, előnyösen 25 mg/1 g dózis egységenként. A folyékony hordozó használatakor a készítmény formája előnyösen szirup, elixír, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril injektálható folyadék, például ampulla vagy vizes, vagy vízmentes folyékony szuszpenzió.
A gyógyszerkészítményeket ismert módszerrel állíthatjuk elő keveréssel, granulálással és tablettapréseléssel, ha szükséges a tabletták esetében, vagy keveréssel, töltéssel vagy a hatóanyagok feldolgozásával, és így kapjuk a kívánt orális vagy parenterális termékeket.
A találmány szerint előállított vegyületek dózisa egy gyógyászati-egység dózisban 0,1 — 100 mg/kg, előnyösen 0,1—50 mg/kg hatékony nem toxikus mennyiség. A kiválasztott dózist 1—6-szor adagoljuk naponta orálisan, rektálisan, injekció útján, folyamatosan infú8 zióval, amely pacienseknek orális adagolásra £ dózis egység előnyösen 1—500 mg hatóanyagot tartalmaz. Parenterális adagolásnál alacsonyabb dózisok is előnyösek, azonban orális adagolást is használhatunk magasabb dózisok mellett, ha ez biztonságos és kényelmes.
Az alábbi példákkal az (I) általános képletű vegyületek előállításának további részleteit szemléltetjük.
1. Példa (1) képletű vegyület
i) N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-diklór-anilin előállítása g (0,1337 mól) 4-eiano-2,6-diklór-ani‘int feloldunk 250 ml metilén-kloridban és lassan, keverés közben hozzáadunk 30,9 g (20,8 ml, 0,1471 mól) trifluor-ecetsav-anhididet. Az oldatot éjjel állni hagyjuk, majd 5%os vizes nátrium-karbonát hozzáadásával semlegesítjük. Fehér kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk és szárítunk. 28 g, 74% N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-diklór-anilin keletkezik. O.p. 134—136°C.
ii) 4-trifluor-acetamido-3,5-diklór-benzaldehid előállítása g (0,0954 mól) fenti, N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-diklór-anilint feloldunk 270 ml 88%-os hangyasavban és hozzáadunk 27 g Raney-nikkelt. Az elegyet keverjük és 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. Az elegyet háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített extraktumokat ismét extraháljuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és a metilén-klorid-oldatot ezután bepároljuk és sárga olajat kapunk, melyet éter és hexán 1 : l — 1 : 2 arányú elegyében felvesszük, amíg zavarossá nem válik az oldat. Az elegyet lehűtve kristályos szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk és szárítunk. 18,85 g (69%) 4-trifluor-acetami-3,5-diklór-benzaldehidet kapunk, amely 88— 90°C-on olvad.
iii) 1 - (4’-amino-3’,5’-diklór-benzil) -imidazol-2-tiol előállítása g (0,0175 mól) fenti benzaldehidet feloldunk 50 ml metanolban és hozzáadunk 1,84 g (0,0175 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált. Az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 0,68 g (0,0175 mól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet néhány percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, vízzel hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vákuumban bepároljuk és sárga olajat kapunk. Az olajat 25 ml vízzel, 12 ml etanollal keverjük és hozzáadunk 6 ml 12 π vizes sósavat és 2,04 g (0,0210 mól) kálium-tiocianátot. Az elegyet keverjük, 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és így kiválik a termék. Ezt leszűrjük, szárítjuk és 6,7 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot vízzel el5
-5197563 dörzsöljük, majd metanollal eldörzsölve 5,7 g szilárd anyagot kapunk szárítás után. A terméket 25 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxidban felvesszük, az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1 óra hosszat, lehűtjük és híg vizes sósavval pH 7-re semlegesítjük. Sárga szilárd anyag válik ki, melyet leszűrünk és szárítunk. 3,63 g 223—230°C között bomlás közben olvadó terméket kapunk, mely a dimetil-formamidból és acetonitrilből átkristályosítva 1,18 g (24%) 1-(4’-amino-3’,5’-diklór-benzil)-imidazol-2-tiol keletkezik. O.p.: 233— 236°C (bomlik).
2. Példa (2) képletű vegyület l-(4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2-tiol
i) 4-bróm-2,6-difluor-anilin előállítása g (0,39 mól) 2,6-difluor-anilint 71 g (0,39 mól) N-bróm-szukcinimiddel kezelünk 250 ml dimetil-formamidban Mitchell, Lai és Williams, J. Org. Chem., 44, 4733 (1979) szerint és 50,2 g (62%) 4-bróm-2,6-difluor-anilint kapunk. O.p.: 64—66°C.
ii) 4-ciano-2,6-difluor-anilin
22,6 g (0,11 mól) fenti bróm vegyületet
11,7 g (0,13 mól) réz-cianiddal kezelünk 17 ml dimetil-formamidban Friedman és Schechter, (lásd J. Org. Chem., 26, 2522 (1961)) szerint és etilén-diamin-nátrium-cianid komplex bomlási módszert alkalmazunk 25 ml etilén-diamin és 20 ml 10%-os vizes nátrium-cianid elegyben, így 4,3 g (26%) 4-ciano-2,6-difluor-anilint kapunk éter és hexán elegyéből átkristályosítva. O.p.: 110—111°C (107°C-on lágyul).
iii) N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-difluor-anilin
4,07 g (0,026 mól) fenti ciano-anilint feloldunk 50 ml metilén-kloridban és 10 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá keverés közben. Az oldat spontán felmelegedik reflux hőmérsékletre és a refluxot pár percig folytatjuk gőzfürdőben. Az oldatot lehűtjük, 5%-os vizes nátrium-karbonáttal kezeljük és így pirosas-fehér szilárd anyag válik ki. Ezt leszűrjük, hexánnal és vízzel mossuk, a vizes szűrletet semlegesítjük 3 n vizes sósav hozzáadásával pH 7-re. A fehér szilárd anyag kiválik, ezt leszűrjük, szárítjuk és 6,15 g (93%) N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-dif luor-anilint kapunk, amely 133,5—135°C-on olvad.
iv) 3,5-difluor-4-trifiuor-acetamid-benzaldehid
5,78 g (0,023 mól) fenti trifluor-acetil vegyületet feloldunk 60 ml 88%-os hangyasavban és hozzáadunk 6 g Raney-nikkelt. Az elegyet visszafolyató hütő alatt 1,5 óra alatt keverjük, lehűtjük és szűrjük. A szürletet vízzel hígítjuk, háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített extraktumokat 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal ismét extraháljuk, majd bepároljuk és így szilárd ma6 radekot kapunk, amelyet éter és hexánból átkristályosítva. A termék 4,45 g (76%) 3,5-difluor-4-trifluor-acetamido-benzaldehid, o.p.: 122—125°C.
v) N-(3,5-difIuor-4-trifluor-acetamid-benzil) - amino-acet aldehid-dimetil-acetál-hidroklorid
4,3 g (0,017 mól) fenti benzaldehidet fel10 oldunk 22 ml 95%-os etanolban és hozzáadunk
1,79 g (0,017 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat keverjük, lehűtjük és több kis részletben hozzáadunk 0,64 g (0,017 mól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt pár percig melegítjük, lehűtjük és vízzel hígítjuk. A pH-t 7-re állítjuk, az elegyet háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat bepároljuk és egy olajat 2θ kapunk, melyet éterben ismét feloldunk és az oldatot éteres sósavval óvatosan kezelve 4,4 g szilárd kristályos anyagot kapunk. A vizes fázis pH-ját 8,2-re állítjuk, az elegyet háromszor éterrel ismét extraháljuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk és a kapott olajat szilárd hidroklorid sóvá alakítjuk a fent leírt módon. 0,45 g terméket kapunk. Az össztermelés a N- (3,5-difluor-4-trifluor-acetamido-berzil) -amino-acetaldehid-dimetil-acetál-hid30 rokloridra 4,85 g (83%), o.p.: 120°C felett bon ük.
vi) 1—4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2-tiol előállítása
4,4 g (0,012 mól) fenti N-benzil-amino-acetál-hidrokloridot 22 ml vízben oldunk és hozzáadunk 1,13 g (0,012 mól) kálium-tiocianátot és 5,5 ml 12 n vizes sósavat. Az oldatot keverjük és 90°C-ra melegítjük. Ezen a hőmer40 sékleten olaj válik ki. Az elegyet keverjük és 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük további feltűnő változás nélkül, majd lehűtjük és állni hagyjuk. Az olaj megszilárdul és leszűrjük. Ezt felvesszük 25 ml 2 n vizes nátri45 um-hidroxidban. Az elegyet visszafolyató hűtő alati 1 óra hosszat melegítjük, az oldatot lehűtjük és pH 7-re semlegesítjük. Sárga szilárd anyag válik ki szárítás után 2,2 g menynyiségben. Ezt feloldjuk 10—20 ml metanol50 bán, a szilárd anyag 20—50 ml éter hozzáadásával kiválik. Ezután etil-acetátból átkristályositjuk és 1 g (36%) l-(4’-amino-3’,5’-difluor-benzil)-imidazol-2-tiolt kapunk, o.p.: 181--184°C.
1 - (4’-amino-3’, 5’-difluor-benzil) - imidazol-2-tiult etanolos oldatban sósav dietil-éteres oldatával kezeljük és így l-(4’-amino-3’,5’-difluo-benzil) - imidazol-2-tiol-dihidrokloridot kapunk.
Példa (3) képletű vegyület
4-amino-3,5-difluor-fenil-izotiocianátot tri~ klór metánban ekvimoláris mennyiségű amino-acetaldehid-dimetil-acetállal kezelünk. Az
-6197563 oldószert lepároljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk.és így N- (4-amino-3,5-difluor-fenil) -Ν’- (béta,béta-dimetoxi-etil) -tiokarbamidot kapunk. A tiokarbamid koncentrált kénsav és víz 1 : 4 arányú elegyével készített szuszpenzióját 3 óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, etanolból átkristáiyosítva l-(4’-amino-3,5-difluor-fenil) -imidazol-2-tiolt kapunk.
4. Példa (4) képletű vegyület
Az 1. példa szerint járunk el, de 4-ciano-2,6-diklór-anilin helyett 4-amino-3,5-diklór- f enil-propil-nit r ilből 1 - (4’-amino-3’-5’-diklór-fenil-propil) -imidazol-2-tioIt kapunk.
5. Példa (5) képletű vegyület
A 2. példa szerint járunk el, 4-ciano-anilinből a 4-amino-2,6-diklór-anilin helyett l-(4’-amino-benzil) -imidazol-2-tiolt kapunk.
6. Példa (6) képletű vegyület
Az 1 - (4’-amino-3’-bróm-benzil) -imidazol-2-tiolból, melyet az 1. példa szerint állítunk elő 2,6-difluor-anilin helyett 2-bróm-anilinnel, metil-jodiddal és nátrium-metoxiddal metanolban ismert módon 1 - (4’-amino-3’-bróm-benzil) -2-metil-tio-imidazolt kapunk.
7. Példa (7) képletű vegyület
A 2. példa szerint 2,3,5-trifluor-anilinből
2,6-difluor-anilin helyett 1-(4’-amino-2’,3’,6’-trifluor-benzil) -imidazol-2-tiolt kapunk.
8. Példa (8) képletű vegyület
A 2. példa szerint 2-klór-6-fluor-anilinből
2,6-difluor-anilin helyett 1-(4’-amino-3’-klór-5’-fluor-benzil) -imidazol-2-tiolt kapunk.
9. Példa
Az orális dózisformát szitálással, keveréssel és kemény zselatinkapszulába töltéssel kapjuk a III. táblázatban felsorolt hatóanyaggokból vagy komponensekből.
III. Táblázat
Komponensek l-(4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2-tiol magnézium-sztearát laktóz
Mennyiségek mg 5 mg mg
10. Példa
A szacharóz, kálcium-szulfát-dihidrátot és a szubsztituált-1 - (4’-amino-aralkil) -imidazot-2-tiolt — lásd IV. táblázat — összekeverünk és 10%-os .zselatinoldattal granulálunk. A nedves granulákat szűrjük, szárítjuk és keményítővel, talkummal és sztearinnal összekeverjük, szitáljuk és tablettává préseljük.
1U IV. Táblázat
Komponensek 1 - (4’-amino-3’,5’-diklór-benzil) -imidazol-2-tiol kalcium-szulfát-dihidrát szacharóz keményítő talkum sztearinsav
Mennyiségek
100 mg 150 mg 20 mg 10 mg mg 3 mg zu 11. Példa '75 mg 1-(4’-amino-3’-bróm-benzil)-imidazol-2-íiolt 25 ml normál fiziológiai sóoldatban diszpergálunk és így injekciókészítményt 25 kapunk.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
    30 X jelentése hidrogén-, vagy 1—4 bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, n jelentése 0—5,
    R jelentése hidrogén- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — vagy gyógyászatilag elfogad35 ható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy tiocianátsót erős szervetlen sav jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol X és n jelentése a fenti — és kívánt esetben a ka40 pott (VII) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése hidrogénatom — alkilezzük, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy b) n=O esetén n szubsztituált 4-amino-fenil-izotiocianátot amino-acet aldehid-acetál 45 lal reagáltatunk. majd erős savval katalizált gyűrűzárásból vetjük alá és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények elő50 á llításá ra, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — ahol X, n és R jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozókkal ösz55 szekevefünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU864574A 1985-10-31 1986-10-31 Process for producing new dopamin-beta-hydroxilase inhibitors and pharmaceuticals comprising such compounds as active ingredient HU197563B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/793,512 US4719223A (en) 1985-10-31 1985-10-31 Imidazolethiol dopamine-beta-hydroxylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43830A HUT43830A (en) 1987-12-28
HU197563B true HU197563B (en) 1989-04-28

Family

ID=25160082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864574A HU197563B (en) 1985-10-31 1986-10-31 Process for producing new dopamin-beta-hydroxilase inhibitors and pharmaceuticals comprising such compounds as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4719223A (hu)
EP (1) EP0221778A3 (hu)
JP (1) JPS62108815A (hu)
KR (1) KR870003994A (hu)
CN (1) CN86107151A (hu)
AU (1) AU598485B2 (hu)
DK (1) DK515786A (hu)
FI (1) FI864431A (hu)
HU (1) HU197563B (hu)
NO (1) NO864337L (hu)
NZ (1) NZ218098A (hu)
PH (1) PH21776A (hu)
PT (1) PT83628B (hu)
ZA (1) ZA868269B (hu)
ZW (1) ZW21586A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743613A (en) * 1986-04-08 1988-05-10 Smithkline Beckman Corporation Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity
US5057613A (en) * 1986-05-06 1991-10-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Novel thione dopamine beta hydroxylase inhibitors
US4859779A (en) * 1987-03-24 1989-08-22 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4835154A (en) * 1987-06-01 1989-05-30 Smithkline Beckman Corporation 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4882348A (en) * 1987-12-29 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors
DE19620408A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Bayer Ag Mercapto-imidazolyl-Derivate
US20080002735A1 (en) * 1997-04-01 2008-01-03 Paradox Security Systems Ltd. Device network
US7965734B2 (en) * 2005-12-15 2011-06-21 Paradox Security Systems Ltd. Device network interface
EP3971178A1 (en) 2012-03-07 2022-03-23 The McLean Hospital Corporation Aminoquinoline derivatives and uses thereof
CN103214421B (zh) * 2012-12-11 2016-03-02 上海博康精细化工有限公司 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2180772A (en) * 1935-10-25 1939-11-21 Gen Aniline Works Inc Trifluoromethyl benzaldehydes
IL26729A (en) * 1965-10-21 1970-10-30 Geigy Ag J R 2-mercaptoimidazole derivatives and process for their preparation
DE2259627A1 (de) * 1972-12-06 1974-06-12 Hoechst Ag Imidazolyl-(2)-thio-alkansaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
AU521328B2 (en) * 1976-12-20 1982-03-25 Wellcome Foundation Limited, The Imidazolines
US4284641A (en) * 1977-08-26 1981-08-18 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutically active imidazole derivatives
US4340738A (en) * 1979-06-21 1982-07-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]benzothiazoles
GB2096987B (en) * 1981-04-22 1984-04-04 Farmos Oy Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use
US4487761A (en) * 1982-04-05 1984-12-11 Merck & Co., Inc. Dopamine β-hydroxylase inhibitors
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK515786D0 (da) 1986-10-28
EP0221778A3 (en) 1988-03-23
ZA868269B (en) 1987-07-29
PH21776A (en) 1988-02-24
DK515786A (da) 1987-05-01
NO864337L (no) 1987-05-04
NZ218098A (en) 1989-07-27
CN86107151A (zh) 1987-05-13
PT83628A (en) 1986-11-01
KR870003994A (ko) 1987-05-06
US4719223A (en) 1988-01-12
EP0221778A2 (en) 1987-05-13
FI864431A (fi) 1987-05-01
AU6463986A (en) 1987-05-07
ZW21586A1 (en) 1987-06-24
JPS62108815A (ja) 1987-05-20
NO864337D0 (no) 1986-10-30
HUT43830A (en) 1987-12-28
AU598485B2 (en) 1990-06-28
FI864431A0 (fi) 1986-10-30
PT83628B (en) 1988-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4532331A (en) 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
US4798843A (en) 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors
HU197563B (en) Process for producing new dopamin-beta-hydroxilase inhibitors and pharmaceuticals comprising such compounds as active ingredient
PL135749B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
US4835154A (en) 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4760089A (en) Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4882348A (en) 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4935438A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
US4743613A (en) Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity
US4749717A (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4873357A (en) Trifluoro acetyl-cyano-aniline intermediates for dopamine-βhydroxylase inhibitors
NO872094L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser.
US4628059A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
JPS63255268A (ja) ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤
CA2279692C (en) Novel 4-amino-1-arylpyridin-2-ones having anticonvulsive activity and processes for their preparation
EP0371733A2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4859779A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
EP0260814B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
JPH02115179A (ja) ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤
JPH02193978A (ja) ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤
US4772723A (en) Dopamine β-hydroxylase inhibitors
US4863944A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4912226A (en) Intermediate to dopamine-β-hydroxylase inhibitors
EP0371732A1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee